대한내과학회지 : 제 94 권제 3 호 2019 https://doi.org/10.3904/kjm.2019.94.3.303 크론병에서인플릭시맵투약후발생한전신홍반루푸스 1 예 울산대학교의과대학서울아산병원내과 최수진ㆍ김소현ㆍ김혜영ㆍ이용준ㆍ현동곤ㆍ양석균ㆍ김용길 Infliximab-Induced Lupus in Crohn s Disease Su Jin Choi, Sohyun Kim, Hye-Yeong Kim, Yongjune Lee, Dong-Gon Hyun, Suk-Kyun Yang, and Yong-Gil Kim Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Infliximab (IFX) is an anti-tumor necrosis factor (TNF) monoclonal antibody used to treat rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and Crohn s disease. Rarely, anti-tnf-induced lupus (ATIL) may occur. ATIL differs from classical drug-induced lupus. We report a 49-year-old woman who developed polyarthralgia after 2 years of IFX treatment for Crohn s disease. Based on the autoantibody profiles, ATIL was diagnosed and low-dose glucocorticoid, hydroxychloroquine, and celecoxib were prescribed. However, arthralgia and hemolytic anemia developed. Because the anti-dsdna titers waxed and waned, she was switched to vedolizumab, a monoclonal antibody to the human lymphocyte α4β7 integrin. Six months after switching treatment, the arthralgia had improved and the anti-dsdna antibody normalized. Here, we report a case of ATIL that resolved after switching from infliximab to vedolizumab. (Korean J Med 2019;94:303-307) Keywords: Infliximab; Lupus erythematosus, Systemic; Crohn disease 서론크론병은위장관을침범하는만성염증성질환으로우리나라에서점차발병률이증가하고있다. 원인은명확하지않으나이상면역반응및유전, 환경요인으로인하여발생하고, 질병의경과중호전과악화를반복하면서합병증을동반하는경우도있다. 크론병환자의점막에서 tumor necrosis factor (TNF)-α 생산이증가되어있는것이알려지면서, 1998년부터 TNF에대한억제제가개발되어크론병의치료약제로 사용되고있다. 현재의크론병진료지침에따르면표준치료에호전이없을경우 TNF 억제제투약을고려하도록되어있으며 [1], 이러한 TNF 길항제의부작용중드물게루푸스가발생하는것으로알려져있다. 저자들은크론병환자에서인플릭시맵 (infliximab, IFX) 투약후루푸스가발생하였으나베돌리주맙 (vedolizumab) 으로약제변경후루푸스의활성도가호전되는증례를경험하였기에이를보고한다. Received: 2018. 5. 17 Revised: 2018. 6. 11 Accepted: 2018. 7. 10 Correspondence to Yong-Gil Kim, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea Tel: +82-2-3010-3279, Fax: +82-2-3010-6969, E-mail: bestmd2000@amc.seoul.kr Copyright c 2019 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 303 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 94, No. 3, 2019 - 증례 45세여자가 3개월전부터시작된관절통으로내원하였다. 양측무릎, 중족지관절, 어깨통증이있었으며, 종창및열감을동반하는경우도있었다. 18년전크론병을진단받아 5-amino salicylic acid, azathioprine을투약하였으나, 창자피부샛길, 창자사이샛길이발생하여 17년전가로잘록창자, 작은창자절제및샛길절제술을받은병력이있었다. 2년전복통및설사가악화되면서 Crohn's disease activity index 451.24점으로크론병의중증활성도를보였고, 이에 IFX를시작하였고 200 mg을 2개월간격으로유지하였다. 이후관해또는경증활성도로호전되면서안정적인경과를유지하였다. 계통문진에서구강궤양, 피부발진, 열은없었으며, 이학적검사에서활력징후는특이소견을보이지않았다. 만성병색을보였으나의식은명료하였고, 두경부에촉지되는림프절은없었다. 흉부청진에서심잡음은청진되지않았고, 수포음, 천명음및호흡음감소도없었다. 복부촉진에서간비대및복부압통은없었으며, 사지함요부종소견은없었다. 근골격검사에서종창과압통, 발적, 열감은없었다. 말초혈액검사에서백혈구 2,700/uL, 혈색소 7.7 g/dl, 혈소판 276,000/uL, 적혈구침강속도 45 mm/hr 였다. 일반화학검사에서 AST/ALT 18/6 IU/L, 총단백 8.5 g/dl, 알부민 4.4 g/dl, 크레아티닌 0.52 mg/dl, C-반응단백검사 0.77 mg/dl ( 정상치 : < 0.6 mg/dl) 였다. 소변검사에서단백뇨 trace, 적혈 구 0-2/high power field 였다. 만성다발관절염의원인을확인하기위하여자가면역질환검사를시행하였고, 항핵항체 1:160, speckled, 항dsDNA항체 12.6 IU/mL ( 정상치 : < 7 IU/mL) 로양성이었으며, C3는 83.1 mg/dl ( 정상치 : 88-201 mg/dl) 로감소하였다. 또한, 항SS-A항체 44 U/mL ( 정상치 : < 7.0 U/mL), 항RNP항체 15 U/mL ( 정상치 : < 5.0 U/mL) 로양성이었으며, 류마티스인자, 항CCP항체, 항Smith항체등은음성, C4는정상이었다. 단순흉부방사선사진에서흉막삼출및심장비대가의심되는소견은없었다. 뼈스캔에서는정상소견을보였다. IFX 투약 2년후발생한만성다발관절염및항핵항체양성, 항dsDNA 양성, 백혈구감소증소견으로 De Bandt 등 [2] 이제안한약제유발성루푸스의진단기준을만족하는것을확인할수있었으며, 크론병치료를위하여투약하였던 IFX에의하여발생하였을가능성이높을것으로보았다. 크론병활성도조절을위하여 IFX를유지하면서, TNF 억제제유발루푸스치료를위하여 hydroxychloroquine 400 mg/day 및 celecoxib 200-400 mg/day를시작하였다. 이후관절통은다소호전되는듯하였으나, 10개월후다시관절통악화및종창, 압통이발생하면서항dsDNA항체가 79.4 IU/mL 까지증가하였다. 루푸스활성도조절을위하여저용량 prednisolone (7.5 mg/day) 을추가하였으나, 증상은호전과악화를반복하였다. 1년 6개월후지속악화되는빈혈 ( 혈색소 7.9 g/dl) 에대하여혈액검사를시행하였고, 용혈성빈혈 ( 망상적혈구수 6.19%, Figure 1. Time course of the laboratory findings and events in our ATIL patient. ATIL, anti-tnf-induced lupus; dsdna, double-stranded DNA. - 304 -
- Su Jin Choi, et al. Infliximab induced lupus - 합토글로빈 [haptoglobin] < 7.8 mg/dl, lactate dehydrogenase 274 IU/L, 철 52 ug/dl, 총철결합능 218 ug/dl, 페리틴 [ferritin] 750.0 ng/ml) 이확인되었다. 당시크론병은경증활성도로비교적잘조절되고있는것으로확인되었으나용혈성빈혈지속과더불어관절통및항dsDNA 항체가 90 IU/mL 까지꾸준히증가되어 TNF 억제제유발루푸스악화로판단하여, IFX는중단하고 vedolizumab 300 mg을 2개월간격으로투약하기시작하였다. Vedolizumab 으로변경후관절통이호전되어 6개월후 prednisolone을서서히감량하여중단하였고, 항 dsdna 항체도 6.9 IU/mL 로정상범위까지감소하는것을확인하였다 (Fig. 1). 또한 vedolizumab 변경후크론병도경증활성도를유지하고있다. 고찰 TNF 억제제는류마티스관절염, 강직척추염, 건선관절염, 크론병과같은만성염증성질환에서사용되고있는생물학제제이다. 그중 IFX는항TNF-α 단클론항체로서, 크론병환자에서글루코코르티코이드, 면역조절제등기존치료에반응하지않는중등도또는중증활성도를보일경우관해유도및유지치료를위하여사용되고있다 [1]. IFX 투약시결핵과같은감염, 심부전, 혈액암등의여러부작용이발생할수있고, 그중에서드물지만 TNF 억제제유발루푸스가발생할수있다. TNF 억제제유발루푸스의발병률은높지않은것으로알 려져있으며, De Bandt 등 [2] 에따르면 IFX에서 0.19%, etanercept에서 0.18% 로보고된바가있다. Anti-TNF-induced lupus의발생기전에대해서는명확히알려져있지않으나여러가설이있다. 한가지는 사이토카인이동 (cytokine shift) 가설로, TNF-α 가억제되면서 Th1 사이토카인의분비가억제되고, 이로인하여 Th2 사이토카인생산이증가하게되어결국자가항체의생산이증가하게된다는의견이다. 한편 TNF-α는포식작용에관여하는부착물질인 CD44 발현을증가시키는것으로알려져있다. TNF-α 가감소함으로써 CD44 발현이감소하게되면, 세포자멸사과정에서발생한핵잔해의제거가감소하게되어 DNA와다른핵항체에대한자가항체생산이증가하게된다는의견도있다. 또한항TNF-α 치료를할경우세포독성 T 세포를억제하게되므로, 자가항체를생산하는 B 세포가제거되지않게됨으로써루푸스가발생할가능성도고려되고있다 [3,4]. TNF 억제제유발루푸스의경우일반적인약제유발루푸스와는자가항체발현및임상증상의차이가있다. 일반적인약제유발루푸스의경우항histone항체가 95% 이상양성이지만, 항dsDNA 항체의경우 1% 미만으로거의발견되지않고, 보체의감소도드물다. 반면 TNF 억제제유발루푸스의경우항dsDNA 항체가 91% 에서양성이고, 항ENA항체양성및보체의감소도더많이동반한다 [5]. 임상증상은 TNF 억제제유발루푸스의경우피부증상 67%, 관절염 31% 로약제유발루푸스에비하여더많이나타나며, 사구체신염과신경계침범은각각 7%, 3% 로특발성루푸스에비해서는낮 Table 1. Clinical and laboratory features in ATIL patients with Crohn s disease treated with infliximab Feature Our study Costa et al. [5] Wetter and Davis [9] ANA and anti-dsdna antibody before Not checked Negative Negative IFX Duration of IFX treatment before ATIL 2 years 3 years 21 months Clinical features of ATIL Arthralgia, hemolytic anemia Arthritis, rash on chest and face Arthritis ANA Positive Positive Positive Anti-dsDNA antibody Positive Positive Negative Anti-histone antibody Not checked Positive Positive Withdrawal of IFX Yes Yes Yes ATIL symptoms resolved Yes Yes Yes Second-line treatment Vedolizumab Infliximab Infliximab, adalimumab ATIL recurred No Yes (polyarthritis, skin rash, ANA positive) Yes (arthritis, ANA positive) ATIL, anti-tnf-induced lupus; ANA, antinuclear antibody; dsdna, double-stranded DNA; IFX, infliximab. - 305 -
- 대한내과학회지 : 제 94 권제 3 호통권제 688 호 2019 - 지만, 약제유발루푸스에비해서더많이발생하는것으로알려져있다. 이러한차이는일반적인약제와 TNF 억제제가루푸스를유발하는기전이다르기때문으로생각된다 [6]. 본증례에서는항dsDNA 항체가양성으로확인되었고, 혈청보체인 C3의감소도확인되어, 기존에알려져있던 TNF 억제제에의하여유발된루푸스와일치하는소견을보였다. TNF 억제제유발루푸스의진단기준은아직명확하지않으나, 조기진단을위하여권고되는진단기준은증상과 TNF 억제제투약시기의연관성이있고, 전신홍반루푸스의자가항체및자가항체외진단기준이각각 1개이상만족될때이다 [4]. 본증례에서는 TNF 억제제투약후루푸스의심증상이발생하였고, 항핵항체, 항dsDNA항체양성및관절염을동반하여상기진단기준을만족하는것을알수있다. Williams와 Cohen [7] 에따르면, 증상이발생하는평균나이는 46.2세에서 50.9세정도이고, 증상발생시기는약제투약후 10일이내에서 4년이상까지다양한것으로알려져있다. 증례에서는 IFX 시작 2년째인 45세에증상이발생하였다. TNF 억제제투약시루푸스발생을미리예방할수있는방법은아직알려져있지않다. TNF 억제제유발루푸스에서가장확실한치료는유발약제를중단하는것으로, Ramos-Casals 등 [6] 에따르면약제중단후 94% 에서전신홍반루푸스의특성이호전되는것이확인되었다. 하지만발생환자의 40% 에서글루코코르티코이드를투약하였으며, 12% 에서면역억제제를투약하였기때문에, 호전을위해서는루푸스의중증도에따라추가적으로글루코코르티코이드나면역억제제를투약해야할수도있다. 약제를중단하게되면일반적으로 3주에서 6개월이내에증상이호전되는것으로알려져있다 [2]. Williams와 Cohen [7] 은 TNF 억제제유발루푸스가발생하였을경우루푸스의활성도에따른치료방법을제시하였는데, 피부, 관절등비교적경한루푸스의경우에는 TNF 억제제를유지하면서증상완화치료하면서주의깊게경과관찰할수있겠다. 하지만폐, 신장, 신장침범등중증루푸스일경우에는즉시 TNF 억제제를중단하고글루코코르티코이드및다른면역억제제치료를시작하는것이좋겠다. 루푸스를유발한 TNF 억제제를중단하고호전된경우, 동일약제로재투약하거나다른 TNF 억제제로변경하여투약하였을때재발한경우들이보고되어있지만아직이에대하여정립되어있는바는없다 (Table 1) [5,7-9]. 실제로크론병의활성도가중등도이상으로잘조절되지않는경우에는 TNF 억제제를중단하고경과관찰하는것은결정하기어려울수있다. 본증례에서는 TNF 억제제를중단하고 α4β7 integrin 에대한단클론항체인 vedolizumab으로변경하였으며, 6개월후항dsDNA 항체및관절통이호전되는것을확인할수있었다. Kang 등 [3] 은한국인류마티스관절염환자에서 etanercept 투약후발생한루푸스를보고하였는데, 이들은루푸스로발현한폐침범및혈소판감소증을치료하기위하여 etanercept를중단하고고용량글루코코르티코이드를투약하였으며, 이후증상은호전되었으나항핵항체, 항dsDNA 항체역가는높게유지되었다. 본증례의경우에는항dsDNA 항체도정상범위로호전되는것을확인할수있었다. 한편 vedolizumab 은 TNF 억제제와는다른기전을가진약제로서, 장관으로의림프구이동을차단하여항염증효과를나타낸다 [10]. 크론병에서 TNF 억제제치료에실패하였던중등도- 중증크론병환자들에서 vedolizumab 투약시 10주째관해율이의미있게높은것이확인된바있다 [1]. 증례에서 vedolizumab으로변경한후에도루푸스및크론병의활성도가잘조절되는것을볼수있었고, 이를통하여 TNF 억제제로인하여유발된루푸스환자에서 vedolizumab 이좋은치료선택이될수있음을확인하였다. 요 TNF 억제제는만성염증성질환에서널리사용되는약제로, 드물지만 TNF 억제제유발루푸스를일으킬수있다. 이는일반적인약제유발루푸스와는다르게피부증상, 관절염증상이흔하며항dsDNA 항체양성비율이높다. TNF 억제제유발루푸스가진단되면유발약제를중단하는것이추천되나실제임상진료에서는어려운결정이될수있다. 저자들은크론병으로 IFX를투여하였던환자에서루푸스가발생하였으나, IFX를중단하고 vedolizumab 으로약제를변경하면서루푸스가호전되는증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고한다. 약 중심단어 : 인플릭시맵 ; 전신홍반루푸스 ; 크론병 REFERENCES 1. Park JJ, Yang SK, Ye BD, et al. Second Korean guidelines for the management of Crohn's disease. Korean J Gastroenterol - 306 -
- 최수진외 6 인. 인플릭시맵투약후발생한루푸스 - 2017;69:29-54. 2. De Bandt M, Sibilia J, Le Loët X, et al. Systemic lupus erythematosus induced by anti-tumour necrosis factor alpha therapy: a French national survey. Arthritis Res Ther 2005;7:R545-R551. 3. Kang MJ, Lee YH, Lee J. Etanercept-induced systemic lupus erythematosus in a patient with rheumatoid arthritis. J Korean Med Sci 2006;21:946-949. 4. Almoallim H, Al-Ghamdi Y, Almaghrabi H, Alyasi O. Anti-tumor necrosis factor-α induced systemic lupus erythematosus. Open Rheumatol J 2012;6:315-319. 5. Costa MF, Said NR, Zimmermann B. Drug-induced lupus due to anti-tumor necrosis factor alpha agents. Semin Arthritis Rheum 2008;37:381-387. 6. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Muñoz S, et al. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies: analysis of 233 cases. Medicine (Baltimore) 2007;86:242-251. 7. Williams VL, Cohen PR. TNF alpha antagonist-induced lupus-like syndrome: report and review of the literature with implications for treatment with alternative TNF alpha antagonists. Int J Dermatol 2011;50:619-625. 8. Santiago T, Santiago MG, Rovisco J, Duarte C, Malcata A, da Silva JA. A case of infliximab-induced lupus in a patient with ankylosing spondylitis: is it safe switch to another anti-tnf-α agent? Clin Rheumatol 2013;32:1819-1822. 9. Wetter DA, Davis MD. Lupus-like syndrome attributable to anti-tumor necrosis factor alpha therapy in 14 patients during an 8-year period at Mayo Clinic. Mayo Clin Proc 2009; 84:979-984. 10. Soler D, Chapman T, Yang LL, Wyant T, Egan R, Fedyk ER. The binding specificity and selective antagonism of vedolizumab, an anti-alpha4beta7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases. J Pharmacol Exp Ther 2009;330:864-875. - 307 -