J Korean Soc Transplant 2013;27:138-142 http://dx.doi.org/10.4285/jkstn.2013.27.3.138 Case Report 신장이식환자에서소장천공으로발견된 PTLD 경험 연세대학교의과대학외과학교실 김민지ㆍ심홍진ㆍ장지영ㆍ이수형ㆍ허규하ㆍ김유선ㆍ이재길 Posttransplant Lymphoproliferative Disorder without Epstein-Barr Virus Presented as Small Bowel Perforation in Renal Transplant Recipient: A Case Report Min Jhi Kim, M.D., Hongjin Shim, M.D., Ji Young Jang, M.D., Su Hyung Lee, M.D., Kyu Ha Huh, M.D., Yu Seun Kim, M.D. and Jae Gil Lee, M.D. Department of Surgery, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Posttransplant lymphoproliferative disorder (PTLD) is documented as one of the serious complications leading to mortality particularly in organ transplant recipients receiving immunosuppressive therapy. Extant literature confirms beyond doubt that the most common site of involvement of PTLD is lymph nodes, and rarely involved is the gastrointestinal tract. It is a well-known fact that Epstein-Barr virus (EBV) is a risk factor for PTLD development. In this study, we report a case of PTLD presented as small bowel perforation without EBV infection after long-term immunosuppressive therapy in a renal transplant recipient. Key Words: Posttransplant lymphoproliferative disease, Small bowel perforation, Kidney transplantation 중심단어 : 이식후림프증식성질환, 소장천공, 신장이식 서론 이식후림프증식성질환 (posttransplant lymphoproliferative disease, PTLD) 은장기이식후면역억제제를복용하는환자에서발생하며, 가장심각하고치명적인결과를유발하는이식후합병증이라고볼수있다. 이식장기의종류나환자의나이, 면역억제의정도에따라발생빈도의차이가있으나, 이식환자 1,000명당 1.58 5.72 명정도로발생하는것으로알려졌으며, 전체발생빈도는 2% 미만으로매우낮다 (1-3). 심장-폐이식후에가장높은발생빈도 (10%) 를보이며, 신이식후에는가장낮은발생빈도 (1%) 를보인다 (2). 신이식후발생하는악성종양중에서피부암이가장높은빈도로발생하며, 그다음으로 PTLD가높은빈도를차지하고있다. 국내에서는소 책임저자 : 이재길, 서울시서대문구연세로 50 연세대학교의과대학외과학교실, 120-752 Tel: 02-2228-2127, Fax: 02-313-8289 E-mail: jakii@yuhs.ac 접수일 : 2013 년 6 월 15 일, 심사일 : 2013 년 8 월 10 일게재승인일 : 2013 년 8 월 29 일 화기계암이가장많은것으로보고되고있으며 PTLD도비교적높은빈도로보고되고있다 (4). PTLD는 Starzl 등 (5) 이 1984년처음보고한이래이식의증례가증가하면서발병또한증가되어이식환자의추적관찰시에많은관심을받고있다. PTLD의발생빈도는심폐이식후 9.4%, 폐이식후 6.2%, 신장-췌장동시이식후 5.2%, 심장이식후 1.8 2%, 신장이식후 1 2.5%, 간이식후 1.4 2.2%, 골수이식후 0.6% 로장기에따라다르게보고되고있다 (6). 신장이식의경우누적발생률은 5년에 1% 정도이며, 10년후에약 2% 정도발병할수있으며, 1년이내에 50% 정도발생한다 (7). PTLD는일반적으로이식후 1년이내에가장많이발생하며, 그이후로는발생빈도가감소하는경향을보인다 (3). 주로림프절에서발병하는것으로알려졌으나약 25% 정도에서는소화기관에서발생할수있다. 한국에서 PTLD의발생률은약 0.8% 정도이며, 신장이식환자에서는 0.42 0.78% 에서발생하였다 (8,9). 또한이식후 1년이내에주로발생하고, 10년이후에도발생이증가한다. PTLD의발생과관련한원인인자로 Epstein-Barr virus (EBV) 감염, 면역억제제의사용, 환자의연령, 이식장기의종류등여러가 J Korean Soc Transplant www.ksot.org 138 September 2013 Volume 27 Issue 3
지인자가연관되어있다 (10). EBV는 PTLD의발생을유발하는중요한위험인자로전체 PTLD 환자의 1 20% 정도로보고하고있으며, EBV 감염이있는환자의약 50% 정도에서발생하는것으로알려졌다 (6,11). 또한 EBV 음성인경우의비율도 EBV를확하기위해사용된방법에따라 0 50% 까지다양하게보고되고있으며, EBV 양성 PTLD에비해상대적으로늦게발생하는것으로알려졌다 (4,12). 본증례는신장이식 17년후소장에서발생한천공성, EBV 음성 PTLD로문헌고찰과함께보고하고자한다. 증례복통을주소로 40세남자가지역병원을경유하여내원하였다. 17년전에신이식을받았으며, 이식후신부전또는거부반응의과거력은없었다. 면역억제제는 cyclosporine A (Sandimmunneoral, Novartis Korea, Seoul, Korea) 150 mg, deflazacort micronized (Prandin, Kuhnil Pharm., Seoul, Korea) 12 mg을복용중이었으며, 고혈압, 당뇨, 고지혈증과요산증으로약물을복용하던중이었다. 내원 7일전부터간헐적으로복통이시작되었으며, 1일전부터심해졌다고하며, 복부전반에걸쳐복통이있었다. 의식은명료하였으나, 노르에피네프린 0.188 μg/ kg/min로투여하면서혈압은 90/60 mmhg, 맥박수 120 회 / 분, 체온 38.6 o C였다. 이학적검사에서복부전반에걸쳐압통과반발통등복막자극증상이뚜렷하였으며, 경부및액와부림프절종대는관찰되지않았다. 백혈구 11,530/μL, 혈색소 9.5 g/dl, 헤마토크릿 28.9%, 혈소판 244,000/μL, 호중구분획 61%, 밴드형호중구분획 14%, 림프구분획 14% 였다. 혈중요소질소 (blood urea nitrogen) 57.2 mg/dl, 크레아티닌 2.14 mg/dl, 혈중총단백 4.5 g/dl, 알부민 2.6 g/dl이었으며, 동맥혈검사에 서 ph 7.342, PCO 2 23.4 mmhg, PO 2 95.8 mmhg, HCO3-12.8 mmol/l, 염기결핍 (base deficit) 11.0 mmol/l, 산소포화도 97.5% 그리고젖산농도는 3.2 mmol/l이었다. 내원직후시행한혈액배양검사와수술중시행한복강내용물배양검사에서는균이동정되지않았다. 흉부 X-선및복부 X-선검사에서유리공기는보이지않았으며, 결핵성폐렴의후유증에의한우측폐의섬유성변화와무기폐, 흉수가보였다 (Fig. 1A). 복부전산단층촬영검사에서장간막의염증이광범위하게있었으며, 다량의유리공기가관찰되었다 (Fig. 1B). 장천공에의한복막염진단으로응급개복술을시행하였고, Treitz ligament 100 cm 원위부공장에 1 2 cm 크기의천공이발견되었다. 장내용물의누출은많았고, 소장은전체적으로부종이심하였다. 소장부분절제술을시행하였으며, 천공부위주변으로약 4 3 cm 크기로융기된모양의종괴가관찰되었다 (Fig. 2). 천공부위주변의장간막에약 3 cm 크기의림프절이촉지되었다. 병리학적검사에서이형성의림프구성세포가미만성으로장벽에침윤되어있었고, 특수염색검사에서 CD20 (+), CD10 (+), Bcl-2 (+), MUM1 (+), CD3 (-), Bcl-6 (-), cytokeratin (-) 으로미만성큰 B 세포림프종 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 으로진단되었으며, EBV-encoded RNA (EBER) 에대한 in situ hybridization검사에서음성으로판명되었다 (Fig. 3). 수술후급성신부전증과패혈성쇼크로고용량의노르에피네프린과바소프레신을사용하였으며, 수술후 3일째혈압상승제를중단하였다. 수술후 16일째문합부누출로인해재개복술을시행하였으며, 상행결장의허혈성경색및천공, 가로결장의천공이있어아전대장절제술을시행하였으며, 소장문합부의누출이있어부분절제술및단단문합술, 말단회장루형성술을시행하였다. 일차수술후 7일째뇌경색이발생하여의식이소실되었으며, 뇌 Fig. 1. (A) Chest X-ray and (B) abdominal computed tomography (CT) scan in the emergency room. In chest X-ray did not show the subdiaphragmatic free air representing bowel perforation. Right lung showed the posttuberculosis sequelae with fibrosis and atelectasis combined with pleural effusion. In CT scan showed the intraperitoneal free air (arrows), and the focus of perforation was not defined. J Korean Soc Transplant www.ksot.org 139 September 2013 Volume 27 Issue 3
Fig. 2. The perforation site of small intestine were identified by gross pathology (arrows). (A) Extraluminal view. (B) Intraluminal view. Fig. 3. (A) Transmural involvement of the small bowel by the lesion (black arrows) (HE stain, 12.5). (B) The mass consists of predominantly large transformed cells containing huge cytoplasm (immunehistochemistry stain, 200). (C) The large transformed cells were positive for CD20 (immunehistochemistry, 40). (D) The transformed cells were also positive for blc-2 (immunehistochemistry, 40). J Korean Soc Transplant www.ksot.org 140 September 2013 Volume 27 Issue 3
기능의지속적인저하와함께자발호흡이소실되어입원 21일째사망하였다. 고찰장기이식이활발하게이루어지면서, 새로운면역억제제의개발과치료방법의발전으로급성거부반응이감소하면서, 이식신생존율과환자의생존율이증가하고있다. 그러나면역억제제가지속적으로투여되면서, 이식후악성종양의발생이증가하게되었으며, 이것은심혈관계질환, 감염성질환과함께이식환자의주된사망원인중의하나이다 (11). PTLD의발생은면역억제제의개별적인사용보다는면역억제의정도와연관성이더높은것으로발표되었다 (13). 그러나 tacrolimus와 OKT-3를병합하여사용하였을때발생빈도가높아진다는보고도있으며, mycophenolate mofetil와 cyclosporin A를사용한군에서 mammalian target of rapamycin inhibitor와 tacrolimus를사용한군보다 PTLD 발생의위험성이더낮다는보고도있어, 면역억제제의종류와 PTLD의연관성은아직까지는명확하지않다 (10,13). 면역억제제를강하게사용할수록 PTLD의발생가능성은더높아질수있으며, 본예는비교적발생빈도가낮은것으로알려진 cyclosporin A (sandimunneoral) 과 steroid를사용하였으며, 환자가면역억제제복용중이식신에대한거부반응으로고강도의면역억제를했던과거력은없었다. EBV의이식전또는이식후감염여부는 PTLD 발생의중요한원인으로알려졌으나, 본증례에서는 EBV 감염의증거를찾을수없었으며, in situ hybridization검사에서 EBER 음성으로확인되어, EBV와연관성이없는 PTLD였다. PTLD의임상분류는흔히 2008년 World Health Organization 조직학적분류체계 (histologic classification system) 를기준으로나누어지는데, 본증례의조직학적결과인 DLBCL은 monomorphic B-cell 아형 (subtype) 으로분류된다. 이 monomorphic B-cell 아형은 EBV 상관성에서 EBV 양성또는음성모두를보이는 subtype이다. EBV 감염여부가예후에영향을준다는보고가있어왔는데, EBV 양성 PTLD가 EBV 음성 PTLD 에비해나은예후를가진다고알려졌다. 이는 EBV 감염이있는경우면역억제제용량감소만으로임상적인반응이있고, EBV 감염이없는경우보다항암약물치료를덜받기때문인것으로생각된다 (10). 본증례의환자의경우이식후 17년간면역억제와관련된문제없이생활하였고, 비교적늦게발생한 PTLD라는점에서 EBV 음성 PTLD의특징을잘보여주는경우로볼수있다 (4,12). 소화기관에서발생하는 PTLD의치료는주로면역억제제를조절하거나약물요법등이이용되지만수술적치료가필요한경우도있다. Cruz 등 (14) 은 5,677명의간이식환자중 16명 (0.28%) 에서소화기관의 PTLD를진단하였으며, 이중 13명에서수술적치료를시행하였다. 발병부위가소장이었던환자가 8명 (50%) 으로가장높은빈도를보였으며, 장관폐쇄증이가장흔한수술의원인이었으며, 천공이두번째원인이었다 (15). 본예는 PTLD의발생이드물게일어나는소장에서천공이발생한환자로, 장천공과이로인해동반된패혈증으로인해외과적절제가불가피하였다. 수술후환자가복용하던 cyclosporine A (Sandimmun neoral 150 mg) 는복용을중단하였으며, 혈중농도는치료기간동안 25 ng/ml 이하를유지하였다. EBV in situ hybridization에음성이었고, cytomegalovirus polymerase chain reaction 음성을보여항바이러스제제는사용하지않았다. 또한신이식후 17년이후에발생하였고, 드물게일어나는소장에서발생하였다는점, EBV 음성이었다는점에서 PTLD 중에서도보기힘든드문증례라고볼수있다. REFERENCES 1) Sampaio MS, Cho YW, Qazi Y, Bunnapradist S, Hutchinson IV, Shah T. Posttransplant malignancies in solid organ adult recipients: an analysis of the U.S. National Transplant Database. Transplantation 2012;94:990-8. 2) Dharnidharka VR, Tejani AH, Ho PL, Harmon WE. Post-transplant lymphoproliferative disorder in the United States: young Caucasian males are at highest risk. Am J Transplant 2002;2:993-8. 3) Caillard S, Lamy FX, Quelen C, Dantal J, Lebranchu Y, Lang P, et al. Epidemiology of posttransplant lymphoproliferative disorders in adult kidney and kidney pancreas recipients: report of the French registry and analysis of subgroups of lymphomas. Am J Transplant 2012;12:682-93. 4) Ferry JA, Jacobson JO, Conti D, Delmonico F, Harris NL. Lymphoproliferative disorders and hematologic malignancies following organ transplantation. Mod Pathol 1989;2:583-92. 5) Starzl TE, Nalesnik MA, Porter KA, Ho M, Iwatsuki S, Griffith BP, et al. Reversibility of lymphomas and lymphoproliferative lesions developing under cyclosporinsteroid therapy. Lancet 1984;1:583-7. 6) Buell JF, Gross TG, Woodle ES. Malignancy after transplantation. Transplantation 2005;80(2 Suppl):S254-64. 7) Cockfield SM. Identifying the patient at risk for posttransplant lymphoproliferative disorder. Transpl Infect Dis 2001;3:70-8. J Korean Soc Transplant www.ksot.org 141 September 2013 Volume 27 Issue 3
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