Pseudomonas aeruginosa 에의한요로감염의임상적특성 The Clinical Features of Complicated Urinary Tract Infections by Pseudomonas aeruginosa Jung Woo Lee, Kyung Jae Oh, Seung Chol Park, Joung Sik Rim From the Departments of Urology, Preventive Medicine, Wonkwang University School of Medicine, Iksan, Korea Purpose: Pseudomonas aeruginosa is an important pathogen in complicated urinary tract infections (UTIs). The aim of this study was to evaluate the isolation rate of Pseudomonas from patients with UTIs and to define the accompanying clinical features. Materials and Methods: Between January 2000 and December 2006, we retrospectively reviewed the medical records of 70 urology patients with Pseudomonas UTIs. We analyzed the isolation rate of Pseudomonas in patients with UTIs and determined the antibiotic susceptibilities. We also analyzed the clinical features and underlying diseases in patients with Pseudomonas UTIs. Results: Pseudomonas was cultured in the urine from 234 of 3,470 patients (6.6%) with positive urine cultures. One hundred seventy of 234 patients had underlying urologic disease. Eighty-two patients (48.2%) had indwelling urinary catheters and 34 patients (20.0%) had diabetes. Patients with catheters tended to have febrile UTIs compared to patients without catheters (70.7% vs. 42.0%, respectively). The isolation rate of Pseudomonas increased between 2000 and 2006 (2.8% vs. 3.%, respectively). The sensitivity of Pseudomonas to most antibiotics decreased between 2000 and 2006. Patients with neurogenic disease and catheters were more easily infected with Pseudomonas. Conclusions: The isolation rate of Pseudomonas in urine cultures is on the rise. Patients with UTIs and catheters, unlike those without, have high fevers. Because the sensitivity of Pseudomonas to antimicrobial agents has decreased, we need to choose appropriate antibiotics through urine cultures and antibiotics sensitivity tests in treating complicated UTIs. (Korean J Urol 2008;49:49-54) Key Words: Urinary tract infections, Pseudomonas aeruginosa, Anti-bacterial agents 대한비뇨기과학회지제 49 권제 2 호 2008 원광대학교의과대학비뇨기과학교실, 예방의학교실 이정우ㆍ오경재 ㆍ박승철ㆍ임정식 접수일자 :2008년채택일자 :2008년 4월 24일 9월 25일 교신저자 : 박승철원광대학교병원비뇨기과전북익산시신용동 344-2 570-7 TEL: 063-859-334 FAX: 063-842-455 E-mail: sc.park@ wonkwang.ac.kr 본연구는 2007 년원광대학교교비연구비지원으로이루어진것임. 서론요로감염은인체의여러기관의감염질환중가장빈도가높은질환중하나이며가장흔한비뇨기과질환으로, 비뇨기과의사에진료를받는환자의 75%, 내과전문의및일반의에게진료받는환자의 8-0% 를차지하는질환이다. 요로감염의치료는감염부위, 증상의경중, 요로기형이나요석등동반기형의유무에따라치료방침을정하게 된다. 일반적으로단순요로감염은치료가잘되기때문에항생제감수성검사를시행하지않고바로예상되는균주에대해경험적항생제를사용하게된다. 그러나의료환경변화에따라요로감염을일으키는균주가변화하고항생제의오남용으로인해세균의항생제내성이증가함에따라경험적항생제의선택에어려움을지니고있다. 2 Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) 는자연환경이외에인체의여러부위, 즉객담, 요로, 각막, 비강점막, 습기있는표면등에서집락화될수있어피부감염부터전격성 49
50 대한비뇨기과학회지 : 제 49 권제 2 호 2008 패혈증까지다양한감염을일으킬수있는병원균이다. 3 또한 P. aeruginosa는복잡성요로감염을일으키는중요한병원균이며, 4 최근요로감염에서 Pseudmonas에의한감염이증가하고있다. 5,6 이병원균은고령이나당뇨, 스테로이드투여나전신항암화학요법으로면역이저하되어있는환자에서매우심각한감염을일으켜패혈증까지이르게한다. P. aeruginosa는 cephalosporin, carbapenem, penicillin과같은 β-lactam계의항생제를단독으로사용하거나, aminoglycoside 또는 quinolone계와병합하여치료한다. 6 그러나최근요로감염분리주에서항생제내성이증가하여 2 임상적치료제선택의어려움뿐만아니라치료및입원기간의연장에따른사회적, 경제적문제가대두되고있다. 또한 P. aeruginosa에서수평적, 수직적전이에의한다제내성 (multidrug resistant) 발현의증가를보여치료가더욱어려워지고있다. 또한주요감염질환의원인균에대한항생제내성은국가간, 지역간, 병원환경, 지역사회등주위환경에따른차이가있다. 따라서감염의주요원인균과항생제내성실태를지속적으로파악하는것이요로감염의치료에매우중요하다. 이에저자들은최근 7년간 P. aeruginosa에의한요로감염의임상적특성과항생제내성을조사하여 P. aeruginosa의치료에도움을주고자하였다. 대상및방법. 연구대상 2000년 월부터 2006년 2월까지 7년간본원에서시행한요배양검사에서 P. aeruginosa가의미있게배양된외래및입원환자를대상으로하였다. P. aeruginosa가배양된 234 명의환자중에서비뇨기과적기저질환이있고요로감염으로진단된 70명의환자가연구에포함되었다. P. aeruginosa가배양된환자의성별, 연령, 요로감염의위험인자, 도뇨관유치와고열의유무, 항생제감수성검사결과등을의무기록을통해후향적으로검토하였다. 요의채취는남자의경우포피를위로젖혀올리고요도구를 boric sponge로닦은후뚜껑이있는멸균컵에중간뇨를채취하였고, 여자는음부및요도구를남자와마찬가지로닦고도뇨하였다. 소아에서자발적배뇨가가능한경우는중간뇨를채취하였고여아의경우는도뇨를하였다. 카테터를가지고있는환자에서는카테터끝을 boric sponge로닦은후멸균주사기를이용하여요를채취하였다. 채취한요는원심분리후도말하여그람염색을실시하여백혈구와세균을관찰하였고, 이후혈액한천배지와 MacConkey 한천배지에 0.00ml씩접종하여 37 o C에서 8-24시간배양하여요 ml 중세균수를산출하였다. 세균동정및항생제 감수성검사는 Vitek I (biomerieux Vitek, Hazelwood, USA) 를이용하였다. 요배양검사에서전통적인세균뇨의기준인 0 5 colony-forming units/ml 이상의 P. aeruginosa가배양된경우를연구에포함시켰고, 도뇨나치골상부천자를통해채취가이루어진경우는요 ml 당 0 3 개이상의집락이배양된경우를연구에포함시켰다. 2. 항생제감수성검사 P. aeruginosa 항생제감수성검사는 National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 지침 7 에따라시행하였다. 최소억제농도 (minimal inhibitory concentration) 는세균의성장을완전히억제할수있는항생제의최소농도로정의하였다. 조사대상항생제는 ampicillin-sulbactam, ampicillin, cefazolin, piperacillin, ceftriaxone, ciprofloxacin, gentamicin, trimethoprim/sulfamethoxazole, ceftazidime, cefoxitin, cefepime, amikacin, cephalothin과 imipenem이었다. 결과요배양검사에서균이동정된 3,470명환자중 234명 (6.6%) 에서 P. aeruginosa가배양되었다. P. aeruginosa가배양된 234명의환자중 70명의환자 ( 남자 22명, 여자 48 명 ) 가비뇨기과적기저질환을가지고요로감염으로진단된환자였다. 환자의평균나이는 64.세 (3-94) 였고외래환자가 57명 (33.5%), 입원환자가 3명이었다. 82명 (48.2%) 의환자가도뇨관을유치중이었고 34명 (20.0%) 의환자가기저질환으로당뇨를가지고있었다. 도뇨관을유치중인 82 명의환자중 45명에서치골상부도뇨관을가지고있었고 33명에서요도카테터를가지고있었으며 5명의환자가경피적신루를가지고있었다. 이중 26명은술후일시적으로도뇨관을가지는환자였다. 가장많이가지고있는비뇨기과기저질환은신경인성방광 (50명) 이었고두번째로많은질환은 4명으로비뇨기계종양이었다. 5명 (2.9%) 의환자가침윤성방광암으로근치적방광전립선전적출술을시행받고장을이용한요로전환술을받은환자였으며 7명 (4.%) 의환자가전립선비대증으로경요도전립선절제술을시행받은환자였다. 신경인성방광환자 50명중 40명은치골상부도뇨관을가지고있었으며 5명은요도카테터를가지고있었고 5명에서는간헐적도뇨를시행중이었다. P. aeruginosa가배양된 28명 (6.5%) 의환자가비뇨기과질환으로수술을받고술후요로감염이발생한환자였다. 또한 5명의환자가진행된비뇨기계종양으로항암화학요법을받고있는환자였다 (Table ). 요로계도뇨관유무와고열의상관관계를살펴본결과,
이정우외 : 녹농균요로감염의특성 5 Table. Patient characteristics n 70 Male/Female Inpatients/Outpatients Age (years) Urinary catheter Indwelling Non-indwelling Diabetes mellitus Systemic anti-cancer treatment Interferon-alpha Mitoxantrone+prednisolone Gemcitabine+cisplatin Docetaxel+prednisolone Basal disease Neurogenic bladder Cancer Bladder cancer Prostate cancer Urinary tract invasion by other cancer Renal cell carcinoma Benign prostatic hyperplasia Stone-related disease Others Operation in the perioperative infection TUR-P TUR-BT Radical prostatectomy Radical cystectomy Others Urinary diversion Ileal neobladder Ileal conduit 22/48 3/57 64. (3-94) 82 88 34 (20.0%) 2 50 4 20 0 8 3 36 3 30 28 7 4 4 2 2 5 4 TUR-P: transurethral resection of prostate, TUR-BT: transurethral resection of bladder tumor Fig.. The isolation rates of Pseudomonas aeruginosa based on year of collection. Table 2. Antimicrobial agents used before the isolation of Pseudomonas st-generation cephalosporin 2nd-generation cephalosporin 3rd-generation cephalosporin Aminoglycoside Quinolone TMP-SMX None 8 44 8 3 5 3 32 Total 70 Fig. 2. The antimicrobial sensitivities of Pseudomonas aeruginosa based on year of isolation. 도뇨관을지니고있는 82명의환자중 58명 (70.7%) 에서 38 o C 이상의고열이있었고도뇨관을지니지않는 88명의환자중에서는 37명 (42%) 에서만고열이있었다. 전체요로감염에서 P. aeruginosa가차지하는비율은 2000년에는전체동정균중에 P. aeruginosa가차지하는비율이 2.8% 였으나점차증가하여 2006년에는 3.7% 로통계학적으로유의한차이를보였다 (p<0.00) (Fig. ). P. aeruginosa가배양되기전에사용된항생제는 fluoroquinolone이 5명으로가장많았고그다음이 2세대 cephalosporin (44 명 ), 세대 cephalosporin (8명) 순이었다 (Table 2). 항생제감수성검사에서대부분의항생제가 50% 미만의매우낮은감수성을보였고그중 imipenem (50.4%) 과 ceftazidime (49.2%) 이 P. aeruginosa에가장우수한감수성을나타냈다. 연도별항생제감수성은대부분의항생제가시간이지남에따라감수성이감소하였다. Ceftazidime은 2000년에는 73.3% 의높은감수성을보였으나시간이지남에따라급격히감소하여 2006년에는 20.0% 의낮은감수성을보였다. Ciprofloxacin은감수성이 2000년에는 26.6% 에서 2006년 3.3% 로감소하여더이상 P. aeruginosa에효과가없는것으
52 대한비뇨기과학회지 : 제 49 권제 2 호 2008 로나타났다. Piperacilline은 2000년 40.0% 에서 2006년 20.0% 로감소하였고 imipenem은 2000년에는 53.3% 였고 2006년에는 36.6% 로감소하였으나다른항생제에비해 2006년에가장감수성이높은항생제로나타났다 (Fig. 2). 고찰요로감염은비뇨기계의가장흔한질환중하나이며성별에관계없이모든연령에서나타날수있다. 요로감염은정확한진단뿐만아니라적절한분류가치료성공에중요한요소이다. 요로감염의분류에는여러가지가있는데, 그중하나가단순성요로감염 (uncomplicated UTI) 과복잡성요로감염 (complicated UTI) 이다. 단순성요로감염은요로계의기능적, 구조적이상이없는건강한사람에서발병하는요로감염이고, 복잡성요로감염은요로계의구조적, 기능적이상이있거나면역력이저하될수있는당뇨나신부전등의질환을가진사람에서발생하는요로감염이며항생제치료에저항하여치료가어렵고합병증의빈도가높다. 두감염의구분은요로감염의진단과치료에있어중요한초기평가단계로항생제의선택과치료기간등을결정하는데중요할뿐아니라검사의필요유무등을결정하는중요한지침이된다. 복잡성요로감염을시사하는소견은다양하여, 유럽비뇨기과학회임상지침에의하면남성, 고령, 임신, 병원성감염, 도뇨관유치, 최근의비뇨기계시술, 요로폐색, 최근의항생제사용, 7일이상증상이지속되는경우, 방광요관역류, 당뇨와면역이저하된경우복잡성요로감염을의심해야한다. 8 단순방광염이나고열을동반하지않는급성신우신염의경우입원이필요하지않고외래를기초로한치료가행해지지만대부분의복잡성요로감염은입원이필요하며항생제치료이외에요로폐색의해결등의추가치료가필요하다. P. aeruginosa는인체의여러부위에집락화될수있어피부감염부터전신감염까지넓은범위의감염증을일으킬수있다. 최근기저질환이있는병원입원환자의폐렴, 그람음성균성심내막염과요도감염중 P. aeruginosa의감염이증가하고있다. 5,6 최근한국내보고에의하면 P. aeruginosa가분리된,748의검체를분석한결과, 차병원에서 0.2%, 2차병원에서 89.8% 가분리되었다. 또한조사대상균주의검체별분포는객담 (49.9%) 에서가장많이분리되었고, 다음으로소변 (8.9%), 창상 (3.5%), 농양 (9.4%) 순으로나타나요로감염이상당히많은부분을차지하고있다는것을알수있었다. 9 단순요로감염의경우 E. coli가가장많은원인균으로국외에서는전체요로감염의 50-80% 를차지하고있고 0, 국 내의보고에서는 34-46% 를차지하고있다. 2,2 P. aeruginosa 는단순성요로감염보다는복잡성요로감염에서더많이분리되는경향이있어외래환자보다는입원환자에서더많이검출되었다. Ryu 등 2 의보고에의하면 P. aeruginosa가 2000년에는외래환자 7.%, 입원환자 7.6% 에서분리가되었고, 2005년에는외래환자 4.7%, 입원환자 0.2% 에서분리되었다고하였다. 본원의경우도결과가본문에제시되지는않았지만 2005년외래환자의요로감염중 6.3%, 입원환자의요로감염중 8.7% 가 P. aeruginosa에의해발생하여 P. aeruginosa가입원환자의요로감염의주요원인균임을알수있었다. 또한전체요로감염에서 P. aeruginosa가차지하는비중이 2000년 2.8% 에서 2005년 3.7% 로급격히증가하는추세이다. 도뇨관을가지지않는복잡성요로감염의원인균으로 E. coli는점차감소하고그람음성균이나 Enterococcus 등이증가하고있다. 도뇨관을지니는복잡성요로감염환자에서는 P. aeruginosa나 Serratia marcescens 등의기회감염이증가하고있다. 3,4 또한 Shigemura 등 5 은 P. aeruginosa에의한요로감염에서도뇨관을지닌환자에서도뇨관을지니지않은환자보다열성요로감염이더많았다고하였다. 본연구에서도도뇨관을가진환자에서 70.7%, 도뇨관을지니지않은환자에서 42% 의열성요로감염을보여도뇨관이열성요로감염의중요한인자임을알수있었다. P. aeruginosa는 biofilm을잘형성하는균주로알려져있다. 6 Biofilm은항생제치료에저항하는요로감염을일으키는중요원인이된다. 장기간도뇨관을유치중인환자에서지속적인만성방광염은이러한 biofilm 감염을고려하고적절한치료를해야한다. 또한도뇨관을유치한환자에서열성요로감염이발생하면도뇨관표면의세균이집락을형성하여지속적인감염원이될수있으므로도뇨관제거를고려해야하며적절한항생제를선택해야한다. 일반적으로 P. aeruginosa는전신항암화학요법을투여받거나면역억제환자등의전신면역이떨어져있는환자에서잘발생한다. 이러한면역저하는백혈병, 간경화, 당뇨, 악성임파종등에서도오기때문에이러한질환을가지고있는환자에서요로감염이있으면배양검사를통해원인균을파악하고적절한항생제를사용하여치료해야한다. 4 본연구에서도 P. aeruginosa가분리된전체환자의 34 명 (20%) 이당뇨를가지고있었으며 5명 (2.9%) 에서전신항암화학요법중인환자였으며 50명의환자가신경인성방광을지니고있었다. P. aeruginosa는다른균에비해일반적으로항생제내성이높은경향이있다. 항생제내성은입원및투약기간, 내원환자들의기저질환, 진료과의다양성등의여러요인에
이정우외 : 녹농균요로감염의특성 53 의한다. Lee 등 9 은임상검체별항생제내성률을비교한결과, 소변분리주의항생제내성률이객담, 상처등다른검체분리주보다높은경향을나타냈다고하였다. 소변분리주의경우 ceftazidime, cefepime, imipenem의내성률은약 30% 였고, gentamicin과 ciprofloxacin 내성은약 66% 였는데다른검체분리주의항생제내성률과비교해약 2배정도높은경향을보인다고하였다. 시기에따라서도항생제내성률이차이를보이는데, Ryu 등 2 은 2000년에비해 2005년에 ceftazidime, cefotaxim, ofloxacin, imipenem의항생제내성률이급격히증가하였다고하였다. 본연구에서도대부분의항생제의감수성이시간이지남에따라감소하는것을알수있었다. 2006년에 ceftazidime은 20%, ciprofloxacin은 3.3% 의낮은감수성을보여더이상 P. aeruginosa에효과가없는것으로나타났다. Piperacilline과 imipenem의감수성도 2000년에비해 2006년에감소하였지만다른항생제에비해가장감수성이높은항생제로나타났다 P. aeruginosa에의한요로감염은복잡성요로감염으로주로발생하며도뇨관을가진환자에서열성요로감염을잘일으킨다. P. aeruginosa에의한요로감염은점차증가하고항생제감수성이점차로감소하는추세이므로기저질환이있는환자에서요로감염의적절한진단과적절한항생제의선택이중요하다. 결 최근 7년간 P. aeruginosa에의한복잡성요로감염은점차로증가하고있다. 또한 P. aeruginosa에대한대부분의항생제의감수성이감소하고있기때문에복잡성요로감염이있을때반드시균배양과항생제감수성검사를시행하여적절한진단과적절한항생제를선택하여치료해야한다. 특히도뇨관을지니는환자에서발생한열성요로감염의많은원인균이 biofilm을형성하는 P. aeruginosa이므로적절한항생제치료와함께도뇨관의세심한관리가필요하다. 의료환경의변화와여러가지요인으로인해요로감염의원인균이계속변화하고항생제감수성또한변화하기때문에원인균에대한지속적인감시와연구가필요하다. 론 REFERENCES. Mulholland SG, Jacobs JA. Management of urinary tract infections. AUA Update Series 982;:-8 2. Ryu KH, Kim MK, Jeong YB. A recent study on the antimicrobial sensitivity of the organisms that cause urinary tract infection. Korean J Urol 2007;48:638-45 3. Pollack M. Pseudomonas aeruginosa. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin RM, editors. Mandell, Douglas and Bennett s principles and practice of infectious diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000;230-35 4. Spencer RC. An 8 year microbe base survey of the epidemiology, frequency and antibiotic susceptibility of Pseudomonas aeruginosa hospital isolates in the United Kingdom. J Antimicrob Chemother 996;37:295-30 5. National Nosocomial Infections Surveillance System. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) system report, data, summary from January 992 through June 2004, issued October 2004. Am J Infect Control 2004;32:470-85 6. Jones RN, Kirby JT, Beach ML, Biedenbach DJ, Pfaller MA. Geographic variations in activity of broad-spectrum betalactams against Pseudomonas aeruginosa: summary of the worldwide SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (997-2000). Diagn Microbiol Infect Dis 2002;43:239-43 7. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility test for bacteria that grow aerobically. NCCLS document M7-A5. NCCLS, Wayne, 2000 8. Naber KG, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Cek M, Grabe M, et al. The management of urinary and genital tract infections. In: European association of urology. European Association of Urology Guidelines. Arnhem: Drukkerij Gelderland; 2006;-26 9. Lee JK, Sohn ES, Yoo YS, Yoo JI, Lee EH, Lee KR, et al. Antimicrobial resistance among clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa from non-tertiary care hospitals in Korea, 2002-2004. Infect Chemother 2006;38:-0 0. Gupta K, Sahm DF, Mayfield D, Stamm WE. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community-acquired urinary infections in women: a nationwide analysis. Clin Infect Dis 200;33:89-94. Mathai D, Jones RN, Pfaller MA. Epidemiology and frequency of resistance among pathogens causing urinary tract infections in,50 hospitalized patients: a report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (North America). Diagn Microbiol Infect Dis 200;40:29-36 2. Song HJ, Kim SJ. A study of antimicrobial sensitivity to the causative organism of urinary tract infection. Korean J Urol 2005;46:68-73 3. Cordero L, Sananes M, Coley B, Hogan M, Gelman M, Ayers LW. Ventilator-associated pneumonia in very low-birth-weight infants at the time of nosocomial bloodstream infection and during airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Am J Infect Control 2000;28:333-9 4. Ono Y. Pseudomonas aeruginosa. Nippon Rinsho 2002;60: 250-5 5. Shigemura K, Arakawa S, Sakai Y, Kinoshita S, Tanaka K, Fujisawa M. Complicated urinary tract infection caused by Pseudomonas aeruginosa in a single institution (999-2003).
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