대한내과학회지 : 제 83 권제 2 호 2012 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2012.83.2.243 쇼그렌증후군환자에서발생한 Mycobacterium Massiliense에의한재발성폐렴 1예 왈레스기념침례병원내과 서지영 이병희 이장원 이명희 오숙경 조현명 이충원 A Case of Mycobacterium Massiliense Infection Presenting as Recurrent Pneumonia in Sjogren s Syndrome Ji Young Seo, Byung Hee Lee, Jang Won Lee, Myeong Hee Lee, Suk Gyeong O, Hyun Myung Cho, and Chung Won Lee Department of Internal Medicine, Wallace Memorial Baptist Hospital, Busan, Korea Mycobacterium massiliense is an emerging pathogen that is increasingly reported as a causative agent occurring during medical procedures, at surgical sites, and intramuscularly [1]. Although previously classified as part of M. abscessus, M. massiliense has recently been identified as a new species of rapidly growing nontuberculous mycobacteria [1,3] via a comparative sequence analysis of rpob and hsp65 [3,5]. However, the clinical manifestations of M. massiliense have not been well characterized. We report here in a case of recurrent pneumonia for 3 years that improved with antibiotic treatment for M. massiliense in a 37-year-old woman with Sjogren s syndrome. The patient showed a substantial response to treatment with a combination of antimicrobial therapies comprising clarithromycin and amikacin without cefoxitin for 6 months. This is the first report of pulmonary infection of M. massiliense with Sjogren s syndrome in Korea. (Korean J Med 2012;83:243-248) Keywords: Nontuberculous mycobacteria; Mycobacterium massiliense; Pneumonia; Sjogren s syndrome 서론비결핵항산균 (nontuberculous mycobacteria, NTM) 은토양과물등에존재하고있어임상검체에서분리되었을때대부분오염균이나집락균으로간주되었다 [1,2]. 그러나면역기능저하환자뿐만아니라병원감염이나면역기능이정상인사람에서도감염을유발할수있음이알려져 NTM의임상적 중요성에대한인식이높아지면서전세계적으로 NTM의분리율및 NTM에의한질환발견이점차증가되고있다 [1,3]. M. massiliense 는치료내성을보이는 M. abscessus에서처음으로구별되었고 [4], 최근에 PCR 방법을이용하여신속발육항산균 (rapid growing nontuberculous mycobacterium, RGM) 으로새롭게분류된균이다 [3,5]. 종종피부감염을비롯한수술창상감염을일으키는것으로보고되었으나 [1,2,6] 아직정 Received: 2012. 3. 15 Revised: 2012. 5. 7 Accepted: 2012. 5. 17 Correspondence to Hyun Myung Cho, M.D. Department of Internal Medicine, Wallace Memorial Baptist Hospital, 200 Geumdan-ro, Geumjeong-gu, Busan 609-728, Korea Tel: +82-51-580-1254, Fax: +82-51-583-7114, E-mail: chojfamily@yahoo.co.kr - 243 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 83, No. 2, 2012 - 확한감염경로및위험인자등에대해알려진바가없으며 [1,3] 치료약조합이체계화되어있지않다. 본저자들은쇼그렌증후군을진단받은환자에서 3년동안재발성폐렴이반복되었던환자가 M. massiliense 이동정된후적절한약물치료후폐영상소견과임상증상이호전된증례를경험하여보고하는바이다. 증례환자 : 임〇〇, 여자, 37세주소 : 발열, 가래를동반한기침, 호흡곤란현병력 : 2007년, 2008년, 2010년에총 3회에걸쳐폐렴으로입원한적이있었다. 폐렴치료후에도기침, 가래가간헐적으로반복되던중내원 3주전부터열과호흡곤란이동반되어내원하였다. 과거력 : 약 15년전부터안구건조증으로치료받던중 8년전에침분비저하, 양쪽의손발부종및저림, 레이노이드증후군의증상으로일차성쇼그렌증후군을진단받고 Prednisolone (PRS) 5 mg, Pilocarpine 15 mg, Haloxin 400 mg을복용중으로 PRS는최근감량중이었다. 이외에다른기왕력은없었다. 직업력및가족력 : 일반사무직으로가족력은특이소견없었다. 흡연력 : 흡연력은없었다. 문진소견 : 발열, 오한, 기침, 가래, 호흡곤란을호소하였으며의식상태는명료하였다. 진찰소견 : 혈압은 100/60 mmhg, 맥박은 104회 / 분, 호흡수는 24회 / 분, 체온은 38.5 였으며, 오른쪽폐의후상부에서수포음이청진되었다. 검사실소견 : 입원당시말초혈액검사에서백혈구 11,000/mm 3 ( 호중구 84.7%, 림프구 8.3%), 혈색소 11.9 g/dl, 혈소판 190,000/ mm 3, 혈청생화학검사에서혈청총단백 9.0 g/dl, 알부민 4.2 g/dl, AST/ALT 27/16 U/L, 총빌리루빈 0.64 mg/dl, 혈액요소질소 11.9 mg/dl, Cr 0.6 mg/dl, Na/K 137/3.8 meq/l, LDH 323 U/L, CRP 10.23 mg/dl, ESR 120 mm/hr, D-dimer 206 ng/ml, CA 19-9 164 U/mL, 공복혈당 77 mg/dl, HIV 항체는음성이었다. 동맥혈가스분석상 ph 7.34, PCO 2 25.1 mmhg, PO 2 79.6 mmhg, SO 2 95.9%, HCO 3 16.4 mmol/l 이었다. Mycoplasma Ab IgM 0.6, Cold-agglutinin 1:8, TB skin test 0 mm, gamma IFN test 음성, Pneumococci Ag (urine) 음성이었다. 소변검사상특이소견은없었다. 방사선소견 : 단순흉부방사선사진 (Fig. 1A) 및흉부전산화단층촬영 (Fig. 2A) 에서오른쪽상엽의폐야의폐침윤소견이관찰되었다. 미생물및조직소견 : 발열이있어혈액배양을 BACTEC9240 (Becton Dickinson, Sparks, Md.,USA) 시스템으로 3쌍시행하였으며, 가래는 3일연속으로 Gram stain, AFB stain 및 AFB culture를시행하였다. 혈액배양은이상소견없었다. 총 3회의가래검사상 AFB stain 양성, AFB culture ( 액체배지 ) 및 AFB culture ( 고체배지 ) 상모두 NTM 양성이확인되었다. 입원일로부터 5주째에 M. massiliense가최종적으로동정되 A B C D Figure 1. (A) Chest radiograph scan on admission. Initial CPA images show multifocal consolidations in the right upper and middle lobes. (B) Chest radiograph 5 days after admission. A rapidly progressive consolidative lesion was noted in the right upper and middle lobes. (C) Chest radiograph 20 days after admission. The consolidative lesion had decreased remarkably in the right upper and middle lobes. (D) Chest radiograph 6 months after admission. The consolidative lesion had decreased remarkably in the right upper and middle lobes since clarithromycin and amikacin administration. - 244 -
- Ji Young Seo, et al. A case of Mycobacterium massiliense infection - A B C Figure 2. (A) Chest CT scan on admission. Multifocal patchy and acinar consolidations were noted in the right upper lobes and middle lobes and in the left upper lobes, respectively, suggesting active pul. Tbc with a transbronchial disseminated status. Mild bronchiectasis was noted in the right upper lobes. Enlargement of the mediastinal lymph nodes was not noted. (B) Chest CT scan 48 days after admission. Parenchymal consolidation in the right upper lobes and middle lobes had substantially decreased compared with the previous CT scan on admission. (C) Chest CT scan 3 months after admission. Parenchymal consolidation in the right upper lobes and middle lobes had decreased. Table 1. The sensitivity and minimum inhibitory concentration (MIC) of various antibiotics against M. massiliense Antibiotics Sensitivity MIC (mcg/ml) Amikacin 16 S Cefoxitin 64 I Ciprofloxacin > 16 R Clarithromycin 0.5 S Doxycycline > 32 R Imipenam 16 Moxifloxacin 16 R Rifampin > 16 Trimethoprime/Sulfamethoxazole > 32/608 R Tobramycin 16 Ethambutol > 32 Linezolid 4 S 었다. 대한결핵협회결핵연구원에서 Clinical and Laboratory Standards Institute 기준에따라실시한항균제에대한최소억제농도및감수성결과가입원일로부터 6주후에확인되었다 (Table 1). 임상경과및치료 : 환자는 3년전부터지속적으로반복되는폐렴으로총 3회에걸쳐입원한병력이있었다. 당시에도 NTM 감염이의심되었으나가래배양검사및기관지내시경을통한가래배양검사상특이소견관찰되지않았고, NTM 감염의진단기준에충족되지않아진단되지못하고, 경험적항생제로 cefoperazone/sulbactam, amikacin, clarithromycin 을투여하여호전된후경과관찰중이었다. 따라서이번입원당시부터 NTM, atypical pneumonia의가능성을염두하고가래배양검사를엄밀히시행하였다. 환자는장기간동안 PRS를복용하였고, 기저로기관지확장증을동반하여 Pseudomonas aeroginosa의감염가능성을고려하여우선경험적항생제치료를시작하였다. 입원 3일째에 sputum AFB stain 양성으로확인되어 INH, RIF, EMB, PZA 으로항결핵치료를시작하였다. 입원 5일째에흉부 X-ray상갑작스러운악화가관찰되고 (Fig. 1B), 패혈성쇼크가발생하였다. 총 3회의 AFB sputum culture 상 NTM이확인되어우리나라에서발병빈도가높은 M. avium, M. abscessus를고려하여 clarithomycin 1,000 mg를추가하였다. 이후소화기부작용및간수치상승으로 PZA와 INH를중지하고, RIF, EMB 및 clarithromycin, amikacin으로 2주간투여하면서임상증상과 chest X-ray 의호전이관찰되었다. 환자는개인사정상입원을지속할수없어 NTM의최종동정균을확인하지못한채 RIF, EMB, clarithromycin의경구용제재로약물을조절하여입원 30일째에퇴원하였다. 퇴원후외래에서 M. massiliense 라는최종동정균및약제감수성검사결과가 (Table 1) 각각입원 32일째, 입원 45일째에확인되었고, 그에따라 RIF 및 EMB는중지하였다. Clarithromycin 1,000 mg 경구제를단독투여시미 - 245 -
- 대한내과학회지 : 제 83 권제 2 호통권제 624 호 2012 - 열이지속되고가래양이증가하여정주용 amikacin 500 mg 을 24시간간격으로추가하여이두가지약제를 4개월간유지한후현재는경구용 clarithromycin 1000 mg만투여중이다. 퇴원후 1개월및 2개월째에각각시행한 sputum AFB stain 및 sputum AFB culture에서균음전을확인하였고, chest CT (Fig. 2) 및임상증상이호전된상태로치료시작후현재까지총 6개월간경과관찰중이다. 고찰비결핵성마이코박테리아 (nontuberculous mycobacteria, NTM) 은결핵균 (M. tuberculosis) 과나병균 (M. leprae) 을제외한마이코박테리아를말한다 [1,2]. 자연계에감염보유숙주가없는결핵균과달리 NTM은토양과하천등자연환경에정상적으로분포하고있어임상검체에서분리되었을때대부분오염균이나집락균으로간주되어왔다 [1]. 최근결핵의유병률이증가하고, DNA gene 의염기서열을이용한새로운분류기법의발달로 NTM의분리율및관련질환율이증가하면서임상적중요성이증가하고있다 [1-3]. 인체에질환을유발한다고알려진 NTM은지금까지 100여종으로알려져있으며, 원인균은나라와지역에따라많은차이가있다 [1-3,7]. M. massiliense는형태학적, 생화학적, 유전적측면에서 M. abscessus와유사하여이전에는 M. abscessus로분류되었으나, 16S rrna, rpob, hsp65 gene을이용한 PCR-RFLP (polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism) 방법으로 2009년이후부터 M. abscessus에서분리되어 M. fortuitum과더불어새롭게 RGM으로분류되었다 [3,4]. 감염경로및임상양상에대해서는정확히알려지지않았으나종종피부감염을비롯하여수술창상감염을일으키는것으로보고되었다 [6,8]. 일본에서는온천수를통한피부감염, 브라질에서는성형수술과관련된피부감염이보고된적이있고, 우리나라에서는피내주사후의피부감염 [6], 감염경로가불확실한폐렴이 [5] 보고되었다. 본증례에서는입원당시에는피부감염은확인되지않았던점에서피부감염이외의다른감염경로에대해서도추후더많은연구가요할것으로생각된다. 감염의위험인자로는 HIV의감염 ( 특히 T-lymphocyte 의수가 CD4+50 /ul 이하로저하된경우 ), 폐결핵, 진폐증, COPD, 알코올중독, 기관지확장증, 류마토이드폐질환, 결절및공 동성폐질환이알려져있다 [1,3]. 특히결절성폐질환을동반한폐경후의여성에서는누두흉, 척추측만증, 승모판탈출증, 관절과운동성과같은특별한신체형에서감염률이높은데, 이것은기도분비물의배출능의저하와관련한것으로설명되고있다 [1]. 면역저하자에서발병률이높은이유를설명하는병리기전에는 mycobacterial resistance에있어서 T-cell 의합성및활성도와의관련성, interferon (IFN)-r와 interleukin (IL)-12의합성과반응 pathway에서의여러인자의변이 ( 예, IFNrR1, IFNrR2, IL12RB1, IL12p40, STAT1, NEMO), TNF-a 억제제 ( 예, infliximab, adalimumab) 와 monocyte/macrophages 의관련성이제시되고있으나 [1] 명확히알려진바는없고, 추후지속적인연구가요구되고있다. 본증례의경우는기관지확장증과공동성폐질환의선행질환이있었으며, 방사선소견에서결절형패턴을보였다. 또한본증례는쇼그렌증후군의경우로쇼그렌증후군이 IL-1Ra (interleukin 1 receptor antagonist) 과 IL-1의이상조절에의하며 [1], IL-1는대식세포, 섬유아세포, 연골세포등거의모든세포에영향을끼치는강력한염증성시토카인으로 IFN-r, TNF-a의활성화에영향을미치게되어 NTM 감염이발생하게되었을가능성에대해서추정해볼수있는데, 이에대한연구가더욱필요할것으로사료된다. NTM 감염은폐질환, 림프절염, 피부질환, 파종성질환등네가지특징적인임상증후군을나타내며이중폐질환은 NTM 감염증의 90% 이상을차지하는가장흔한형태이다 [1]. NTM 의폐질환으로나타나는증상은만성기침, 가래, 호흡곤란, 피로, 근육통, 열, 객혈, 흉통등으로다른호흡기감염의증상과크게다르지않다 [1,2]. 호흡기의 NTM 감염을진단하는기준은주로미국흉부학회 (American Thoracic Society, ATS) 와영국흉부학회 (British Thoracic Society, BTS) 의진단기준이가장널리사용되고있는데 [1,2], NTM 균배양양성을필수조건으로하여임상소견, 방사선소견 ( 침윤, 결절, 공동성병변, 기관지확장증등 ) 과적절한미생물학적기준을충족시킬때진단을내릴수있다 [1,2]. 국내의결핵연구원에서는주로미국흉부학회의규정을따르고있다. 미국흉부학회의규정은 2007년에새로개정되면서임상적, 방사선학적기준은동일하나, 미생물학적기준은다소완화되었다. NTM 감염증의치료는동정된균종과감염부위에따라달라지게된다 [1]. NTM 에의한폐질환은임상양상이결핵과 - 246 -
- 서지영외 6 인. 쇼그렌증후군환자에서발생한 Mycobacterium massiliense - 감별하기힘들고, 치료반응이좋지않고, 재발률이높아약제병합요법으로최소 12-18개월이상장기간동안치료해야한다 [1,7]. 더구나균종에따라약제내성이달라치료에저항성을나타낼수있어치료가어렵다 [1,3,7,9,10]. 따라서장기간의다제복합약물치료에도불구하고치료실패및재발률이높아병변이국한되어있을경우는폐절제술을시행하기도한다 [1,8]. 현재까지 MAC, M. abscessus, M. Kansasii를제외하고는구체적으로약조합이체계화되어있지않으며, M. massiliense 에대한약조합에대해서는정확히알려진바가없다. 미국흉부학회의진료지침에서는 RGM의치료에서 clarithromycin 혹은 azithromycin을 amikacin, cefoxitin, imipenem 과병합하도록권장하고있으며 [1], 2005년대한결핵및호흡기학회의진료지침및 2011년결핵진료지침개발위원회및질병관리본부에서발표한결핵진료지침에서도이는그대로적용되었다. M. massiliense 는 RGM의한종류로서 M. abscessus 및 M. chelonae와유사하나항생제감수성에는차이가있다 [3,4,9]. M. massilienses 는 M. abscessus와달리 doxycycline에감수성이있으나, 최근에는 doxycycline에대한내성이점차로확인되고, rpob region V sequence 부분에서유전적으로염기서열이다른 M. massiliense 의다양한균주가확인되면서 [3,9,10] RGM 의치료지침을기반으로하여항생제감수성결과에따라선택하여야한다. 우리나라에서는 M. massiliense 의동정법과관련해서는몇건의보고가있었으나임상적인치료와관련해서는총 2예의보고가있었다. 그중 1예는피부감염에서 clarithromycin, doxicycline, amikacin 및 cefoxitin을총 6개월투여하여호전된경우이고 [6], 나머지 1예는폐렴에서표준항생제치료에도불구하고호전되지않아서폐절제술후 clarithromycin, amikin, moxifloxacin, imipenem을투여한경우이다 [8]. 전자의예에서는 RGM의치료에서권장하는항생제인 clarithromycin, doxicycline, amikacin 및 cefoxitin의모두에서항생제감수성이있었으나, 본증례의경우에는 doxicycline 에내성이있었고, cefoxitin은 leucopenia 및 LFT 상승으로투여하지못한경우로차이가있었다. 본증례에서는항생제감수성내성검사결과를바탕으로하여 clarithromycin (1,000 mg/day, 주 7회, PO) 과 amikacin (500 mg/day, 주 5회, IV) 을 4개월간병합투여후 amikacin은중단하고현재는 1개월째 clarithromycin (1,000 mg/day, 주 7회, PO) 만투여하면서수술적절제없이항생제 만으로치료한경우로서의의가있다고할수있겠다. M. massiliense 는균이동정되어진단되기까지 3-4주이상의많은시간과비용이들어진단이어렵다 [1-3]. 더욱이 NTM 의진단기준을충족시키기어려워의심은되지만확진을할수없는경우도많다 [1,7]. 특히결핵발병률이높은우리나라에서는 AFB culture 결과가확인되기전에 AFB stain 에서양성으로확인되면항결핵치료를우선시작하는데, 결핵으로간주하고 AFB culture를연속적으로시행하지않을경우에 NTM 진단기준을충족시키기어려워 M. massiliense 의진단이간과될수있으므로 [1,3,7] 감염의선행요인이있을경우에는한번쯤의심하고배양검사에주의를요하는것이중요하겠다. 최근성형및피부시술, 노인인구의증가에의한관절주사및침술의시행, 면역억제제치료및결핵, 만성폐쇄성폐질환의발병률등이증가하는상황을고려할때 M. massiliense 의감염의가능성및그에따른임상적중요성이증가할것으로보인다. 진단, 치료기간, 균음전의확인시기와확인법등에대해서도지속적인논의가필요하다 [1,3]. 특히우리나라는 H. pyroi 의제균요법과관련하여최근 clarithromycin의내성률이증가하고있는상황에서장기간치료중발생하는 clarithromycin 및 amikacin의내성시의치료법에대해서도더욱연구가필요하겠다 [1,3,10]. 요약최근 NTM에대한인식이높아지면서 NTM의분리율및 NTM에의한질환이증가하고있다 [1,4,7]. M. massiliense 는 PCR-RFLP 이라는새로운진단법으로최근에 M. abscessus에서분리되어새롭게분류된균으로 [1,4,5] 감염경로및임상양상, 치료지침에대해서는정확히알려진바가없다. 국내에는지금까지임상치료와관련하여총 2예의증례보고가있었으나 [6,8] 항생제치료만으로호전된폐렴에대한보고는없었다. 저자들은일차성쇼그렌증후군을진단받은 37세여자환자가 3년간재발성폐렴이반복되던중 M. massiliense 가동정된후적절한항생제치료만으로호전된예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 비결핵성마이코박테리아 ; Mycobacterium massiliense; 폐렴 ; 쇼그렌증후군 - 247 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 83, No. 2, 2012 - REFERENCES 1. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367-416. 2. Management of opportunist mycobacterial infections: Joint Tuberculosis Committee Guidelines 1999: Subcommittee of the Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Thorax 2000;55:210-218. 3. Koh WJ, Jeon K, Lee NY, et al. Clinical significance of differentiation of Mycobacterium massiliense from Mycobacterium abscessus. Am J Respir Crit Care Med 2011;183: 405-410. 4. Kim HY, Kook Y, Yun YJ, et al. Proportions of Mycobacterium massiliense and Mycobacterium bolletii strains among Korean Mycobacterium chelonae-mycobacterium abscessus group isolates. J Clin Microbiol 2008;46:3384-3390. 5. Simmon KE, Pounder JI, Greene JN, et al. Identification of an emerging pathogen, Mycobacterium massiliense, by rpob sequencing of clinical isolates collected in the United States. J Clin Microbiol 2007;45:1978-1980. 6. Kim HY, Yun YJ, Park CG, et al. Outbreak of Mycobacterium massiliense infection associated with intramuscular injections. J Clin Microbiol 2007;45:3127-3130. 7. Koh WJ, Kwon OJ, Lee KS. Diagnosis and treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary diseases: a Korean perspective. J Korean Med Sci 2005;20:913-925. 8. Yoo JW, Kim YH, Shim TS. A case of Mycobacterium massiliense infection presenting as pneumonia resistant to antibiotics in an immunocompetent host. Tuberc Respir Dis 2010;69:39-42. 9. Bastian S, Veziris N, Roux AL, et al. Assessment of clarithromycin susceptibility in strains belonging to the Mycobacterium abscessus group by erm (41) and rrl sequencing. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:775-781. 10. Kim JM, Kim KH, Lee SM, et al. Drug susceptibility and clinical significance of rapidly growing mycobacteria isolated from patients with non-tuberculous mycobacteriosis. Korean J Clin Microbiol 2007;10:143-149. - 248 -