Journal of Bacteriology and Virology 2012. Vol. 42, No. 2 p.101 107 http://dx.doi.org/10.4167/jbv.2012.42.2.101 Review Article Our Genome and Our other Genome: Understanding humans as Symbionts with Microbes Heenam Stanley Kim * The Laboratory of Human-Microbial Genomics, Department of Medicine, College of Medicine, Korea University, Anam-Dong, Seongbuk-Gu, Seoul, Korea One of the most significant discoveries in life sciences and medicine in recent years is that we humans are symbionts with a large number of microbes. These microbes reside on all over our surface, with the major portion of the population being in the digestive tract. The gut microbiota (microbial community) consists of up to 1,000 species of bacteria and its number exceeds ten-times of that of the human cells. Throughout the history of co-evolution, humans and microbes have become dependent on each other, and as the result developed a complex web of specific interactions. Recent development of the fast and cost-effective next generation sequencing (NGS) technology enabled the researchers to dissect the structure and function of the gut microbiota and their associations with human physiology in much detail. This newly-blooming field of human-microbial genomics will completely change the way we see and treat ourselves. Key Words: Gut microbiota, Next generation sequencing, Genomics, Metagenomics 서론 사람은자신만의구조와기능으로는완전하지못한생명체이며, 인체의총세포수보다약 10배이상 (~10 14 개체 ) 의공생미생물들과함께할때비로소독립적인생명체로서살아갈수있다. 이러한서로다른생명체간의협력공생관계는자연계에서는흔한일이지만, 사람자신도그러한메커니즘에의존하는생명체라는것을인식하게된것은최근의일이다. 장내미생물에대한연구는현재까지 30여년간이어져왔으나기술적인장벽때문에일부배양이가능한균주의발견과이들의일부제한적인기능연구에국한되어왔다. 최근들어배양에따른오류 (culture-based bias) 없이전체미생물군집 (microbiota) 의특징을자연상태그대로대량분석하는것 Received: May 3, 2012/ Revised: May 17, 2012 Accepted: May 23, 2012 * Corresponding author: Heenam Stanley Kim, Ph. D. Department of Medicine, College of Medicine, Korea University, Anam-Dong, Seongbuk-Gu, Seoul 136-705, Korea. Phone: +82-2-920-6422, e-mail: hstanleykim@korea.ac.kr 을가능하게한 16S rdna 염기서열분석법과메타지노믹스 (metagenomics) 가차세대시퀀싱기술 (next generation sequencing) 과함께발달하여장내미생물에대한연구에활력이붙고있다. 사람이미생물과의공생체라는점을전제할때, 우리는그동안간과했던많은것에대한올바른이해가필요하며, 이러한발상의전환이있을때우리의연구는더욱효과적으로건강한삶에기여할수있을것이다. 이종설에서는우리의인생동반자로서의미생물에대한이해의폭을넓히기로하겠다. 본론사람과공생하는미생물, 그들은누구인가? 사람은다른모든포유동물들과마찬가지로태어나기직전까지는자궁내에서무균상태이지만출생과더불어미생물들과의공생생활을시작한다 (Fig. 1). 아기가자연분만에의해태어날경우산모의산도 (birth cannel) 를경유하는동안미생물들이처음아기에게전달되며, 그후부모, 형제등과의가까운공동생활에서의접촉을통해서 ( 대변등의오염을통해 ) 입을통해장으로전해진다 (1). 101
102 Heenam Stanley Kim Figure 1. The human-microbe symbiotic cycle in the gastrointestinal (GI) tract. Humans are born without symbiotic microorganisms, but soon receive microorganisms mostly from kinship and the normal microbiota is gradually established. 즉, 태어난지며칠후에는이미주위환경으로부터유래한미생물들이신생아의대변에서검출되기시작한다. 엄마의질을통과하지않고제왕절개로태어난아기들의경우자연분만으로태어난아기들과비교해서장내구성미생물의차이를보이며 (2, 3), 아기의유전형질 (genotype) 에따라서도미생물들의선택적정착및번성에차이가있다는사람과쥐를대상으로한연구결과가발표되었다. 초기에정착하는장내미생물들중에는산소를이용할수있는산소성세균이많이포함되어있으며, 이들의활동은장내를무산소세균 (anaerobes) 들이형성되기좋은환경으로만들어간다. 이후미생물군집은차차안정적으로자리를잡아가면서장성숙을돕고, 영양분흡수를촉진하며, 면역체계의확립에관여하는등사람의성장과건강에필수적으로중요한역할을한다 (4, 5, 6). 하지만, 생후약 6개월까지도아기들의장내미생물군집은개인마다상당히다르고매우다양한불안정한양상을보인다. 이러한불안정한양상의정도는시간이감에따라덜해지지만약 1년가까이지속된다 (7, 8). 그렇지만점차자라면서어른들의식생활을닮아감에따라아기들 장내의미생물분포도어른들의것으로점차닮아간다. 장내의미생물군집 (microbiota) 의형성은장이라는특수환경, 섭취되는음식물, 미생물들간의복잡한교류, 그리고사람과의상호이익추구에직접적인영향을받는다 (9, 10). 대장내의환경은산소가없는무산소상태 (anaerobic) 이므로일반산소성 (aerobic) 미생물들은성장이어렵고, 무산소세균중에서도산소에노출되어그들에게치명적일수있는체외 (aerobic condition) 를거쳐입과항문등경로를통해성공적으로다른사람의장에도달하여정착할수있는시스템을갖고있는종류들에한해기회가주어진다. 또한미생물간에각각의생산물 (product) 과이용물 (substrate) 이상호이용이되는복잡한엇물림먹이사슬구조를형성하는데 (food web), 이러한사회구조도특정종류의미생물들이선택되는압력으로작용한다. 성인을대상으로한 16S rdna 염기서열분석을통한연구에서, 사람의장내미생물군집은 Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia, Cyanobacteria, Spirochaeates, VadinBE97 의총 9문 (division) 의미생물로구성되어있다 (11, 12). 그러나이중두개의문에속하는미생물 (Fermicutes와 Bacteroidetes) 이 90% 이상을차지한다 (12). 이와같은미생물분포는현재까지지구상에알려진총 55개문 (division) 의세균과 13문의 Archaea, 일반토양이나해양환경을구성하는미생물 (microbial community) 들이고도의다양성 (microbial diversity) 을보이는것에비해상당히단순하다고할수있다. 토양환경의경우에는토양의광범위한이질성이미생물들의다양성확대에기여한다 (13). 이에반해, 장연동운동으로인해고루섞이는음식물성분과장관의구조가장의부위별로크게다르지않은환경에서는상대적으로미생물의다양성이낮게형성될것으로보인다. 또한동일한사람의장부위별미생물군집의구성을비교한연구에서도큰차이가없는것으로보고되고있다 (12). 장내미생물군집은개개인에따라차이가있을수있으나수백여종에이르는세균들로구성되어있는것으로추정되며, 중심역할을하는세균들 (9, 10, 14) 외에, 바이러스 (bacteriophages) (15) 와곰팡이 (fungi) (4) 등이어우러져복잡한먹이사슬 (food web) 을이루고있다. 이러한미생물군집의구조는사람의유전형질과여러환경적요인들에따라결정지어지며, 각미생물종간의균형
The human Symbionts 103 의차이에따라사람에게유리한형태와그반대의경우가있다. 건강한성인들을상대로한연구에서볼때 Fermicutes 와 Bacteroidetes가차지하는비중과그에속하는구성세균들에서개인별차이가나타났다 (12). 이는 Fermicutes 와 Bacteroidetes 등이담당한기능이특정핵심구성세균으로부터기인하기보다는여러구성원들의유전자저장체 (gene pool) 를통해그룹단위로 (redundancy in function) 유지되는것일가능성을시사한다. 또한장에많이존재하는바이러스나플라스미드 (plasmid), 트랜스포손 (transposon) 등의매개체들을통한유전자전달 (horizontal gene transfer) 을통해많은중요유전자가장내미생물사이에공유될가능성도있다 (16). 이와같은메커니즘들은미생물군집과인간모두에게도움이되는미생물군집의항상성에크게기여할수있는방법이될수있는것이다. 최근많은수의데이터를기반으로장내미생물군집의다양성을분석한결과, 모든사람의미생물군집이세가지유형의범위에속한다는것이발견되었다 (17). 이들유형은엔테로타입 (Enterotype) 이라고불리며, 어느종의세균을중심으로수가특히증가되었는가를기준으로나눌수있다. 엔테로타입 1은 Bacterodetes, 엔테로타입 2는 Prevotella, 엔테로타입 3은 Ruminococcus 중심의군집유형이다. 엔테로타입은국가별차이혹은인간의제반특성 ( 나이나성별등 ) 과무관한것으로보이며, 식생활 ( 특히단기보다는장기간의꾸준한식단 ) 이매우중요한요인인것으로알려져있다 (18). 그러나이들엔테로타입의존재는현재논란의여지가있으며, 세유형중둘만 ( 엔테로타입 1과 2) 인정하기도한다 (18). 미생물이가장많이분포하고있는대장에서의그들의주요역할은식물성섬유질 (plant cell wall polysaccharides) 과같이사람스스로분해하지못하는물질들과소장점막에서주로분비된글리칸 (glycan) 들의분해와발효 (fermentation) 이다 (19). 이러한미생물들의대사활동은특히맹장 (cecum) 과상행결장 (ascending colon) 부위에서가장왕성하게이루어지며, 따라서그구역에서의미생물들의성장이최고점을이룬다. 하행결장 (descending colon) 을지난이후의구역은발효에사용할수있는기질 (substrates) 의양이감소한다. 탄수화물발효의주결과물은 butyrate, acetate, propionate와같은작은분자의지방산 (short-chain fatty acids) 이며이들은인체로쉽게흡수되 고각각다른부위에서이용된다. 단백질의분해의경우 (putrefaction) 에서도마찬가지로이들지방산이생산된다. 또한이과정중에암모니아, 아민류를비롯한각종독성물질도같이생산된다 (20). 그외에도미생물의발효의결과수소 (hydrogen) 와메탄 (methane) 이발생한다. 이것은수소의경우 sulfatereducing bacteria와 methanogenic archaea, 그리고상대적으로비중이작은 acetogenic bacteria의세그룹의균이이용하여제거한다. Sulfate-reducing bacteria 와 methanogen 들이수소를놓고벌이는경쟁은 sulfate-reducing bacteria 가대사산물로만들어내는 H 2 S가인체에독성을갖고있으므로신체에영향을미칠수있다. 장내에는 Methanobrevibacter smithii라고하는한종류의 methanogen 이독보적으로활동하고있다. 최근이균의유전체염기서열이밝혀졌으므로 (21), 장내에서의이균의역할이점차규명될것으로보인다. 이외에도선별된많은장내세균들의전체유전체 (reference genome) 와많은수의사람들에서기인한장내미생물의메타지놈의염기서열이밝혀졌다 (22, 23). 이들은다른일반균들과비교해서훨씬더많은다양한영양물질들의 transporter 유전자들을갖고있었으며, 특히 Bacteroides 종의경우각종탄수화물의분해에필요한유전자들을다량보유하고있었다 (24). 이들모두의유전체정보는사람대장내의대표적대사를이해하는데크게도움이될것으로보인다. 이러한주요대사외에도장내미생물들의구성과섭취된음식물에따라복잡하고다양한대사들이일어날수있다. 경우에따라이들은직접혹은간접적으로사람의건강에영향을미칠수있으므로이들에대한연구도중요하다. 공생미생물들은사람몸의일부인가? 우리는원시포유동물을거쳐서지금의인간으로이르는약 1억년 [ 소화기를가진포유류의역사인 ~100 million years (25)] 의전체진화과정동안복잡한구조의미생물군집 (microbial community) 과서로영향을주고받으며동반진화 (co-evolution) 해왔다. 그결과공생미생물들과사람은공동운명체로서복잡하고다양한상호의존과협조를이루고있다. 이들공생미생물들은인간으로부터좋은성장환경과영양을공급받는대가로사람스스로소화할수없는영양물질들을분해해주고비타민등의필수
104 Heenam Stanley Kim 영양소들을생산해주며 (4, 19, 26), 외부의병원균들과독성물질들로부터인체를보호해준다 (4, 20). 그러나이보다더중요한점은장내미생물들이소화기의범위를넘어서서실제로거의모든생리현상에직접혹은간접적으로관여한다는점이다. 즉, 우리가스스로진화할필요가없는부분들과우리가할수없었던것들을장내미생물이채워주고있는것이다. 이들과함께우리는비로소완전한한개체가되며, 따라서장내미생물들은결국우리의또다른장기와같은존재로인식될수도있다. 이들은사람대장의성숙 (4), 장상피세포의성장조절 (5), 면역시스템조절 (6) 등과같이사람존립에근본적으로필요한기능에매우중요한도움을제공한다. 최근에는암 (27), 자폐증 (autism) (28), 알러지 (29) 와같이소화기계질환 (30, 31, 32) 을넘어서는각종질병들과의상관성이알려지면서 (20) 장내세균들의사람생리에서의역할에대한관심이증가하고있지만, 아직이분야의연구는초기에머물러있다고할수있다. 앞으로이분야에대한연구가더욱진전될것으로보인다. 사람과공생하는미생물에대한연구현황장내미생물의연구는 1970년대전후로암의발생빈도와식생활습관의상관관계가알려지면서본격적으로진행되었다. 초기연구들은모두대변내에존재하는미생물들의인공배양 (cultivation) 을기조로이루어졌으며, 따라서이들연구는장내미생물의대부분을차지하는배양조건이까다로운균종을제외한일부배양이가능한균종에국한될수밖에없었다. 그나마연구가능균들의불균형적인 (biased) 샘플링 (sampling) 과배양으로인해전체장내세균군집내에서의실제모습과는동떨어져있는결과를얻는경우도많았다. 따라서그동안의연구결과들중에는같은주제에대해서로반대의결론에도달하는논문들을쉽게접할수있다. 하지만, 근래 10여년사이에들어 16S rrna 유전자들의염기서열을기조로한분자생물학적 (molecular biological) 분석방법들이도입되면서이방면의연구도새로운국면을맞이하게되었다 (Fig. 2). 즉, 자연상태의미생물분포를손상하지않으면서미생물집단을동시에생태적, 기능적으로연구할수있는다양한연구방법이마련된것이다. 더욱이, 최근수년간은많은수의주요장내세균에대한유전체염기서열 (reference sequences) 이밝혀지고 (21, 33, 34, Figure 2. The research of the human microbiota. The NGS technology enabled the 16S rdna and metagenomics analysis of the microbiota in a high-throughput way. The rich information obtained can be used for the estimation of the structure and the function of the microbiota. Further development of the research field will lead us to the new medicine, which uses the status of the microbiota as the target for diagnosis and treatments. 35, 36), 장내미생물군집의유전자들을그대로분석하는메타지노믹스 (metagenomics) 연구 (12, 37) 가시작되어장내미생물들의구조와기능에대한세부적인연구가탄력을받고있다. 이러한최첨단대용량동시처리 (high throughput) 방법을이용한연구는앞으로더욱가속화될것이며, 미생물학과의학에대한우리들의종래통념 (paradigm) 을깨고, 지식기반을한단계높이면서, 궁극적으로사람의건강을증진시키고유지하는데에크게기여할것으로기대된다. 치료대상으로서의장내공생미생물 장내미생물은다양한범위의질병과밀접한관계를맺고있다. 흥미로운사실은염증성장질환 (inflammatory bowel disease) 이나대장암 (colon cancer) 과같은대장내의각종질병들외에도자폐증 (28), 아토피 (38), 비만 (39, 40) 과같이직접적인관련이의심되지않을만한질병까지
The human Symbionts 105 도장내미생물과의연관성이입증되어그연관된범위가넓다는것이확인되었다는점이다. 사람의장내미생물은각사람마다구성이조금씩다르고 (9), 시간이흐름에따라변화되며 (41), 사람의미생물에대한반응도개인별차이가있다고알려져있다 (42). 그중비만의경우다른질병들에비해좀더구체적인연구가이루어졌다 (9, 39, 40). 사람과쥐에서장내미생물군집의대다수를차지하는 Firmicutes와 Bacteroidetes의비율을서로비교한결과 Bacteroidetes의증가세가체중감소와연관이있다는것이밝혀졌다. 그리고, 또다른연구에서는유전적으로비만한쥐들이마른쥐들에비해음식물로부터에너지를수확하는능력이뛰어나다는것이밝혀졌다. 이러한두종류쥐들의특징은장내미생물들을옮겨전해줌으로써무균상태에서성장한쥐들에게도전달될수있었다. 그러나 Firmicutes와 Bacteroidetes의비율만을비교하는것은현상을너무단순화시킨것이기때문에보다심도있는구체적인연구가필요하다고할수있다. 현재 Firmicutes와 Bacteroidetes의비율과비만과의직접적인상관관계를의심하고있는연구자들도많이존재한다. 또한균들을관련질병진단의바이오마커 (biomarker) 로서또는치료의목표로서이용할수있음을인정하는분위기도꾸준히증가하고있다. 우리가건강한장내미생물군집들의공통점을파악하고, 건강에문제를일으킬수있거나반대로도움을줄수있는구조와기능의차이를알게된다면, 이미안정화된미생물군집이어느정도안정적이며또우리가그구조를어떻게원하는방향으로변화하도록유도할수있는가하는쪽의연구가많이필요하게될것이다. 아직은이러한연구가매우미진하지만, 유산균등의프로바이오틱스를이용하여장내미생물의구성에긍정적인영향을미치려는시도는많이있었다. 그러나사람을대상으로한실험에서프로바이오틱균주들이장내에매우짧은시간만을견뎌내는것으로나타났다 (43). 또다른연구에서는외부에서투입된균들이일단정착에성공하면, 종래의미생물군집의구조에변형을주는것이확인되었다 (44). 이러한구조적변화는소화나인간의장점막의생리에영향을끼칠수도있다. 하지만이와같은연구들은장내미생물들에대한근본적인이해가바탕이되어야할뿐만아니라, 보다다양하고체계적인실험적접근이필요하다. 한편프리바이오틱스는일반적으로사람을비롯한동물숙주에의해서는소화되지않으나, 이 로운장내미생물들의성장을선택적으로촉진할수있는물질들을의미한다. 그예로서, inulin, oligofructose, galacto-oligosaccharides, lactulose 등이잘알려져있다. 이들에대한연구도미래에프로바이오틱스와함께중요한부분을차지할것으로기대된다. 이미이들중일부는비피도박테리아 (bifidobacteria) 와젖산균 (lactobacilli) 의선택적성장을촉진하여, 결과적으로인간의칼슘흡수를증진시키고면역체계를상승시키는역할을하는것으로알려져있다. 결론장내미생물에대한연구는이제시작단계에불과하다고할수있다. 따라서장내미생물의구조와구성원들의역할에대한연구는앞으로계속해서이루어져야한다. 그러나전체적으로공통적인구성틀은있지만개개의사람들마다어느정도의범위내에서다양하고독특한장내미생물구조를갖고있는다는점 (8, 9, 37) 은이러한연구를복잡하게하는가장큰요인이다. 따라서어떤미생물들이우리몸에살고있고, 또이들미생물들의다양성 (diversity) 이일반인들과질병을갖고있는사람들내에서그리고그들의유전형질 (genotype), 연령, 성별등의차이에따라어느정도인지에대한연구가먼저이루어져야할것이다. 장내미생물에대한 30여년간의연구는근래 10여년사이에도입된 16S rrna 유전자들의염기서열을기본으로한분자생물학적 (molecular biological) 분석방법을통해새로운국면을맞이하게되었다. 즉, 자연상태의미생물분포를손상시키지않으면서미생물집단을동시에생태적, 기능적으로연구할수있는좋은방법들이마련된것이다. 이러한새로운연구방식은장내미생물군집 (gut microbiota) 의형성과구조에대한다양한질문에답할수있는길을열어주었다. 또한각각의방법은강점과제한점이있다. 예를들어 16S rrna 유전자를이용하여미생물들을조사하는방법들은미생물들의기능면에서는많은정보를줄수없다. 한편, 유전체염기서열을기반으로하는방법들은미생물들의생리학적가능성을연구하는중요한도구를제시한다. 그외에도장내미생물군집의유전자들을그대로분석하는메타지노믹스 (metagenomics) 연구 (12, 23, 37) 를통해장내미생물들의구조와기능에대한세부적인연구가탄력을받고있다.
106 Heenam Stanley Kim 또한, 꾸준히늘어나는미생물들의전체유전체염기서열들은 (22) 비교유전체학 (comparative genomics) 과생물정보학 (bioinformatics) 을이용한미래의장내미생물군집의연구에중요한자원으로이용될것이다. 장내의미생물군집과사람의생존과관련된기능적인연구는이제생물학과기초의학의새로운주요대상으로떠오르고있다. 이러한연구는앞으로더욱가속화될것이며결국미생물학과의학에대한우리들의종래통념 (paradigm) 을깨고지식기반을한단계높이면서, 궁극적으로인간의건강을증진시키고유지하는데에크게기여할것으로기대된다. 그결과질병을예방하는패러다임도변하게될것으로생각한다. 즉, 미래에는이들장내미생물들을이해하고, 잘다스리며, 그들의구조와기능을꾸준히살핌으로써우리의건강상태를점검하고, 개개인에게특히좋거나해로운음식들을선별할수있을것이다. 또한장내미생물구조에이상이발생하면그들을바람직한형태로회복혹은변형시킴으로써각종질병을예방하고치료하는날이올것으로기대한다. 참고문헌 1) Mänder R, Mikelsaar M. Transmission of mother's microflora to the newborn at birth. Biol Neonate 1996;69:30-5. 2) Penders J, Thijs C, Vink C, Stelma FF, Snijders B, Kummeling I, et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics 2006;118:511-21. 3) Grönlund MM, Lehtonen OP, Eerola E, Kero P. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after cesarean delivery. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:19-25. 4) Savage DC, Dubos R, Schaedler RW. Microbial ecology of hte gastrointestinal tract. Annu Rev Microbiol 1977;31:107-33. 5) Rakoff-Nahoum S, Paglino J, Eslami-Varzaneh F, Edberg S, Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by tolllike receptors is required for intestinal homeostasis. Cell 2004;118:229-41. 6) Noverr MC, Huffinagle GB. Does the microbiota regulate immune responses outside the gut? Trends Microbiol 2004; 12:562-8. 7) Stark PL, Lee A. The microbial ecology of the large bowel of breast-fed and formula-fed infants during the first year of life. J Med Microbiol 1982;15:189-203. 8) Palmer C, Bik EM, DiGiulio DB, Relman DA, Brown PO. Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol 2007;5:e177. 9) Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell 2006;124:837-48. 10) Dethlefsen L, Eckburg PB, Bik EM, Relman DA. Assembly of the human intestinal microbiota. Trends Ecol Evol 2006; 21:517-23. 11) Bäckhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon JI. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005;307:1915-20. 12) Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E, Dethlefsen L, Sargent M, et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005;308:1635-8. 13) Zhou J, Xia B, Treves DS, Wu LY, Marsh TL, O'Neill RV, et al. Spatial and resource factors influencing high microbial diversity in soil. Appl Environ Microbiol 2002;68:326-34. 14) Zoetendal EG, Vaughan EE, de Vos WM. A microbial world within us. Mol Microbiol 2006;59:1639-50. 15) Breitbart M, Hewson I, Felts B, Mahaffy JM, Nulton J, Salamon P, et al. Metagenomic analyses of an uncultured viral community from human feces. J Bacteriol 2003;185:6220-3. 16) Smillie CS, Smith MB, Friedman J, Cordero OX, David LA, David LA, et al. Ecology drives a global network of gene exchange connecting the human microbiome. Nature 2011; 480:241-4. 17) Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T, Mende DR, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011;473:174-80. 18) Wu GD, Chen J, Hoffmann C, Bittinger K, Chen YY, Keilbaugh SA, et al. Linking Long-Term Dietary Patterns with Gut Microbial Enterotypes. Science 2011;334:105-8. 19) Hooper LV, Midtvedt T, Gordon JI. How host-microbial interactions shape the nutrient environment of the mammalian intestine. Annu Rev Nutr 2002;22:283-307. 20) Guamer F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet 2003;361:512-9. 21) Samuel BS, Hansen EE, Manchester JK, Coutinho PM, Henrissat B, Fulton R, et al. Genomic and metabolic adaptations of Methanobrevibacter smithii to the human gut. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:10643-8. 22) Human Microbiome Jumpstart Reference Strains Consortium,
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