기도작용약제 종설 가톨릭대학교의과대학내과학교실김관형 Pharmacology in Airway Diseases Kwan Hyoung Kim Department of Internal Medicine, Medical College, The Catholic University of Korea 1. 베타아드레날린항진제 1) 베타수용체의분류베타수용체는세포질에박혀있는단일폴리펩타이드당단백질기로서현재까지세가지 (β 1, β 2, β 3 ) 아형이밝혀져있다. 사람의기관지평활근에있는 β 수용체는전적으로 β 2 아형이다. 심장에는주로 β 1 아형이있고일부기능적인 β 2 집단이있다. β 3 아형은심장, 장평활근, 지방조직에존재하는것으로알려져있으나사람의폐에서는 β 3 아형은발견되지않았다. 2) β수용체의밀도와분포사람에서 β수용체는폐포에가장높은밀도로분포한다. 전체폐조직용적의 78% 가폐포이고, 8 % 가혈관평활근, 3% 가기도평활근, 나머지 11% 가교원섬유질과연골등이다. 더욱이폐포벽의 β 수용체수는기관평활근의 3배, 소세기관지의 1.4배정도높다. 그래서약 96% 정도가폐포에위치한다. 그러나기관지나소세기관지, 혈관평활근, 혈관내피세포, 기도상피세포에도 β 수용체가상당량존재한다. 3) 선택적 β 2 아드레날린항진제경구투여나흡입하여도 adrenaline이나 isoprenaline과대등할정도로작용기간이길고 resorcinol 유도체로서신경계외 COMT에의해서, 혹은 MAO에의해서분해되지않는다. Salbutamol 이나 terbutaline등은경구, 흡입, 주사로투여하여도효과를나타 Address for correspondence : Kwan Hyoung Kim, M.D., Department of Internal Medicine, Medical College, The Catholic University of Korea Phone : 82-31-820-3000 Fax : 82-31-847-2719 E-mail : kwan-kim@catholic.ac.kr 내고, 흡입시에는소량으로도강력한작용을나타내고작용이빠르며 (5-10분) 6시간까지지속된다. 4) 지속형 β 2 -아드레날린항진제 salbutamol 이나 terbutaline등은비교하면작용기간이짧고찬공기나운동유발시에는미리예방적으로혹은응급시사용할수있으나여러번투여해야하는불편한점이있다. 그러므로야간중에발생하는천식에대하여서는속효성약제보다는작용기간이긴약제가필요하다. 지속형기관지확장제는중등도에서중증천식에서 salbutamol 보다증상과폐기능을호전시키는데더효과적이며 theophylline이나 zafirukast보다더효과적으로기관지천식증상을개선시키는것으로알려졌다. 지속형기관지확장제인 Salmeterol과 formoterol은친유성이있어서작용기간이길다. Formoterol은친유성과친수성을가지고있어서신속하게 β 아드레날린수용체에결합하여작용이빠르다. 반면에 salmeterol은친유성이강하여세포의측면을통하여서서히 β 아드레날린수용체에접근하므로작용이늦게나타난다. salmeterol 은 salbutamol의 saligenin head가있어서 β 2 아드레날린수용체의 active site에부착한다. 이 saligenin 머리부분은긴지방성곁사슬과짝을이루어친유성을증가시킨다. 이긴곁사슬은수용체에고정하는 exosite 에부착하여반복적으로수용체를자극하게한다. 5) 부작용가장널리알려진부작용은손떨림과심장부작용, 고혈당, 저칼륨혈증, 동맥혈가스산소분압의감소등이있다. 사용할수록내성이발생하고, 권장용량에서는심장에심각한부작용은주지않지만심장질환에서주의를요한다. 또한 β 1 -아드레날린수용체에의해 21
KH Kim : Pharmacology in airway diseases 서 triglyceride 를동원하여 fatty acid와 glycerol을증가시킨다. 야간의식욕감퇴와두통, 오심, 수면장애를일으키는데일부 ( 혈장의 5%) 가혈관뇌장벽을통과하여일어나는현상이다. 6) D2-receptor agonist D2 항진제는기관지수축반응, 호흡곤란, 기침, 점액생산을감소시킨다. AR-C68397AA(Viozan) 는 dopamine 수용체에작용하여감각신경을조절하고 β 2 -아드레날린수용체에작용하여기관지확장작용을한다. 2. 항콜린성기도확장제항콜린성약제는치료용량을투여하였을때는부작용이없는무스카린길항제이다. 사람에서는휴식시긴장성미주신경자극에의해서 acetylcholine (Ach) 을분비하여약간의기도긴장이유지된다. acetylcholine은신경자극이외에도기도의다양한세포로부터분비되며염증성자극에의해서 choline acetyltransferase(chat) 의발현이증가하고 Ach가증가한다. 소기도의평활근에서무스카린수용체가발현되지만소기도는콜린성신경이지배하지않기때문에신경의자극에의한것보다는기도세포로부터발생한 Ach이무스카린수용체에결합하여 COPD에서말초기도의기도수축의중요기전으로생각된다. 염증세포는 Ach를합성할뿐만아니라니코틴수용체와무스카린수용체가있어서 Ach에반응한다. 항콜린제제는이황화산소, 먼지, 찬공기, 정서적요인등에의한기관지수축은방어하지만, 항원, 운동, 안개등에의한기관지수축에는방어효과가없다. 또한기관지천식에서 leukotriene 이나 histamine등염증매개체의작용을차단하지못하기때문에각종염증매개체의작용에길항적인 β 2 항진제보다기관지확장효과가적다. 1) COPD 에서항콜린제제의역할콜린성신경은미주신경을통하여기도의대부분 의자율신경계를지배한다. 미주신경은기도를따라서주행하여기도주위의신경절에서평활근과점액선을지배하는짧은신경절이후신경과시냅스를이루고주로중심기도에분포한다. 신경절이후신경의염주나말단은무스카린수용체를자극하여평활근수축, 점액분비촉진, 섬모의박동을증가시키는아세틸콜린을분비한다. 안정시에는미주신경의약한정도긴장으로평활근수축을일으킨다. 구심성신경을통하여식도나경동맥소체, 그리고기도의어느곳에나있는 irritant receptor C 섬유에서구심성미주신경을통하여중추신경의미주신경핵그리고원심성미주신경을통하여대기도에전달된다. 2) 기도의무스카린수용체분류사람에는적어도 5 개이상의밀접한상관관계가있는무스카린수용체유전자가있으며그중에 3개 (M 1, M 2, M 3 ) 가폐에서발현된다. 이아형들은폐의각각다른조직에서서로각각다른생리적작용을하는것으로보인다. β 아드레날린수용체는기도에전반적으로분포하는반면에무스카린수용체는주로중심기도에분포한다. M 1 수용체는기관지주위신경절에위치하여, 신경절이후신경으로연결된신경절이전신경의신호전달과증폭을촉진시키며기도수축과점액분비를증가시킨다. M 3 수용체는평활근과점막하선에분포하여평활근의수축과점액분비를촉진한다. 반면에 M 2 수용체는신경절이후신경에위치하여신경절이후신경말단으로부터의추가적인 Ach의분비를되먹이기억제하는자가수용체로작용하여미주신경에의한기도수축을억제한다. 천식에서는호산구 MBP의독성작용으로 M 2 수용체의기능이감소되고반면에 COPD에서는 M 2 수용체의기능은정상인것으로보인다. ipratropium 과 oxitropium 등항콜린제제는모두무스카린수용체아형에대하여비선택적이어서 M 1 과 M 3 뿐만아니라 M 2 수용체도억제한다. M 2 수용체는호산구의산물이나 virus에의해서도선택적으로손상되어서소아에서 virus 감염후기관지수축이일어나는기전으로설명된다. 선택적인항콜린제 tiotropium 은 M 1 과 M 3 수용체에강력히결합하고 22
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan. 2006 M 2 수용체로부터는신속히해리되어서기능적으로는 M l 과 M 3 수용체에선택적이다. M 4 나 M 5 수용체는사람의기도에서발견되지않았다. 3) 선택적항콜린제제비선택적항콜린제제인 Ipratropium이나 oxitropium등은 M 1, M 3 뿐만아니라 M 2 도차단하는단점이있다. 대부분의부작용은 M 3 를통하여나타나며조갈증, 녹내장, 배뇨곤란등이다. Tiotropium bromide 는 Ipratropium과마찬가지로 4급암모니움으로서약역동학적으로선택성을나타내며하루한번복용한다. Ipratropium 에비하여강력하며 M 1 과 M 3 에대하여선택적이고작용기간이길다. 경구용제제는부작용때문에사용되지않고흡입용은전신적으로흡수가않되고혈관뇌장벽을통과하지않아서부작용이거의없다. 흡입후 5분내에최고농도에도달하고 1 시간내에빨리감소하여마지막반감기는 5-6일이며무스카린수용체의 5% 이하를점유하므로전신적인부작용은거의없다. 항콜린제제는최고효과에도달하는시간이 β 항진제 (15분) 보다더오래걸리고 (ipratropium, 30-60 분 ) 기관지확장효과도덜하지만효과가오래지속되는경향이있었다. 일반적으로 β 항진제는나이에따라서효과가감소하지만 ipratropium은나이가증가함에따라서효과가증가하는경향이있고 10-18 세의소아도항콜린제제에반응하는경향이있다. 내인성천식은외인성천식에비해서항콜린제제에더잘반응하는경향이있다. 직접투여하는것이개인적반응성을알수있는가장좋은방법이다. 급성악화에베타항진제가선택약제이고항콜린제제단독으로사용해서는않되지만항콜린제제를병용사용했을때초기 90분동안에추가적인기관지확장효과를얻을수있다. 증상이심할수록효과는더강하다. 항콜린제제의중요한역할은 COPD의치료이며 COPD 지침서에항콜린제제가 COPD의선택제제로되어있다. COPD에서항콜린제제는일시적인기관지확장기능이외에는입증된다른효과가없다. Tiotropium이폐기능의감소에영향이있다고보고되 고있으나아직대규모연구가없다. 현재까지항콜린약제는일시적인기관지확장작용이있어완화효과만있고장기간의조절효과는없는것으로알려져있다. COPD의급성악화시에는아드레날린과항콜린성제제를초기치료에병합하여사용하는것이권장되고있다. tiotropium 을정규적으로사용시에 COPD의급성악화를 14%-24% 정도감소시킨다는보고가있다. 서로다른기관지확장제를병용하여사용하면단독사용할때보다더많은기관지확장작용이나타난다. 항콜린제제, β항진제, methylxanthine은서로다른작용기전, 다른약역학, 약역동학과기도의다른장소에작용한다. 그러므로이런약제의병용은기관지확장작용을개선시킬수있다. 이약제들간의상호작용은보고되지않았으며병용하여도부작용의위험성이증가되지는않는것으로보인다. 4) 부작용 Atropine 은치료용량의허용범위가매우좁아서거의사용하지않으며대표적으로사용되는 Ipratropium은 4급암모니움으로서부작용이매우드물고직접눈에뿌리지않으면녹내장환자에게도안압에영향이거의없이투여할수있다. 노인에서도소변의배뇨에영향이매우미약한것으로알려져있다. 또한기도점액의점도혹은탄성혹은점액섬모청소율에도영향이작은것으로알려져있다. 환기나혈류역학, 폐순환에대한영향이미약하고저산소혈증을악화시키는위험성도없다. 0.3% 의환자에서 ipratropium에대한기관지수축반응이생기고분무용액의저장성 bromine radical과 benzalkonium 방부제에대한약물특이반응이알려져있다. 이드문부작용은 oxitropium 에서도나타나며이경우약을중단해야한다. Tiotropium 이이제상용되기시작하여아직권장사항에포함되지않았지만곧일부의 COPD를제외하고는모든 COPD에서사용될것이다. 항콜린제제는안정시천식에베타항진제에추가하여보조약으로서사용할수도있고급성발작에서항콜린제제의병합요법이추가적인효과가있다. 23
KH Kim : Pharmacology in airway diseases 3. Theophylline Theophylline은 1세기이상임상에사용되어왔으나호흡기질환에규칙적으로사용된것은 50년정도이다. 1886년에 Henry Hyde Salter가공복에강한커피가천식의치료에효과적인것을기술하였고그 coffee의주요성분은 methylxanthine caffeine이었다. 현재 Theophylline의대사가빠른것을극복하고지속적인혈중농도를유지하기위하여여러가지서방형으로발전해왔다. theophylline은전통적으로기관지확장제로분류되어왔으나항염증작용, 면역조절작용그리고호흡구동촉진등기관지확장작용과무관한작용들이있다는보고가많고이작용들은기관지확장작용보다낮은 10 mg/l 농도에서일어나므로, 부작용을줄이고안전범위를확대시킬수있어권장농도를 5-15 mg/l로줄이게되었다. Theophyllilne이호산구의동원을억제하는기전은잘모르지만몇가지기전이제시되고있다. 첫째, theophylline은 T 억제세포의기능을증가시키는작용에의해서호산구의동원을억제한다. 주기적인 theophylline치료는기도내로알레르겐유도성 T 임파구의유입을억제하고말초혈액내 suppressor CD8 수를증가시킨다. 규칙적인 theophylline치료는기도내 IL-4 발현염증세포를감소시키고말초혈액단핵구에서 IL-10의생산을증가시키며 IL-10 는호산구의수명을감소시키고 T 세포의관용을유도한다. 다른기전은 Theophylline은 10 mg/l의농도에서 IL-5에의한호산구수명연장을억제하고세포자멸사를촉진한다. 마찬가지로 CD3+ T 임파구를감소시키고 CD4+ T 임파구의 HLA-DR 그리고 VLA-1를포함한각종활성표식자발현을억제한다. 규칙적인 theophylline치료는야간천식에서야간폐기능의악화를개선시키고, PMN의 LTB4을분비하는것을억제하고야간발작을일으키는환자의기도에호중구가동원되는것을억제한다. Theophylline치료는 steroid와마찬가지로 methacholine 용량반응곡선의 steepness를억제한다. 기관지확장작용이외에항염증작용이더강하다는점을시사한다. 임상적으로스테로이드치료에잘반응하지않는환자에서스테로이드고용량보다는스테로이드저용량과 theophylline을병합투여시기관지확장을일으키기에충분하지않은농도에서 PEFR, FEV I, 그리고증상을개선시키고응급약의사용을현저히감소시킬수있어서 theophylline가스테로이드치료에추가적인효과를줄수있다는점을시사한다. 만성폐쇄성폐질환에서오로지금연만이폐기능의감소를늦출수있는유일한방법이다. theophylline에의한폐기능의개선은소기도를확장시켜서 trapped gas를감소시키고, FRC의감소로횡경막그리고흉근의기계적인역동을개선시킨다. Theophylline은또한호흡근육에의한압력발생을증가시키고횡경막의근력을증가시킨다. COPD에서호흡수가증가되고분시호흡이개선되고환기능을개선시키는등환기반응을개선시킨다. 이러한반응은호흡근에대한직접적인촉진, 수축력효과혹은중심신경자극경로를통해서일어나는것같다. 1) Theophylline 의작용기전 theophylline의많은효과에대하여 PDE 효소의억제효과에의한것으로설명하고있다. 그러나호산구의세포자멸사같은항염증효과는 PDE4 억제와관련이없고섬유모세포의증식억제는 camp 과관련이없다. 임상에서 10 mg/l 이하에서항염증효과가있는데이농도는생체에서 camp 가수분해에영향이거의없는농도이다. 항염증작용은 PDE억제와무관하고 adenosine 혹은 PDE 수용체에친화력이없는 alkyl-xanthine 구조때문인것같다. 다른기전은 adenosine 수용체에대한길항작용이있지만많은의문이제기되어왔다. 천식환자의객담내의 NF-κB 가정상인보다 2-3배높게 consensus DNA-binding site에결합되고 NFκB 가활성화되면되면 TNF-α, GM-CSF 그리고 IL-8 의전사를촉진한다. COPD에서도 NF-κB 의활성이증가되어있다. COPD의혈중혹은객담내 NF-κB 의활성화로 TNF-α의전사가증가되어 CO- PD에서동반되는중요염증과동반되는체중감소에중요한역할을할것으로예상된다. theophylline은 24
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan. 2006 6-18 mg/l 농도에서사람의비만세포에서 NF-κB 의활성화를억제한다. 염증세포에서 camp-response element binding protein (CREB) 과같은 coactivator 단백질에의한 core histone의아세틸화는염증유전자전사를촉진시킨다. 이와같이증가된염증유전자의전사는 histone deacetylase (HDAC) 기능이있는단백질등에의해서억제될수있다. 저농도의 theophylline은시험관과생체내에서대식세포와상피세포의 HDAC 기능을증가시킨다. 흡연가의폐포대식세포와말초폐조직에서 HDAC 기능이감소되어있기떄문에 theophylline에의한항염증작용이기대된다. 스테로이드의항염증작용은활성된스테로이드수용체가 HDAC 활성능이있는 corepressor 단백질을동원하여일어나며 COPD에서는 HDAC능이떨어져스테로이드의항염증작용이저하되어있는데저용량의 theophylline를투여하면 HDAC 활성도를증가시켜서결과적으로 corticosteroid를동원하여염증유전자를억제하도록될것이다. 4. 스테로이드스테로이드는천식의가장효과적인치료제제이며흡입용스테로이드가개발되어천식의치료에사용되어효과가획기적으로개선되었다. 하게이동된다여기서스테로이드반응유전자의특이스테로이드반응분절의 DNA에결합한다. 두개의 GR가스테로이드인식분절에이합체상태로결합하여유전자전사의변화시킨다. 2) 유전자전사의증가세포마다스테로이드에의해서직접조절되는유전자는 10-100 이지만다른전사요소나보조인자와의상호작용으로많은유전자가영향을받는다. GR 이합체는스테로이드반응유전자의 5'-upstream promoter에서일치하는 GRE 부위의 DNA와결합한다. 활성화된 GR homodimer와 GRE의상호작용은전사를증가시키고단백질합성을증가시킨다. GR는 CREB-binding protein (CBP) 같은보조인자와작용하여전사를증가시키고, histone 아세틸화와유전자를전사하도록한다. 유전자의전사는 core histone의아세틸화와염색체의구조의변화에의해서조절되고스테로이드에의한유전자의활성화는 histone-4 의 lysine 기 5과 16의아세텔화와연관되고유전자의전사를증가시킨다. 활성화된 GR 는 histone acetyltransferase (HAT) 가있는 CBP 와 steroid-receptor coactivator-1 (SRC-1) 같은공동작용분자와작용한다. 스테로이드는 annexin-1, interleukin (IL)-10 그리고 NF-κB 의억제제, IxB-a 같은항염증단백질의합성을증가시켜서염증작용을억제할것이다. 1) 스테로이드수용체스테로이드는세포막을통과하여정상적으로수용체가핵으로이동되지않게하는 90-kDa heat shock protein (hsp90) 같은보호 (chaperon) 단백질에부착되어있는세포질의수용체 (GR) 에결합한다. GR 을부호화하는유전자는한종류로알려졌지만점점다른변종이발견되고있다. GR는유전암호해독후에인산화, nitration 그리고 ubiquitination으로변경될수있어서다른세포에서각각다른반응성을나타낼수있다. 일단스테로이드가 GR의 N-종단에결합하면수용체구조의형태변화가생겨서보호단백질로부터분리되어핵으로이송되는신호에노출되고활성화된 GR- 스테로이드복합체가핵으로신속 3) 염증유전자전사의감소스테로이드는염증효소, 부착분자그리고염증수용체같은염증성단백질의발현을조절하는 AP-1 그리고 NF-κB 같은전염증전사요소의효과를억제한다. 천식에서고용량흡입용스테로이드의기도염증억제는전염증전사요소의 DNA 결합에억제적인작용을하는것같다. 4) Histone Deacetylation 염증유전자를작동시키는 histone 아세틸화의반전으로유전자를억제시킬수있다. 활성화된 GR 은 CBP 혹은공동작용자와결합하여 HAT능을직접억제하고 core histone의주위에서유전자가풀리는것 25
KH Kim : Pharmacology in airway diseases 을반전시키고그래서염증유전자를억제한다. 최소한 11종의 HDAC가알려져있다. HDAC의다양성때문에세포와유전자에따라서스테로이드에대하여다른반응을나타낸다. histone의아세틸화, 인산화, 메틸화는서로상호작용을하고염색체의변경은특정유전자의발현에특이성을부여할것이다. 기도에서 tachykinin의염증효과를매개하는 NK1 수용체유전자의발현이천식에서증가되는데 AP-1 에대한억제효과로스테로이드는이유전자의발현을감소시킨다. 스테로이드는또한 tachykinin의기관지수축작용을매개하는 NK2- 수용체, bradykinin B1 과 B2 수용체의전사를억제한다. 5) 전사이외의효과 mrna의안정성을감소시켜서단백질의합성에영향을줄수있다. 예를들면 GM-CSF를부호화하는유전자와같이일부염증유전자는 3'-untranslated end에 ribonucleases가절단하게하는 AU nucleotide가풍부한 mrna를생산하여단백질합성을억제한다. (5) 유착분자스테로이드 IL-1/3과 tumour necrosis factor (TNF)-α같은 cytokine에대한억제효과로부착분자의발현을간접적으로, ICAM-1 그리고 E- selectin등의유착분자의유전자전사를직접적으로억제한다. 기도상피세포나단핵구의 ICAM1 과 VC AM-1 의발현도스테로이드에의해억제된다. 6) 염증조절에서의표적유전자 (1) 항염증단백질스테로이드는여러가지세포에서 lipocortin-1 의생성을증가시키며재조합 lipocortin-1은급성항염증작용이있다. 스테로이드는 IL-1 수용체길항제, secretory leukoprotease억제제 ( 단백질분해제를억제 ), neutral endopeptidas, CC-10 ( 면역조절단백질 ), NF-κB 의억제제 (IxB-a) 그리고 IL-10 같은다른잠재적인항염증단백질을증가시킨다 (2) β 2 -아드레날린수용체스테로이드는 β 2 -아드레날린수용체의전사를증가시켜서발현을증가시키며 β 2 -아드레날린수용체유전자는세개의잠재적인 GRE가있으며장기간베타항진제를사용한환자에서베타수용체의하향조절을스테로이드가방지할수있다. (3) Cytokines 이억제효과는최소한 AP-1 그리고 NF-κB 를포함한유전자유도를조절하는전사요소에대한억제효과때문이다. AP-1 과 NF-κB 이외에도많은전사요소가천식의염증유전자조절에관여한다. (4) 염증성수용체 (6) 세포자멸사스테로이드는일부염증세포 ( 예 ; 호산구 ) 의수명을현저하게줄인다. 호산구수명은특정 cytokine( 예 ; IL-5와 GM- CSF) 의존재에의존하는데스테로이드는이 cytokine의효과를차단하여예정된세포사멸혹은세포자멸사를유도한다. 7) 천식의기도염증에관한효과천식환자에서흡입용스테로이드가기도점막과기관지폐포세척액에서 cytokine 합성과유착분자의억제로염증세포의수와활성화를줄인다. 3 개월흡입용스테로이드치료후손상된상피는회복되고섬모 / 배상세포의비는정상화된다. 오랬동안흡입용스테로이드를사용하여도기저막의비후는남아있지만기저막의두께를감소시킨다는증거가있다. 기도과민반응에대한효과기도염증의감소로, 흡입용스테로이드는성인천식에서기도과반응 (AHR) 를감소시킨다. 기도과민반응의감소는몇주후에나타나고최대효과는수개월후에나타날수있다. 효과는환자마다다르고정상으로회복되지않을수있다. 26
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan. 2006 8) 천식에서흡입용스테로이드의효과흡입용항염증제는 β 2 -agonist 흡입제를하루에한번이상사용할필요가있는환자에서선택적인약제로권장되고있다. 비록흡입용스테로이드의기도과민반응에대한효과는몇개월이지나야최고에도달하지만천식증상의회복은더빠르게나타난다. 흡입용스테로이드는야간형천식의선택적인요법이다. 고용량의흡입스테로이드는천식의급성악화의조절을위한경구용스테로이드대신사용할수있다. 경증환자에서장기간흡입용스테로이드를사용하면증상이없어질수있으나흡입용스테로이드를중단하면증상이점점나빠지고기도과민반응이점점치료전으로되돌아가게된다. 흡입용스테로이드의용량을줄이면호기중의 NO 가스가증가하고객담호산구가증가하고증상이악화된다. (1) 용량반응곡선흡입용스테로이드의용량-반응곡선이편평하고가장낮은용량에서효과가최고에도달하고반면에부작용은직선적으로비례하여증가한다. 그래서용량을늘리면효과보다는부작용만증가시키는위험성이있다. 그러나, 흡입용스테로이드의용량반응효과는측정되는항목에따라서다른결과를나타낼것이다. 통상적으로증상, PEFR, β 항진제의사용량, 폐기능검사의차이를느끼려면흡입용스테로이드의 4배정도의용량증가가필요하여폐기능혹은증상으로흡입용스테로드의효과를판단하기에는예민하지않다. 비교적경증의천식환자는흡입용스테로이드로개선될여지가많지않고최대의효과는낮은용량으로나타난다. 반면에중증천식또는불안정한천식환자는용량의증가로호전될여유가많지만이러한환자를임상시험에포함하기쉽지않다. AHR 호전을위해서증상의개선보다는더많은용량의흡입용스테로이드가필요하다. 그리고기도의구조변화를감소시켜서장기간의예후가좋게나타날수있다. (2) 비가역적인기도변화의예방흡입용스테로이드로폐기능의감소가늦춰지고 치료를늦게시작하면폐기능의개선이적다는보고가있어서진단시점부터흡입용스테로이드의사용을권고한다. 또한천식에의한사망률의현저한감소가있다. (3) 천식에서임상적사용흡입용스테로이드는지속적인증상이있는환자에서선택적인치료로추천된다. 일주일에 2-3번이상 β 2 항진흡입제를사용하는사람에서흡입용스테로이드를시작하며흡입용스테로이드의저용량으로시작하여증상이개선될때까지용량을증량한다. 그러나, 용량을매일 400 μg두번부터시작하는것이더빠르게조절하게된다. 조절이되면 ( 보통최고의폐기능과흡입용 β 2 -항진제를드믈게사용하는것으로정의 ) 흡입용스테로이드의용량은최고의조절에필요한최소의용량으로점점단계적으로줄여야하며반응이 plateau 가되기위해서는 3개월까지도걸릴수있고용량의변경을위해서는적어도 3개월이상의간격이필요하다. 하루 800 μg이상이필요할때, MDI에큰부피의스페이서장치를사용하고, 건성분말흡입기사용후구강세척을하여국소와전신의부작용을줄여야한다. 흡입용스테로이드는매일두번으로순응도를높일수있으며불안정할때, 매일 4 번의투여가바람직하다. 400 μg이하를매일필요로하는환자는매일 1회의투여가매일두번투여와효과가비슷하다. 흡입용스테로이드의용량은매일 2,000 μg까지증량할수도있다. 그러나용량이많을수록전신적부작용을나타낼수있다. 고용량의흡입용스테로이드가필요하면흡입용스테로이드가비싸기때문에경구용스테로이드를추가하는것이경제적으로도움이되고국소의부작용을줄일수있다. 9) 스테로이드내성극히일부에서고용량의스테로이드에반응하지않는다. 스테로이드저항성천식은경구용프레드니솔론 30-40 mg을 2 주간치료후 FEV 1 혹은 PEFR의 15% 호전이없을때정의한다. 완벽한스테로이드내성천식환자는 1000명의천식환자중한명으로드 27
KH Kim : Pharmacology in airway diseases 믈다. 더흔한것은스테로이드의존형으로천식을조절하기위해서고용량의흡입용혹은경구용스테로이드가필요하다. 스테로이드에반응하지않는 COPD나 " 의사천식 "( 성대기능부전을포함하고있는히스테리성의변환증후군 ), 낭성섬유증, 울혈성심부전이아니고천식이라는것을증명하는것이중요하고또한천식을악화시키는유발인자 ( 알레르겐, 약제, 정신적문제등 ) 가있는지확인하는것이필요하다. 스테로이드내성의기전으로는제안되는것은어떤 cytokine( 특히 IL-2, IL-4 과 IL- 13) 이 T 세포같은염증세포에있는스테로이드수용체의친화력을감소시켜서스테로이드의항염증작용을나타나지않게하는것이다. 10) 새로운스테로이드 (1) Dissociated glucocoticoid 현재까지사용가능한흡입용스테로이드는폐로흡수되어필연적으로전신적인체순환을거쳐서전신적인작용을나타낸다. 스테로이드의내분비혹은대사적인효과는주로 DNA-결합에의해서일어난다. 그래서 transactivation 없이 transrepression만시키는이상적인스테로이드를개발을하게되었다. 실제로부분적인길항제인 RU486은 transpression이강하고 transactivation이약하다. Fluticasone 이나 budesonide등은 transactivation 보다는 transregression이강하여강력한항염증약제로서작용한다. 최근에는비스테로이드성선택적인 glucocorticoid receptor 길항제 (SEGRA) 가발표되어 transactivation과 transregression을어느정도분리할수있게되었고전신부작용이없는경구용을개발하게되었다. Ciclesonide 는 beclomethasne dipropionate보다혈중 cortisol 치에영향이적어전신부작용이적고안전성이높다. Loteprednol 은 retrometabolic design으로만든약으로미국에서는결막염과 uveitis의치료에사용하는데동물모델에서 crotisol이나흉선의무게에관계없고천식의전기반응과후기반응을억제 하는것으로알려져있다. 5. leukotriene 조절제 Cysteinyl leukotriene은천식에서기도평활근수축, 혈관투과성의증가, 점액분비, 점액섬모청소율의감소및호산구의유리에관여하는물질이다. Cysteinyl leukotriene 은또한만성적인기도염증에서신경성염증과기도개형에관여한다. 중등증이상의천식환자에서스테로이드의병용에서 leukotriene 조절제보다지속성베타항진제와의병용치료제가효과적인것으로나타났다. 류코트라이엔조절제에대한반응은매우다양하게나타나는데, aspirin-intolerant group 및고용량의흡입스테로이드로치료중인환자에서효과가있다. 또한지속적으로운동유발성천식에대한예방효과를얻을수있다. 류코트라이엔조절제는천식환자에서기도과민성을감소시킨다. Allergen이나 aspirin, sulfur dioxide, LTE4 등에노출후볼수있는객담과기도의조직호산구를감소시키고활성화된호산구수와말초혈액과폐포세척액호산구를감소시킨다. 흡연자와 COPD 환자의객담과기도에서는호중구가크게증가하는데 LTB4가관여하는것으로생각되며 COPD에서 5-lipoxygenase 또는 FLAP inhibitor, LTB4 receptor antagonist들이도움이될수있다. 또한 LTB4 receptor antagonist는하루한번경구로투여하여 COPD를조절할수있다는장점때문에최근주목받고있다. 1) 분자생물학적기전 ALOX5의 activity는 leukotriene 의생합성에관여하는단백질중하나인 arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein(alox5ap) 에의존적으로작용한다. ALOX5 와 ALOX5AP가결합하여안정된 complex 를형성한후아마도세포막에서어떤다른효소가형성되어 leukotriene의생성을조절할것으로생각되는데 5-lipoxygenase activating protein inhibitor는독성이강하기때문에아직활용되지못하고있다. 28
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan. 2006 aspirin-intolerant asthma 환자는대개 cysteinyl leukotriene이과다생성되며특히 leukotriene 생성경로의마지막단계인 leukotriene C4 synthase (LTC4S) 가과다발현되는양상을보인다. 이 LTC4S 를부호화하는유전자는 adenine과 cytosine으로구별되는두 allele로구성되어있으며 -444 nucleotide 로부터유전자해독이시작되는데 LTC4S 유전자의다형성에따라서 aspirin-intolerant phenotype에서약 3.89 배정도천식이발생할위험도가높다. Leukotriene 은표적세포의세포막에있는특정수용체와결합하여작용을나타내는데 LTB4와 cysteinyl leukotriene은각각결합하는수용체가다르고이수용체사이에는 ligand 교차반응이없다. 호중구의세포막에는 BLT-receptor라불리는 LT B4 수용체가있고, cysteinyl leukotrienes, LTC4, LTD4, LTE4 의작용은 CysLT1, CysLT2 두수용체에의해매개된다. 정상인의폐조직에서 CysLT1 수용체의 mrna와단백질은평활근과조직대식세포에전부발현되어있으나 CysLT2 수용체는폐대식세포, 기도평활근, 말초혈액백혈구에만국한되어발현되는양상을보인다. Montelukast, zafirlukast와 pranlukast는 CysLT1 수용체길항체로작용하고 CysLT2 수용체의저역가길항체로도작용한다. 6. 새로운기관지확장제 β 2 아드레날린수용체항진제는주요한천식치료제이고널리증상을완화하는데가장효과적이다. 그러나아직 β 2 아드레날린수용체항진제는손떨림, 저칼륨혈증, 빈맥등부작용이있다. 또한너무과신하여기관지확장제만사용하여천식의이환율을증가시킨다는우려도있다. 더욱이, 일부환자에서 β 2 아드레날린수용체단백질의다형성으로이약제의효과가떨어진다. 1) Vasoactive Intestinal Peptide Vasoactive intestinal peptide (VIP) 는척추동물의폐조직에풍부하게존재하는생활성 (bioactive) 펩티드다. VIP-반응성신경은호흡기관에널리분포되어 있으며신경분포의밀도는중심기도에서말초기도로갈수록감소하여세기관지와폐포에는거의없다. 어떤신경은여러가지신경전달물질이동시에존재하여세포의기능을조절하는데있어서서로다른신경전달물질이조화를이루어작용한다. 또한염증세포에서 VIP가기도세포의기능을조절하는데얼마나작용하는지모르지만비만세포, 단핵구, 호중구, 호산구등을포함하는염증세포에도 VIP가있다. 시험관내에서사람의기도에 VIP를투여하였을때이완작용을나타내지만인체내에서는 neutral endopeptidase, mast cell tryptase 과 chymase 등을포함한각종단백분해효소에의해서대사되어 VIP에대한반응은제한되며 β 2 아드레날린수용체항진제에비하여작용강도가약하여 VIP가기도신경으로부터유리되면기도평활근의긴장을조절하는데큰역할을하지못한다. 사람의폐에, VPAC1 그리고 VPAC2 두가지수용체가있으며 VIP peptide 의 cyclization로 VPAC2 에친화력이높고효소적으로안정적인 VIP유도체 Ro 25-1553가개발되었다 (cyclo 2125), Ro 25-1392는 VPAC1보다 VPAC2에더 1000배선택적이다. Ro- 25-1553은내인VIP 보다 390배강하게, salbutamol 보다 20배강하게기관지를이완시키고기관지수축자극에대한방어작용이있다. 내인성VIP는효과가없지만 Ro 25-1553 흡입은알레르겐에의한기관지수축을억제한다. 2) Nitric Oxide NO (80-100 ppm) 흡입은기도과민반응환자, 천식환자, 정상인에서 methacholine 에의한기도수축을예방한다. 그러나 NO는 COPD에서는 salbutamol 보다기관지확장효과가적어서임상에서사용하기가어렵다. 다른문제점은 NO를고농도로투여하면폐에해롭다는점이다. 그래서 NO공여자투여를고려할수있으나심혈관부작용을고려하여야한다. 실제로 glyceryl trinitrate를급성중증천식환자에서분무기투여시 salbutamol에비하여기관지확장작용은적고전신적인부작용이동반되었다. 29
KH Kim : Pharmacology in airway diseases 다른방법으로내인성 nitrovasodilator의합성을증가시키는것도또다른치료법이될것이다. 내인성 S-nitrosothiol은 NO 해독작용의저장고로작용하고이방어적인약제의감소는유리 NO를증가시키며 NO은전염증성을작용할가능성이있다. 천식의급성중증악화에서기도표면액체에서 S-nitrosothiols과 thiol이의미있게감소되며내인성 S-nitrosothiol pool의감소는염증의악화시주요한의미를갖는다. NO 공여자의사용시고려할사항은장기간투여시빠른내성의발달과단백질의니트로소화등전구염증작용기능의가능성이있어이약제의사용이제한되고있다. 3) Atrial Natriuretic Peptide Atrial natriuretic peptide (ANP) 는강력한혈관확장, 이뇨작용, 나트륨뇨배설촉진작용이있는펩다이드로폐에서는 II 형폐포세포, 상피세포혈관평활근에서생산되고혈관확장, 기도평활근이완, 폐부종의억제, surfactant의분비를촉진하는등여러가지생리적인작용이있다. 많은임상연구에서 ANP 흡입은천식환자에서 methacholine 의기관지반응에대한방어작용이현저하고, 혈압에영향을주지않는용량을정맥주사하면 ANP는히스타민에대한기관지보호작용이현저하다. ANP는기도에서효소에의해서파괴될수있기때문에만약에 neutral endopeptidase 를억제할수있으면흡입하여기도보호작용은현저히개선될것이다. 체의유리를차단하지않고기도평활근에직접작용하여수축된기도를이완시킨다. PDE3의억제는 PDE4 혹은 PDE5 단독억제보다 histamine 과 muscarinic agonist에의한기도수축을더효과적으로억제하지만, PDE3 억제제와 PDE4억제제동시투여시효과가상승된다. PDE3는성장인자에반응하여기도평활근의증식과 DNA 합성을억제하는데중요한역할을한다. 경구용 cilostazol (PDE3 억제제 ) 은정상인에서기도유발에대한방어와기도확장작용이있고, 중등도에서심한두통을동반하지만, olprinone과마찬가지로흡입하면심박동증가, 혈압하강등의부작용은피할수있고 salbutamol과동등하게 FEV I 을개선한다. PDE3 억제제인 MKS492은알레르기성천식환자에서조기혹은후기반응에대한억제작용이미약하다. 이점은 PDE3억제는염증세포의기능은충분히억제하지못했지만기도방어효과가있다는점을의미한다. 5) Potassium Channel 개방제 4가지의주요 potassium channel이있는데 1) voltage-dependent (Kv), 2) ATP-dependent (KA TP), 3) calcium-dependent (KCa) 그리고 4) inward reactifier (KIR)(Janssen 2002; Pelaia et al. 2002). 일반적으로 potassium channel 의개방은세포벽의과다분극을만들고기도이완과관계가있다. 7. 선택적 Phosphodiesterase 억제제 4) Phosphodiesterase 3 억제제 β 2 -아드레날린수용체항진제혹은 guanylyl cyclase촉진에의한기도확장은 2차전령물질인 camp 혹은 cgmp의증가에의하며이물질은 phosphodiesterase에의해서분해되며사람의기도평활근에는 phosphodiesterase (PDE)1-5 가밝혀졌다. 기초상태에서사람의기도는자발적으로긴장이발생하며 PDE3 (SKF94120) 의억제로이수축반응을감소시킬수있다. 이 PDE3 억제제는 PDE4 (rolipram) 혹은 PDE5 (zaprinast) 의선택적억제제보다기도평활근을억제하는데더효율적이다. PDE3의억제는매개 최소한약 11 개의 phosphodiesterase (PDE) 효소가존재하는것으로알려져있다. 이효소는몸에전반적으로분포하고세포내에서여러부위에국소적으로위치하며 PDE의발현은효과단백질의부근에서 cyclic nucleotide 의정도를아주엄격하게조절하여세포기능의조절에관여한다. 1) 알레르기질환에서 PDE 의발현아토피성피부염, 경증혹은심한습진에서임파구의세포내 camp를상승시키는능력이저하되어있고, PDE4 억제제에대한감수성이증가되어있다. 아 30
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan. 2006 토피성피부염에서증가된 PDE catalytic activity 와 PDE4 억제제에대한감수성의증가는단백질의입체형태의변화, PDE4의인산화그리고혹은접합변종과새로운 PDE4의발현으로설명한다. 알레르기성천식환자에서각종자극에대하여임파구의세포내 camp 그리고혹은 adenylyl cyclase능을증가시키는능력이감소되어있다. 천식환자의단핵구의 camp PDE 능은정상인에비하여약 50% 증가되어있다. 2) PDE4 의분류와성질 PDE4는 camp- 특이적 isoenzyme 으로서, cgmp 에대하여서는친화력이낮다. PDE4 억제제가구토중추를자극하는것은위산분비하는세포나혹은장의구심성신경세포에서세포내 camp 를증가시켜서발생하는이차적인말초작용인것같다. 혈관으로부터중추신경계에서 blood-brain barrier의발달이약한부분인 postrema 부분에도달하여자극함으로서 CNS의구토중추를자극하는것이다. 구토와위산분비는 PDE4 억제제가 rolipram 결합 (high-affinity PDE) 을치환시키는강도와비례하기때문에이부분에친화도가적은약제가이약제의부작용면에서향상될것이다. Cilomilast 는 rolipram 에비하여구토작용이적고환자에게잘복용되지만구토가완전히없는것은아니다. 그래서더부작용이없고작용은더강한약제의개발이필요하다. PDE4D을선택적으로표적으로하였을때알레르기성천식쥐에서항원유발시호산구의동원을약화시키는효과가있으며, 반면에 PD- E4D를발현하지않는생쥐는성장이둔화되고, 불임이발생하여이과정에 camp 신호전달이중요하다는것을의미한다. PDE4 억제제 ibudilast 은 6개월의치료후경련성물질에대한기도반응을 2배정도억제시켰다. MKS- 492 (PDE3 억제제 ) 은아토피성천식환자에서조기혹은후기기도반응을약화시켰다. 최근에경구용 PDE4의선택제억제제인 CDP 840 과 roflumilast 는심각한부작용이없고중등도의천식에서조기반응에대한효과는없었지만후기기도수축반응을약화시켰다. 이약제의후기반응에대한억제반응은기도확장과관련이없고평활근의이완과는다른기전으로생각된다. 더욱이 PDE4 억제제 RP 73401, 또한알레르기성천식환자에서알레르겐에의한기도수축에현저한효과가없는것으로알려졌다. PDE4 보다는 PDE3가기관지천식환자에서기도평활근긴장도를조절하는중요한 isoenzyme 임을알수있다. 8.Cytokine Modulators 1) Cytokine 을억제하는여려가지전략 (1) cytokine 합성의억제 [ 스테로이드, cyclosporin A, tacrolimus, rapamycin, mycophenolate, Th2 억제제 ] (2) cytokine 혹은그수용체에대한인간형차단항체 (3) 수용성수용체 ; 분비된 cytokine에결합 (4) 소분자수용체길항제 2) Cytokine 의억제 Th2 임파구는천식에서호산구성염증반응을협연하는데중요한작용을한다그래서이 cytokine의분비를차단하면치료적으로효과가있을것이다. 반면에 Th2 세포는 COPD에서중요한역할을하지않을것이다. 3) 임상효과경구용인 cilostazol (PDE3 inhibitor) 은중등도내지는중증의두통을동반하지만정상인에서기관지확장과 methacholine 에대한기관지수축을예방하였다. AH-2132 (benzafentrine; PDE3/4 억제제 ) 는정상인에서현저한기관지확장효과를나타내었고 (1) 항 IL-5 항체 Interleukin (IL)-5 는천식에서호산구성염증반응을협연하는데필수적인역할을한다. 인형단클론 IL-5항체 (mepolizumab) 가개발되어경증의천식환자에서주사로혈중호산구수를수주동안감소시켰고알레르겐유도후기도내호산구동원을예방하 31
KH Kim : Pharmacology in airway diseases 였다. 그러나이치료는알레르겐유발후조기혹은후기기도반응과기초적인기도과민반응에는영향이없어서호산구가사람에서는이반응에서필수적으로중요한역할을하지않는것같은생각이든다. 비펲티드 YM-90709는 IL-5-수용체의비교적선택적인억제제로서임상적인효과는없어서매력적인접근은방법이아닌것같다. 호산구는기도재구성등천식의만성적인면에좀더관여하여항 IL-5 항체에의한차단은반복적인알레르겐에노출후교원섬유질의침착을예방하는데역할을할것이다. 하지만, IL-13Rα을통하여다른경로로산호전달도가능하다. 두번째특이 IL-13 수용체인 IL-13Rα2는수용성으로존재하고 IL-13에친화성이높아서분비된 IL-13 에유인수용체로작용한다. 수용성 IL-13Rα 2 는쥐에서 IgE 생성, 폐호산구증, 기도과민반응등 IL-13의작용을차단하는데효과적이다. 쥐에서 IL-13Rα2는 IL-4 차단항체보다더효과적이어서알레르기성염증에서 IL-13 역할의중요성을부각시키고있다. Humanised IL-13Rα2가천식의치료제로서현재임상시험중이다. (2) 항 IL-4항체 IL-4는 B 세포에의해서 IgE를합성하는데핵심적이며기도로호산구가동원되는데중요한역할을한다. IL-4 차단항체는쥐에서알레르겐유도성기도과민반응과배상세포의화생, 폐의호산구증다증을억제하였다. 수용성인간형 IL-4 수용체 (sil-4r) 가임상시험에사용되고중등도에서중증천식환자에서한번의분무치료로스테로이드중단후폐기능의감소를예방하였고, 매주분무하였을때 12주이상천식의조절이호전되었다. 다음에경증환자에서시도하여실망적결과때문에다음시도가취소되었다. IL-4과밀접하게관련된 cytokine IL-13 은공통된표면수용체 IL-4Rα 를통하여신호전달을하여특이전산인자 STAT-6 를활성화한다. STAT-6 유전자의결손은 IL-4 유전자인위조작과같은효과가있다. STAT-6, IL-4Rα 에연결된 JAK과 STAT-6 사이에방해하는 peptide 억제제인 STAT-6 의억제제를발견하게되었으나세포내로전달이쉽지않아서 STATs 의내인성억제제인 suppressor of cytokine signalling (SOCS)-1 이 IL-4 신호경로의강력한억제제로세로운치료표적으로여겨진다. (3) 항 IL-13 항체 IL-13는쥐에서호산구염증과무관하게기도과민반응, 점액과분비, 기도섬유화등천식의특징을많이나타낸다. 기도상피에서 eotaxin 의분비를강력하게촉진시키고기도상피를점액분비표현형으로전환시킨다. IL-13 는 IL-4Rα 를통하여신호전달을 (4) 항 IL-9 항체 IL-9는 IgE 생산과비만세포매개체유리를증폭하고 Th2 유도성염증을항진시키는 Th2 cytokine 이다. IL-9 는기도점액과분비를항진시킬수있다. 천식의기도에서 IL-9 과그수용체발현이증가한다. IL-9 의차단항체는쥐의천식모델에서기도염증과기도과민반응을억제하며인형차단항체등 IL-9 을차단하는전략이현재개발중이다. (5) 항 IL-25 항체 IL-25는 IL-4, IL-5 그리고 IL-13 등 Th2 cytokine 의유리를촉진하는새로발견된 cytokine 으로서알레르기성염증에중요한역할을할것이다. 이것은비만세포로부터 IgE 의존성으로분비되며기관지천식치료의중요한표적이될것이다. 3) 전염증 (proinflammatory) cytokine 의억제전염증 cytokine, 특히 IL-1/3 과 tumour necrosis factor (TNF)-α, 는천식과 COPD에서염증반응을증폭시키고질환의중등도와연관되어있다. 그래서이 cytokine등을차단하면특히중증질환에서장점이있을것이다. (1) 항 IL-1 천식환자에서 IL-1 의발현이증가되어서많은종류의염증유전자를활성화한다. IL-1을억제하는소분자억제제는없으나자연적으로발생하는 cytokine, IL-1 수용체길항제는 (IL-Ira) IL-1 수용체에 32
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan. 2006 결합하여 IL-1의작용을차단한다. 실험동물에서는 IL-Ira에의해서알레르겐에유도성기도과민반응을억제하였으나사람의재조합 IL-Ira 은천식의치료에효과가없어보인다. (2) 항 TNF 항체 TNF-α는천식의기도에발현되고 nuclear factor (NF)-κB activator protein (AP)-1 그리고다른전사인자를활성화하여천식염증반응을증폭하는데핵심적인역할을한다. 류마티스성관절염과염증성장질환에서 TNF-α 차단인간화단클론항체 (infliximab) 그리고 soluble TNF receptor (etanercept) 는스테로이드등에비교적반응하지않는사람에서도현저한효과를나타내었다. 이 TNF 억제제는천식환자에서는특히심한환자에서현재임상실험중이다. 주사후항체가형성되기때문에 TNF의소분자억제제를찾고있으며 TNF-α converting 효소 (TACE) 는 matrix metalloproteinase (MMP)-관련된효소로서세포표면으로부터 TNF를유리하는데필수적이며소분자 TACE 억제제가경구용으로개발중이다. 4) 항염증 cytokines 일부 cytokine은항염증작용이있어서치료적인잠재력이있으나장기간투여시비용문제가있어서향후에내인성 cytokine을분비하거나혹은수용체를활성화하거나특이신호경로를유도하는것이모색되고있다. (1) Interleukin-10 IL-10는천식에서증가되는많은염증성단백질의합성과, cytokine(tnf-α, GM-CSF, IL-5, chemokine) 그리고염증성유전자 (inos) 를억제하는강력한항염증 cytokine이다. 천식에서는 IL-10 의전사혹은분비가감소되어있다. 특이적알레르겐면역치료는 Th세포에의해서 IL-10 의생산을증가시키며, IL-10는폐실질내 elastin 파괴와관련있는 MMP-9 같은 MMP를억제하여 COPD에서효과가있을것이다. 또한 IL-10는 MMP의내인성억제제인 MMP의조직억제제 (TIMP) 의분비를증가시킨다. 염증성 장질환과 psoriasis 에서재조합인간형 IL-10는일주일에한번주사시효과적이었다. 환자들은 IL-10 치료에잘순응하지만혈액학적인부작용이있다. (2) Interferon-γ 천식환자에서 IFN-γ 의분무는국소에충분한높은농도를유지하기가어려워서호산구염증을현저히감소시키지는못했다. 스테로이드에반응이저하된환자에서는 IFN-γ 가치료에도움이될것이라는예비결과가나왔다. (3) Interleukin-12 천식환자의혈중유리되는 IL-12은감소되어있다. 재조합인형 IL-12 을사람에게투여시여러가지부작용이있어천천히용량을증가시키면독성작용은줄일수있다. 경증의천식환자에서 4 주간천천히 IL-12 용량을증가하여투여시말초혈액내호산구수를감소시키고알레르겐투여후호산구의증가를억제하였다. 또한유도객담에서호산구수를감소시켰으나조기혹은후기기도반응혹은기도과민반응에는아무런효과가없었다. 더욱이모든환자가전신권태감과 12명중한명꼴로심부정맥을경험하였다. 그래서 IL-12 는천식의치료에부적합하다. (4) IL-18 과 IL-23 IL-12과 IL-18는 INF-γ 를유리하고 IL-4 의존성 IgE의생산과기도과민반응에대하여서로상호상승작용이있지만, 아직많은임상경험이없다. IL-23 는구조적으로 IL-12과관련되어있고일부생물학적작용을공유한다. 5) Chemokine 억제제 (1) CCR3 억제제 Chemokine eotaxin, eotaxin-2, eotaxin-3, RAN TES 그리고 macrophage chemoattractant protein- 4 (MCP-4) 를포함한여러가지 chemokine은호산구의공통수용체 CCR3를활성화한다. 천식환자의기도에는 eotaxin, eotaxin-2, MCP-3, MCP-4 그리고 33
KH Kim : Pharmacology in airway diseases CCR3 의발현이증가하고이것은증가된기도과민반응과상관관계가있다. UCB35625, SB-2970 06 그리고 SB-328437를포함한 CCR3의여러가지소분자억제제가알레르기성천식환자의호산구동원을억제하며이종류의약제가현재임상실험중이다. 기관지천식환자에서높게발현되는 RANTES 도 CCR3 를활성화할뿐만아니라 CCR1과 CCR5에도효과가있다. RANTES의 N-terminal 을변화시킨, met-ran- TES는이수용체를억제하여 RANTES 를차단하는효과가있다. (2) CCR2 억제제 MCP-1 는 T 세포와단핵구의 CCR2을활성화한다. MCP-1 를중화항체로차단하면 ovalbumin 유도성기도염증에서 T 세포와호산구의동원과기도과민반응을억제한다. 대식세포가 COPD에서 elastases과 neutrophil chemoattractants의원인제공자로작용하기때문에 COPD에서필수적인역할을할것이며 CCR2를차단하는것은 COPD에서치료의전략이될수있다. (3) 다른 CCR 억제제 CCR4 과 CCR8 는선택적으로 Th2 세포에서발현되고 chemokines monocyte-derived chemokine (MDC) 과 thymus and activation dependent chemokine (TARC) 에의해서활성화된다. CCR4과 CCR8의억제제는 Th2세포의동원과기도내의지속적인호산구염증을억제한다. CXCR4 또한선택적으로 Th2 세포에서발현되고소분자억제제 AMD3100 는쥐의천식모델에서알레르겐유도성염증을억제하였다. (4) CXCR 억제제 CXC 수용체는호중구와단핵구에주로작용하는 CXC chemokine의효과를매개한다. IL-8는 COPD 의유도객담에서현저히증가하고호중구의증가와상관관계가있다. IL-8는강력한호중구화학주성이있어서 COPD 치료표적이다. 항 IL-8 항체는 COPD 객담의화학주성반응을억제하는효과가있다. SB- 225002같은강력한 CXCR2의소분자억제제는 IL-8 에대한호중구의화학주성반응을억제하였다. 이길항제는 COPD객담에대한화학주성에상당한억제효과가있다. 6) Cytokine 의다른억제방법 (1) Corticosteroids 스테로이드는천식에서가장효과적인약제이며효과는염증 cytokine의억제에의한다. 이것은부호화된 cytokine이나 chemokine의발현을증가시키는 core histone의아세틸반응을반전시킨다. (2) 면역조절제 Cyclosporin A, tacrolimus and rapamycin 는 T 세포에의한 IL-2, IL-4, IL-5, IL-13 그리고 GM-CSF 의분비를조절하는전사인자 NF-AT 을억제한다. 천식에서스테로이드요구량의감량효과가있지만부작용으로사용이제한되어있다. 더선택적인약제가안전할것이며 Th2 cytokine의억제제인, suplatast tosilate는천식에서유용하고, Cytotoxic (CD8+) T 임파구가 COPD 에서현저하기때문에면역조절약제는강력한조절제가될것이다. (3) Phosphodiesterase-4 억제제 Phosphodiesterase (PDE)4 억제제는염증세포에서세포내 camp를증가시켜서 cytokine과 chemokine의유리를억제한다 (4) NF-B (IKK2) 억제제 NF-κB는천식과 COPD에관여하는각종 cytokine 과 chemokine의발현에관련되어있다. NF-κB 를억제하는여러가지방법이있는데, NFκB (IxB) 의억제, IκB kinase-2 (IKK2) 의유전자전이의억제, 혹은 NF-κB 의활성을조절하는 NF-κ B-inducing kinase (NIK) 와 IxB ubiquitin ligase, IxB의분해를억제하는약제의개발등이다. 여러가지소분자 IKK2 억제제가현재개발중이다. 34
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan. 2006 (5) p38 MAP Kinase 억제제 Mitogen-activated protein (MAP) kinase는만성염증에중요한작용을하며여러가지복잡한단계의효소연결고리가밝혀져있다. 그중 p38 MAP kinase 경로는염증 cytokine과 chemokine의발현에관련되어있다. cytokine 합성항염증약제 (synthesis anti-inflammatory drugs (CSAIDS)) 로알려진 SB203580, SB239063 그리고 RWJ67657, 같은 p38 MAP kinase 의소분자억제제가개발되었고광범위한항염증작용이있다. 안정성이문제로 p38 MAP kinases는숙주의방어에관여하기에흡입요법으로투여하면부작용의위험성은줄일수있다. 결론 : 초기에 IL-4의억제나수용성 (soluble) IL4 수용체가천식환자에서희망적은결과를보여주었으나아직대규모연구는진행되지않았다. 그러나 IL-13 억제가더희망적으로보인다. 항-IL-5 항체가호산구수를감소시키는데는효과적이지만증상에는효과가없었다. IL-10나 IL-12등억제 cytokine 은전신적투여시부작용이많아서흡입용을만들어야하는점이있어서희망적이지는못하다. TNF-α 의억제는중증천식이나전신적인특징을나타내는 COPD 에서는효과적인것으로보인다. 천식이나 COPD의염증반응에많은 chemokine이관여하고 chemokine 수용체의소분자억제제는현재개발중이고 CCR3 과 CXCR2 길항제는천식과 COPD를위해서각각개발중이다. 많은 cytokine이관여하기때문에여러가지 cytokine의합성을억제하는것이더욱성공적일것이다. PDE4, p38 MAP kinase 그리고 IKK2 억제제등그러한종류의약제가지금개발중이다. 이러한약제의부작용의위험성은흡입용으로전달하면부작용은감소시킬수있을것이다. 9. 새로운항알레르기약제 1) 알레르기질환의치료제로서항-IgE 항체와항 -CD23항체 IgE가알레르기성염증에필수적인역할을하고기도과민반응과관계가있어서 IgE의효과를차단하 면알레르기성천식등아토피성질환을치료하는데유용할것이다. 항 IgE 항체에의한교차결합을차단하기위해서항-IgE 분자가유리 IgE에결합하도록설계하였다. 즉, IgE의 Fc-RI 에결합하는동일한부분에결합하도록쥐의항-IgE 항체를설계하고. 쥐항-IgE 항체가사람의것이아니어서사람에서는면역반응을일으킬수있는가능성이있기때문에, 사람의 IgG1에쥐의항-IgE 의항원결합고리를이식하여인간화하여재조합인간화 (humanized) 단클론항-IgE 항체가만들어졌다. 항-IgE 항체가유리 IgE 에결합하여면역복합체를형성할가능성이염려되지만항 IgE 항체가유리 IgE와결합하여가장큰것은 1 10 6 Da 정도의사합체 (tetramer) 에서육합체 (hexamer) 의복합체를만든다. 이것은너무작아서보체를고정하거나면역반응을나타내기어렵다. IgE 에대한재조합인간화단클론항체 (rhumab-e25) 은유리 IgE를용량의존성으로감소시키고항 IgE항체에대한항체나부작용을유발하지않았다. 알레르기성천식환자에서는알레르겐 PC 15 과 methacholine PC 20 이호전되고, 고용량혹은저용량의 rhumab-e25를중등도혹은중증천식환자에서치료하여증상, β항진제의사용량, PEFR, 삶의질, 흡입용혹은경구용스테로이드사용면에서호전을보였다. 최종적으로가장현저한효과는스테로이드의사용량이감소하는것이었다. 알레르기성염증에서 IgE의효과를조절하는다른방법은저친화성 IgE 수용체 (CD23 혹은 FcRII) 를차단하는것이다. CD23에대한단클론항체가개발되었고쥐의천식모델에서항-CD23는폐의호산구와기도과민반응을감소시켰다. 항 CD23 분자는부작용없이잘복용할수있었다. IgE를조절하기위한항-IgE 항체그리고항-CD23 항체는안전하고효과적인결과를나타내었다. 2) 알레르기질환의치료제로서 DNA 백신알레르기성질환의 DNA 백신개념은일반적인면역치료와아토피질환의 " 위생가설 (hygiene hypothesis)" 에서시작된다. 면역치료는 1세기이상동안알레르기성비염과벌알레르기등에서성공적으로 35
KH Kim : Pharmacology in airway diseases 사용되어왔으나천식에서는효과가적었고, 위험성때문에중단혹은꺼리게되었다. 음식알레르기에서는사실금지되어왔다. 일반적인면역치료에서생명을위협하는아나필락시스반응의위험성과알레르기성천식그리고음식알레르기에서효과가제한되어있기때문에면역학적인관용 (tolerance) 과 Th2 를 Thl 표현형으로전환이중요하다. 또한 "hygiene hypothesis" 은아직가설이기는하지만개발국에서의알레르기질환의증가는위생의향상과질환을감소시키기위한예방접종때문으로여겨지고있다. 백신은바이루스, 기생충, 세균, 그리고암에대하여세포성혹은체액면역을유도할수있는 DNA plasmid도포함된다. 이백신은항원유전자가포함된 plasmid DNA 골격으로이루어졌다. Plasmid DNA는쥐에서 Th1 면역반응을유도하고. 쥐실험에서대조군은 IgGl, IgE, IL-4, IL-5가증가하지만백신군은 IgG2a와 IFN-γ 가증가하였다. plasmid DNA 가 Th1반응을유도하고, 면역자극 (immunostimulatory) DNA는 plasmid vaccine의면역성을증가시킨다. 이 CpG motif (immunostimulatory oligodeoxynucleotide, ISS-ODN 로알려짐 ) 는두개의 5' purine 과두개의 3' pyrimidine로연결된메틸화되지않은 CpG dinucleotide로구성되어있다. 반복적인 CpG는척추동물에비하여미생물 DNA에많고척추동물의 DNA는더흔히메틸화되어있고이것은좀더면역성이떨어지게한다. 메틸화되지않은 CpG motif는 Thl-유사반응을유발시켜서 IL-12, IL-18, IFN-γ, IL-6 그리고 IL-10등을포함한 cytokine을분비한다. 또한 CpG motif는보조인자 (costimulatory factor), B 세포의활성화증식그리고항체생산을증가시킨다. 였다. ISS-ODN 치료는말초단핵구에서 IL-12과 IL-18 mrna를증가시키고알레르기성환자의말초단핵구에서항원에대한 IgG과 IgM을증가시키고특이 IgE 의생산은변동이없는반면에, 총 IgE는감소되었다. 알레르겐유도성기도과민반응과기도, 폐와혈액에서호산구수가감소하였고, 알레르겐특이적 IFN-γ 을생산하게하고대식세포의 B7-1, MHC I 과 II 분자, IFN-γ 수용체그리고 IL-2 수용체, 대식세포그리고수상돌기세포에서 B7-2와 CD40를포함한보조인자의발현을증가시킨다. 알레르겐에감작되기전에도 ISS-ODN 은 Th1 표현형으로전환시킨다. CpG motif 는항원없이도 B 세포, 항원제시세포 (macrophages, dendritic cells), T 세포, 그리고 NK 세포에서 Th1 표현형을유도할수있다. (2) Plasmid 백신 plasmid 내에항원특이성염기서열을삽입하면이 plasmid DNA는세포에서단백질로해독되어 MHC I에제시되고반면에 plasmid의 ISS-ODN 은면역조절을한다. 라텍스알레르겐 Hev b 5을암호하는 DNA염기서열을 plasmid 에삽입하여쥐에주사시 Hev b 5에대한 IgM, IgGI, 그리고 IgG2 을증가시키고상승된 IgG 반응은 100 일이상지속되었다. 땅콩탈감작에서자연산 polysaccharide인키토산에복합시킨 DNA nanoparticle(iss-odn을포함하는 plasmid DNA와 Ara h 2 땅콩항원을암호하는 DNA) 를경구투여시알레르겐유도성아나필락시스를감소시켰고항원특이 IgE, 혈중 histamine, 그리고혈관누출을억제하였다. (1) ISS-ODN Vaccination Th1 반응을유도하기위해서 ISS-ODN 을포함하는 plasmid 혹은 naked ISS-ODN 단독을투여하여 B 세포의 IL-6과 IL-12의생산이증가되고, 생체나실험관에서 NK 세포의 IFN-γ 의생산과 CD4 T 세포의 IL-6 과 IFN-γ 의생산이증가되는것을관찰할수있다. 비알레르기성환자보다알레르기성환자에서 ISS-ODN에의한단핵구의 IFN-γ 생산이증가하 (3) ISS-ODN 과단백질의혼합면역촉진성 DNA 염기서열과알레르겐단백질를복합투여시 ISS-ODN는단백질과섞거나혹은단백질에공유결합으로연결할수도있다. 단백질알레르겐은항원제시세포에의해서섭취되고 MHCII 분자에제시된다. 반면에 DNA은세포에우선감염되고다음에단백질로해독되어서 MHCI에제시된다. 단백질알레르겐과 ISS-ODN 혼합물을접종시알레르 36
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan. 2006 겐특이성 IgG2a 가증가되고 IgG1a 과 IgE 는감소된다. IFN-γ 분비는증가하고 IL-4 분비는감소되는 cytokine 변화도볼수있다. 단백질 DNA 복합체로면역된쥐는항원특이 IgG2a 가증가하게한다. 이결과감작후 ISS-ODN 는기도과민반응을억제하나 Th1 과 Th2 측면을모두상향조절한다. 참고문헌 1. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 152: S77-S121;1995 2. Barnes PJ, Belvisi MG, Mak JC, Haddad EB, O' Connor B. Tiotropiurn bromide (Ba 679 BR), a novel long-acting muscarinic antagonist for the treatment of obstructive airways disease. Life Sci 56:853-859;1995 3. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, Wanner A, San Pedro G, ZuWallack RL, Menjoge SS, Serby CW, Witek TJ. A long-term evaluation of once daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Fur Respir J 19:217-224;2002 4. Barnes, P. J. New concepts in chronic obstructive pulmonary disease. Annu.Rev.Med. 54, 113-129;2003 5. Barnes, P. J. and Pauwels, R. A. Theophylline in the management of asthma: time for reappraisal? Eur. Respir.J. 7(3), 579-591; 1994 6. Riccioni, G., Di Ilio, C and D Orazio N. Review: Pharmacological Treatment of Airway Remodeling: Inhaled Corticosteroids or Antileukotrienes? Ann Clin & Lab Sci 34(2);138-142;2004 7. Sutherland,E.R. and Reuben M. Cherniack, R.M. current concepts Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 350:2689-97;2004 8. Barnes P.J. Theophylline New Perspectives for an Old Drug Am J Resp Crit Care Med 167; 813-818: 2003 9. Vignola, A.M. PDE4 inhibitors in COPDF a more selective approach to treatment Resp Med 98, 495 503;2004 10. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. New Engl J Med 343:1064-1069;2000 11. Barnes PJ. Effect of corticosteroids on airway hyperresponsiveness. Am Rev Respir Dis 141:S70-S76:;1990 12. Barnes PJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. J.Allergy Clin. munol. 02:531-38; 998 13. Barnes PJ. Inhaled corticosteroids are not helpful in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Resp Crit Care Med 161:342-44;2000 14. Barnes PJ. Scientific rationale for combination inhalers with a long-acting β2agonists and corticosteroids. Eur Respir J 19:182-191;2002 15. Barnes PJ, Adcock IM. Transcription factors and asthma. Eur Respir J 12:221-234;1998 16. Bergmann M, Barnes PJ, Newton R. Molecular regulation of granulocyte macrophage colony stimulating factor in human lung epithelial cells by interleukin (IL) 1/3, IL-4, and IL-13 involves both transcriptional and post-transcriptional mechanisms. Am J Respir Cell Mol.Biol. 22:582-589;2000 17. Webster JC, Jewell CM, Cidlowski JA, Hu JM, Munck A. Glucocorticoid receptor phosphorylation: overview, function and cell cycle-dependence. J Steroid Biochem Mol Biol 65:91-99;1998 18. Barnes N, Wei LX, Reiss TF, Leff JA, Shino S, Yu C, Edelman JM. Analysis of montelukast in mild persistent asthmatic patients with near-normal lung function. Respir Med 95:379-386;2001 19. Busse W, Nelson H, Wolfe J, Kalberg C, Yancey SW, Rickard KA. Comparison of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 103:1075-1080;1999 20. Dahlen S-E, Malmstrom K, Nizankowska E et al. Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist. Am J Respir Crit Care Med 165:914;2002 21 Billington CK, Joseph SK, Swan C, Scott MG, Jobson TM, Hall IP. Modulation of human airway smooth muscle proliferation by type 3 phosphodiesterase inhibition. Am J Physiol 276:L412-L419;1999 22. Adelroth E, Rak S, Haahtela T, et al. Recombinant humanized mab IgE mab, in birch-induced seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 106:253-259;2000 23. Broide D, Schwarze J, Tighe H, Gifford T, Nguyen M-D, Malek S, Van Uden J, MartinOrozco E, Gelfand, Raz E. Immunostimulatory DNA sequences inhibit IL hyperresponsiveness in mice. J Immunol 161:7054-7062;1998 24. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, Barbee RA, Cline MG. Association of asthma with serum IgE levels and shin test reactivity to allergens. New Eng J Med 320:271-277;1989 37