병원약사회지 (2016), 제 33 권제 2 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 33, No. 2, 101 ~ 110 (2016) 특집 결핵진단과치료의최신지견 목정하부산대학교병원내과 결핵은결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 감염에의해발생하는질환이다. 폐가가장흔한병소이지만 ( 폐결핵 ), 폐이외의신체어느부위에도결핵이발생할수있다 ( 폐외결핵 ). 결핵은항결핵제를정해진기간동안규칙적으로복용하면대부분완치가되지만, 불규칙하게복용하거나중단을하면치료에실패를하고, 나아가내성결핵이발생하여치료가더욱어렵게된다. 본종설에서는 2014년개정된결핵진료지침의내용을중심으로, 1) 최근에새롭게사용되고있는검사및약제의내용을추가하여폐결핵위주로설명하고자한다. 결핵의진단 1. 결핵의증상폐결핵의경우기침, 객담, 객혈, 발열, 식욕부진또는체중감소등의증상이나타날수있지만, 다른폐질환에서도흔히나타날수있는증상으로, 결핵에특징 적인소견은아니다. 초기결핵인경우는증상이없는경우도많고, 건강검진에서우연히발견되는경우또한적지않다. 일반적으로뚜렷한원인이없이 2-3주이상기침이지속되는경우는결핵에대한검사를진행하는것이좋다. 2) 2. 영상의학적검사흉부 X선검사는폐결핵을진단하기위해시행하는첫번째기본검사이다. 폐의상엽 (upper lobe) 에결절성 (nodular) 병변이나공동 (cavity) 이보이는경우가전형적인소견이지만 (Fig. 1), 면역력이떨어지는환자는폐경화 (consolidation) 나림프절비대, 흉수의소견으로나타나는경우도있다. 흉부 X선검사에서결핵이의심되는병변이보이면, 가능한과거에시행한흉부 X선검사와비교하여이전부터있던반흔성병변인지또는새롭게발생한병변인지감별하는것도중요하다. 흉부전산화단층촬영 (computed tomography, CT) 은흉부 X선검사로활동성여부를판단하기 - 101 -
JKSHP, VOL.33, NO.2 (2016) Fig. 1. 폐결핵환자의흉부 X 선검사우상흉부에공동이관찰된다. Fig. 2. 폐결핵환자의흉부전산화단층촬영검사우상엽에공동과중심소엽성결절이관찰된다. 어렵거나, 다른질환과감별이힘든경우 ( 예를들어폐렴이나폐암 ) 시행하는것을권고한다. 공동과중심소엽성결절 (centrilobular nodule) 이대표적인폐결핵의 CT 소견이다 (Fig. 2). 3. 미생물검사결핵균의존재를직접확인하는미생물검사가결핵진단에가장중요하다. 폐결핵의경우는최소 2회, 가능한 3회의객담을얻어검사를하는것이좋다. 미생물검사는도말 (smear) 검사와배양 (culture) 검사가기본적인검사로, 동시에시행한다. 결핵균은산 (acid) 에 저항성을보여염색과정에서산에탈색이잘되지않는특성이있다. 이를이용한검사방법이항산균 (acid fast bacilli, AFB) 도말검사이다. 검체를 Ziehl-Neelsen 염색이나형광염색처리를하여현미경으로관찰하는데, 결과를얻기까지시간이빠르다는장점이있지만 (24시간이내 ), 결핵균과비결핵항산균 (non-tuberculous mycobacterium, NTM) 을구분하지못하며, 또한살아있는균과죽은균도구분하지못한다는단점이있다. 배양검사는액체배지또는고체배지에객담을접종하고결핵균이증식하는지를보는검사이다. 이검사는결핵의확진방법으로, 배양에서결핵균이자라면결핵으로최종진단할수있다. 결과를얻기까지시간 - 102 -
목정하 : 결핵진단과치료의최신지견 이많이소요된다는점은 ( 최대 8주 ) 배양검사의최대단점이다. 4. 결핵균핵산증폭검사결핵균핵산증폭검사는결핵균에만존재하는특정핵산 (deoxyribonucleic acid, DNA) 을중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction, PCR) 으로증폭시켜확인하는검사방법이다. 이검사는항산균도말검사에비해민감도 (sensitivity) 가높고결과를얻기까지걸리는시간이매우짧은장점이있어도말, 배양검사와함께결핵진단에유용한보조검사로활용된다. 3) 예를들어항산균도말검사가양성이면서결핵균핵산증폭검사또한함께양성이면결핵으로추정하고치료를시작하지만, 항산균도말검사가양성임에도불구하고결핵균핵산증폭검사가음성인경우는비결핵항산균으로추정하고배양결과를기다린다. 결핵균핵산증폭검사는첫진단시모든환자에서 1회에한해검사를권장한다. 항산균도말검사와결핵균핵산증폭검사결과에따른결핵의진단과정은 Fig. 3과같다. 의해자연적으로발생하기도하지만, 대부분부적절한치료에의해이차적으로발생한다. 그러므로재치료환자 ( 항결핵제를 1개월이상사용한적이있는경우 ) 는내성결핵발생의고위험군이다. 약제감수성검사결과는치료약제를선정하는데중요하며, 특히내성결핵의치료에있어필수자료로활용된다. 4) 우리나라는결핵치료과거력에상관없이모든환자에대해결핵균약제감수성검사 (drug susceptibility test, DST) 를시행할것을권고하고있다. 1. 전통적인약제감수성검사 (phenotypic DST) 전통적인약제감수성검사는항결핵제가포함되거나또는포함되지않은배지에배양된결핵균을접종한후결핵균이증식하는지여부를보는검사이다. 일반적으로사용하는모든항결핵제에대하여검사가가능하다는장점이있지만, 배양된검체가없으면검사를시행할수가없으며 ( 즉, 치료초기에는검사를할수가없으며 ) 검사에소요되는시간또한길다는단점이있다 (3~4주). 결핵균약제감수성검사 2. 분자생물학적약제감수성검사 (genotypic DST) 항결핵제에대한결핵균의약제내성은돌연변이에 분자생물학적약제감수성검사는약제내성을유발 최소 2 회, 가능한 3 회객담항산균도말과배양검사 + 1 회결핵균핵산증폭검사 (TB PCR) 항산균도말 (+) TB PCR (+) 항산균도말 (+) TB PCR (-) 항산균도말 (-) TB PCR (+) 항산균도말 (-) TB PCR (-) 결핵으로추정 NTM 으로추정결핵으로추정임상적판단 Fig. 3. 결핵의진단과정 * * 결핵진료지침에서발췌하였음. 1) NTM, non-tuberculous mycobacterium; PCR, polymerase chain reaction; TB, tuberculosis. - 103 -
JKSHP, VOL.33, NO.2 (2016) 하는결핵균의특정유전자변이를확인하여항결핵제에대한내성여부를검출하는방법이다. 국내에서사용되는검사는신속내성검사와 Xpert MTB/RIF assay 가있다. 신속내성검사는도말양성검체또는배양검체를이용하여이소니아지드 (isoniazid) 와리팜핀 (rifampin) 에대한내성유전자를확인하는검사방법이며 1~2일정도면결과를확인할수있다. 최근에는퀴놀론계약제나주사제와같은 2차약제에대해서도내성확인이가능한새로운신속내성검사가개발되었다. Xpert MTB/RIF assay는리팜핀에대한내성유전자검사와함께결핵균핵산증폭검사를함께시행하는검사방법이다. 5) 객담을바로이용하여검사를할수있고, 결과를얻기까지의시간이 2시간이내로매우빠르다는장점이있어, 최근그사용이증가하고있다. 제에만내성이있는경우를지칭한다. 다제내성 (multidrug-resistance, MDR) 은결핵치료의근간이되는이소니아지드와리팜핀에동시에내성이있는경우로정의한다. 광범위내성 (extensively drug-resistance, XDR) 은이소니아지드와리팜핀에동시내성이면서, 이에더하여퀴놀론계약제중한가지와 3가지주사제 ( 아미카신, 카나마이신, 카프레오마이신 ) 중한가지에추가로내성이있는경우를말한다. 4),6) 다제내성에서퀴놀론또는주사제중한가지종류에만내성이추가로있는경우를 pre-xdr이라칭하기도한다. 항결핵제 1. 항결핵제의분류 3. 약제내성의정의 단독내성 (monoresistance) 은 1 차약제중한가지약 항결핵제는효과와작용기전에따라 1군에서 5군까지로분류한다 (Table 1). 최근사용되기시작한새로운항결핵제인베다퀼린 (bedaquiline) 이나델라마니드 Table 1. 항결핵제의분류 * 군 (group) 1 군 ( 경구용일차항결핵제 ) 효과가좋고부작용이적어서초치료시선택되는경구용약제 2 군 ( 주사제 ) 효과가좋으나사용하기불편하므로약제내성이나부작용으로일차항결핵제를사용할수없을때선택되는약제 3 군 ( 퀴놀론계약제 ) 항결핵효과가좋으므로결핵균이감수성을보일때이차항결핵제로선택되는약제 4 군 ( 경구용이차항결핵제 ) 일차항결핵제에비해항결핵효과가적고부작용이많아서약제내성결핵에서이차항결핵제로선택되는약제 항결핵제 이소니아지드 (Isoniazid, H) / 리팜핀 (Rifampin, R) / 에탐부톨 (Ethambutol, E) / 피라진아미드 (Pyrazinamide, Z) / 리파부틴 (Rifabutin, Rfb) 카나마이신 (Kanamycin, Km) / 아미카신 (Amikacin, Amk) 카프레오마이신 (Capreomycin, Cm) 스트렙토마이신 (Streptomycin, S) 레보플록사신 (Levofloxacin, Lfx) 목시플록사신 (Moxifloxacin, Mfx) 오플록사신 (Ofloxacin, Ofx) 프로치온아미드 (Prothionamide, Pto) 시클로세린 (Cycloserine, Cs) 파스 (p-aminosalicylic acid, PAS) 5 군약효가입증되지않아표준요법으로선택되지않고내성결핵의치료에서적절한약제구성이불가능한경우제한적으로선택되는약제들로전문가자문이필요한약제 * 결핵진료지침에서발췌하였음. 1) 16~20 mg/kg/day 클로파지민 (Clofazimine, Cfm) / 리네졸리드 (Linezolid, Lzd) Amoxicillin/Clavulanate / 클래리스로마이신 (Clarithromycin, Clr) 이미페넴 (Imipenem, Ipm) / 고용량이소니아지드 - 104 -
목정하 : 결핵진단과치료의최신지견 (delamanid) 는 5군에포함된다. 1군약제와스트렙토마이신 (streptomycin) 을 1차약제라하고, 나머지 2군에서 5군까지의약제는 2차약제로분류한다. 6) 2. 주요항결핵제의특징과부작용 Table 2는성인결핵환자에있어주요항결핵제의용량과투여방법, 그리고부작용에대해정리한표이다. 1차약제는최대의효과를위해서나누어서복용하는것보다한번에복용하는것이좋으며, 가능한공복에복용하는것이흡수에용이하다. 특히리팜핀은고지방식이에의해흡수가억제될수있으므로공복에복용하 Table 2. 항결핵제의용량과부작용 * 항결핵제용량 ( 최대용량 ) 투여방법, 권고량주요부작용 이소니아지드 5 mg/kg 하루한번, 공복시 300 mg 간독성, 말초신경병증, 피부과민반응 리팜핀 10 mg/kg (600 mg) 하루한번, 공복시 450 mg ( 50 kg) 600 mg ( 50 kg) 간독성, 혈소판감소증, 독감양증후군 (flu-like syndrome), 피부과민반응 에탐부톨 15 (15~20) mg/kg (1,600 mg) 하루한번, 공복시또는식후시신경병증 ( 시력저하및색각변화 ) 피라진아미드 20~30 mg/kg (2,000 mg) 하루한번, 공복시또는식후 1,000 mg ( 50 kg) 1,500 mg (50~70 kg) 2,000 mg ( 70 kg) 간독성, 관절통, 위장장애 카나마이신아미카신스트렙토마이신카프레오마이신 50 세미만 : 15 mg/kg (1,000 mg) 50 세이상 : 10 mg/kg (750 mg) 근육주사또는정맥주사 이독성, 신독성, 입주위저린감 레보플록사신 하루한번, 공복시또는식후 750~1,000 mg 위장장애, 두통, 어지럼증, 관절통 목시플록사신하루한번, 공복시또는식후 400 mg 위장장애, 두통, 어지럼증, 관절통 오플록사신 하루두번, 공복시또는식후 400 mg bid 위장장애, 두통, 어지럼증, 관절통 시클로세린 15 mg/kg (1,000 mg) 하루두번, 공복시 500 mg ( 50 kg) 750 mg (50~70 kg) 750-1000 mg ( 70 kg) 우울증, 정신장애 프로치온아미드 15 mg/kg (1,000 mg) 하루두번, 공복시또는식후 500 mg ( 50 kg) 750 mg (50~70 kg) 750-1000 mg ( 70 kg) 위장장애, 간독성 파스 150 mg/kg (12 g) 하루세번, 식후 3.3 g (1 pack) tid 식욕부진, 오심, 구토, 복부불쾌감, 간독성 리파부틴 5 mg/kg (300 mg) 하루한번, 공복시또는식후 300 mg 간독성, 호중구감소증 * 결핵진료지침에서발췌하였음. 1) * 성인기준이며, 최대량이표시되지않은경우는권고량이최대량임. - 105 -
JKSHP, VOL.33, NO.2 (2016) 는것이권고된다. 식사 30분전에복용하는것이가장좋으나식전복용이어렵다면식후 2시간후나취침시와같은시간에도복용이가능하다. 이소니아지드는활발히증식하는결핵균에강력한살균작용을보이는약제로결핵치료에있어리팜핀과함께핵심적인약제이다. 이소이나지드는대사과정에서피리독신 (vitamine B6) 의결핍을초래하여손과발이저리는말초신경병증 (peripheral neuropathy) 을일으킬수있기때문에, 고위험군에대해서는예방목적의피리독신복용을권고한다. 이러한고위험군에는임신, 영양실조, 알코올중독, 노인, 간질의과거력, 만성신부전, 당뇨등이포함된다. 이외에도간독성이나소화기장애등이중요한부작용이다. 리팜핀은강력한살균작용을보이며, 결핵치료에가장중요한핵심약제이다. 소변등의체액이주황색으로변하기때문에환자에게설명이필요하다. 리팜핀은사이토크롬 (cytochrome) p-450 효소의강력한유도체로작용하기때문에함께복용하는약의대사를증가시켜약의효능을떨어뜨릴수있다. 이에해당하는대표적인약제로인슐린, 경구용혈당강하제 (sulfonylurea), 스테로이드 (glucocorticoid), 와파린 (warfarin), 경구피임약, 항부정맥약 (quinidine, phenytoin) 등이있다. 따라서함께사용하는약제의용량을결핵치료동안일시적으로증가시켜야하는경우가있는데, 결핵치료가끝나면원래대로감량하는것또한중요하다. 이소니아지드와마찬가지로간독성이주요한부작용이며, 드물게혈소판감소증이발생할수도있다. 에탐부톨 (ethambutol) 은정균작용을하는약제로항결핵제에대한내성을억제하는역할을한다. 시신경병증 (optic neuropathy) 이주된부작용으로, 시력의저하나적녹색맹의증상을일으킨다. 시력의장애가발생하는경우는약을중단하고안과진료를받는것이좋다. 피라진아미드 (pyrazinamide) 는초기염증성병변과괴사 (necrosis) 부위와같은산성환경에있는결핵균에강력한살균작용을보인다. 다른항결핵제에비해간독성이흔하고, 관절통을유발하는경우도적지않다. 대사과정에서고요산혈증을유발하며, 드물게통풍을일으키기도한다. 또한피부의광과민성 (photosensitivity) 를유발하여피부가검게변할수있다. 그외오심, 구토, 설사와같은소화기부작용이나간지럼증, 발진과같은피부부작용을유발할수있는데, 이러한소화기, 피부부작용들은모든항결핵제의공통적인부작용이다. 3. 새로운항결핵제리네졸리드 (linezolid) 는 oxazolidine계항생제로메티실린내성포도상구균 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 이나반코마이신내성장구균 (vacomycin-resistant Enterococcus, VRE) 치료에사용하는약제이다. 2000년대이후리네졸리드의우수한항결핵효과가입증되면서점차사용이증가하기시작하였다. 7) 우리나라에서는주로광범위내성결핵이나주사제또는퀴놀론계약제의내성을추가로동반한다제내성결핵 (pre-xdr TB) 치료에사용되고있다. 골수억제나말초신경병증, 시신경병증등이주요한부작용이다. 베다퀼린과델라마니드는각각 diarylquinoline계, nitro-dihydro-imidazooxazole계약제로항결핵제로는 1960년대이후처음으로개발된약제들이다. 임상연구에서다제내성결핵치료에이러한새로운약제를추가하였을경우치료성공률이 20% 정도좋아지는결과를보였으며, 8),9) 이를바탕으로 2012년에베다퀼린이미국에서, 2014년에델라마니드가유럽과일본에서승인을각각받았다. 우리나라는 2015년에베다퀼린과델라마니드의사용이정식으로승인되었으며, 추가내성이나부작용등의이유로세계보건기구 (World Health Organization, WHO) 에서제시하는표준치료가힘든다제내성결핵환자에대해주로사용을하고있다 ( 대부분 pre-xdr 또는 XDR-TB 가해당된다 ). 4) 심전도에서 QT 간격연장이발생할수있으며, 이로인해드물게부정맥이생길수있다. 결핵치료의실제 1. 결핵치료의원칙결핵균은치료를하지않더라도자연적으로돌연변 - 106 -
목정하 : 결핵진단과치료의최신지견 이를일으켜항결핵제에내성을나타낼수있다 ( 자연내성 ). 만약한두가지약제만을이용하여결핵치료를한다면약제에감수성을보이는결핵균은금방사멸하지만, 내성균주는살아남아계속증식하게된다. 따라서결핵을효과적으로치료하기위해서는최소 3가지이상의약제를병합하여사용하는것이필요하다. 결핵균이존재하는부위나증식환경에따라효과적인약제가서로다른데, 이러한점도병합치료의이유가된다. 항결핵제는최소 6개월이상규칙적으로복용하여야한다. 항결핵제는주로활발히증식하는결핵균에효과적이지만, 휴지기 (dormant state) 에있거나간헐적으로증식하는결핵균에는효과가비교적약하다. 만약결핵을한두달정도단기치료를한다면활발히증식하는결핵균은사멸하면서일시적으로병이호전되지만, 결국휴지기또는간헐증식결핵균이다시증식하면서병이재발한다. 따라서결핵을치료할때는이러한결핵균까지사멸할수있도록충분한치료기간이요구된다. 2. 약제감수성결핵의치료항결핵제에내성이없는환자또는약제감수성검사결과가나오기이전의환자는다음과같이치료한다 : 2개월의집중치료기 ( 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드 ) + 4개월간의유지치료기 ( 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨 ). 약제감수성검사결과에서이소니아지드및리팜핀에내성이없는경우로확인되면유지치료기에에탐부톨의사용을중단할수있다. 공동이있는경우나치료 2개월이후에시행한객담배양검사에서양성인경우는유지치료기를 3개월더연장하여총 9개월치료를할수있으나아직명확한근거는부족하다. 간독성, 소화기부작용, 통풍등의이유로피라진아미드를처음부터사용하기힘든경우는 9개월간이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨로치료를할수있다. 3. 다제내성결핵의치료우리나라다제내성결핵의치료는 WHO 지침과동일하며, 피라진아미드와함께효과가있을것으로추정되는 2차약제 4가지를병합하여치료하는것이원칙이 다. 4) 효과가있을것으로추정하는약제란약제감수성검사에서내성이아닌약제, 과거에사용하지않았던약제, 지역사회에서내성률이높지않은약제를말한다. 추가적인내성이나특별한부작용이없다면일반적으로는다음과같이약제를조합한다 : 피라진아미드, 주사제중한가지, 퀴놀론계약제중한가지, 프로치온아미드, 시클로세린 ( 시클로세린을사용할수없는경우파스로대체 ). 스트렙토마이신은우리나라에서예전에 1차약제로많이사용하였기때문에내성률이높다. 따라서주사제는카나마이신 (kanamycin) 이나아미카신 (amikacin) 이선호된다. 카프레오마이신 (capreomycin) 은희귀의약폼센터를통해서만사용이가능하다. 퀴놀론계약제는레보플록사신 (levofloxacin) 이나목시플록사신 (moxifloxacin) 중한가지를사용하며, 두약제간효과의차이는없는것으로알려져있다. 10) 다제내성결핵의치료기간은총 20개월로, 이중주사제를사용하는집중치료기는 8개월이며, 나머지 12개월은주사제를제외한유지치료기이다. 총치료기간이나주사제를사용하는기간은균배양결과나치료반응에따라더길어질수있다. 광범위내성결핵과같이추가적인내성이있어약물치료만으로는치료에성공하기힘든경우나또는부작용으로약제를복용하기힘든경우는수술을고려할수도있다 ( 수술을하더라도항결핵제복용은필요하다 ). 4. 치료중경과관찰및치료반응평가치료를시작하기전자세한병력을청취하여항결핵제치료에따른부작용의가능성을평가하여야한다. 간기능과신장기능을포함한혈액검사, 임신가능성에대한평가, 시력검사등은반드시포함되어야하며금연과금주를권유하는것이좋다. 치료시작이후에는치료효과를판단하고, 약제에의한부작용을관찰하기위하여정기적인진찰과검사가필요하다. 약제를잘복용하고있는지또는약제에의한부작용은없는지평가하여야한다. 결핵을치료하면체중이증가하는경우가많기때문에, 진료시마다체중을측정하여이에맞게약제용량을조절하는것또한중요하다. 혈액검사는임상적으로약제부작용이의심되지않으면반복적으로시행할필요는없지만처 - 107 -
JKSHP, VOL.33, NO.2 (2016) 음에이상소견을보였던환자나위험인자가있는경우는 ( 예를들어간염항원양성환자, 간독성을유발할수있는다른약제를함께복용하는환자, 음주가잦은환자등 ) 정기적으로혈액검사를하는것이좋다. 객담검사는치료효과를판정하는데가장중요한검사이다. 첫진단당시항산균도말또는배양검사결과가양성이었던환자는도말과배양이연속 2회음성이나올때까지매달객담도말, 배양검사를하는것이권고된다. 또한치료가끝나는시점에마지막객담검사를시행하여야한다. 흉부 X선검사는치료효과를판정하는데도움이되므로정기적으로시행하는것이좋다. 또한치료시작당시결핵균이증명되지않았던환자에게도움이될수있다 ( 항결핵제복용후흉부 X선검사에서호전이되면결핵으로진단하는데도움 ). 하지만치료반응이느리게나타날수있으며이미섬유화가많이진행된병변에서는호전이뚜렷하지않을수있고, 일부의경우에는일시적으로악화되는역설적반응 (paradoxical response) 이있을수있다는점을고려하여야한다. 결핵치료의결과를판정할때임상증상과영상소견의호전여부도중요하지만, 가장중요한것은결핵균이음전 ( 양성에서음성으로전환 ) 되었는지의여부이다. 진단당시에결핵균이양성이었던환자는치료과정에서균이음전되고이러한음전상태가치료종결시까지유지되면치료에성공한것이다. 진단당시결핵균이음성이었던환자는소정의기간동안치료를유지하고, 치료종결까지이러한균음성상태를계속유지하고있으면치료에성공한것으로간주한다. 한편, 약제감수성초치료환자에서치료 4개월이후시행한객담배양이양성이면치료에실패한것으로정의한다. 결핵치료중흔히발생하는부작용 1. 소화기부작용 증상을호소하는환자는간기능검사를시행하는것이필요하다. 증상이심하지않으면약제를식후 30분에복용하거나 ( 가능한리팜핀은식후 2시간에복용하는것이좋다 ), 취침전에복용하거나또는아침, 저녁으로나누어복용하는방법을시행해볼수있다 ( 같은성분의약은동시에복용하여야한다 ). 오심, 구토가심한경우는보조적약물 (metoclopramide, ondansetron, diazepam 등 ) 사용이도움이되기도한다. 2. 간독성항결핵제중에탐부톨, 퀴놀론계약제, 주사제, 시클로세린을제외하고는대부분의약제가간독성을유발한다. 항결핵제에의한간독성은무증상의경미한간효소수치의상승에서부터간부전에의한사망까지다양하게나타날수있다. 간독성를확인하기위해서는혈액검사가필요한데, 알라닌아미노전달효소 (alanine aminotransferase, ALT) 가아스파르테이트아미노전달효소 (aspartate aminotransferase, AST) 보다더정확하게간독성을반영하기때문에항결핵제에의한간독성은 ALT를기준으로한다. 증상이없으면서 ALT가정상상한치의 5배이상으로상승한경우, 또는간염의증상이있으면서정상상한치의 3배이상상승한경우는모든항결핵제를중단하여야한다. 항결핵제이외의다른원인가능성을평가하기위해바이러스성간염에대한검사가필요하며, 음주력및한약제를포함한다른약제복용력에대한평가도필요하다. 간기능이정상화되면항결핵제를저용량에서부터하나씩재투여하면서간효소수치를검사한다 (challenge test). 일반적으로리팜핀, 이소니아지드, 피라진아미드순으로재투여를시행한다. 증상이재발하거나 ALT가다시상승하면마지막으로추가한약제는중단하고, 다른약제로변경하는등의방법으로약제조합을재구성한다. 소화기증상은항결핵제의부작용중가장흔한것으로어떠한약제에의해서도발생할수있다. 흔히나타나는증상은오심, 구토, 식욕저하, 복통, 설사등이다. 이러한증상은약제자체의부작용인경우가흔하나, 간혹간독성에의해나타나는경우도있으므로소화기 3. 피부부작용가려움증, 발진이대표적인피부부작용이며, 모든항결핵제에의해서발생이가능하다. 증상이심하지않고국소적이면항히스타민제를함께복용하면서결핵 - 108 -
목정하 : 결핵진단과치료의최신지견 치료를유지할수있다. 증상이심해환자가견디기힘든경우는약제를중단하고원인약제를찾아다른약으로대체하는것이좋으며, 방법은간독성의경우와동일하다. 드물게전신발진과함께점막증상, 발열이동반되는 Stevens-Johnson 증후군이발생할수있으며, 리팜핀에의한혈소판감소증으로자반증 (purpura) 이나점상출혈 (petechiae) 이생기는경우도있다. 이러한경우는약제를즉시중단하고, 회복이되더라도원인약제는재투여하지않는것이좋다. 4. 관절통피라진아미드에의해주로발생하며, 퀴놀론계약제에의해서도발생할수있다. 주로어깨와무릎의관절통을호소하는경우가많다. 증상이심하지않으면비스테로이드성항염증진통제를함께복용하면서결핵치료를유지할수있다. 통풍이발생하는경우는피라진아미드를중단하여야한다. 결론우리나라는아직도매년 40,000명이상의결핵환자가신고되고있으며, 결핵으로인한사망도한해 2,000명이상으로경제협력개발기구 (OECD) 국가중에서단연 1위를차지하고있다. 11) 2010년이후민간- 공공협력결핵관리사업을포함한강력한국가정책이시행되면서, 결핵의발생이감소하고는있지만아직선진국의수준에도달하기에는많이부족한실정이다. 결핵의유병률을감소시키기위해서는환자의치료순응도를높이는것이무엇보다중요하다. 이를위해서는질병에대한정보나약제의부작용, 대처방안에대하여환자에게자세한설명을해주는것이필수적이다. 이와함께격려나정서적지지가뒷받침된다면누구나치료성공을달성할수있을것이다. 본종설의내용이환자를대하는그러한상황에서조금이나마도움이되기를기대한다. 참고문헌 1) Joint Committee for the Revision of Korean Guidelines for Tuberculosis, Korean Centers for Disease Control and Prevention. Korean guidelines for tuberculosis. 2nd ed. Seoul and Cheongwon: Joint Committee for the Revision of Korean Guidelines for Tuberculosis, Korean Centers for Disease Control and Prevention; 2014. 2) Lawson L, Yassin MA, Thacher TD, et al. Clinical presentation of adults with pulmonary tuberculosis with and without HIV infection in Nigeria. Scand J Infect Dis. 2008;40:30-5. 3) Long R. Canadian Tuberculosis Standards. 6th ed. Ottawa: Canadian Lung Association and Public Health Agency of Canada, 2007. 4) World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva: World Health Organization, 2014. Available from http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/130918/1/9789241548809_eng.p df 5) Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med. 2010;363:1005-15. 6) World Health Organization. Definitions and reporting framework for tuberculosis-2013 revision. WHO/HTM/TB/2013.2. Geneva: World Health Organization, 2013. Available from http://apps.who.int/iris/bitstream/ 10665/79199/1/9789241505345_eng.pdf?ua=1. 7) Lee M, Lee J, Carroll MW, et al. Linezolid for treatment of chronic extensively drugresistant tuberculosis. N Engl J Med. 2012;367:1508-18. 8) Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med. - 109 -
JKSHP, VOL.33, NO.2 (2016) 2014;371:723-32. 9) Skripconoka V, Danilovits M, Pehme L, et al. Delamanid improves outcomes and reduces mortality in multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J. 2013;41:1393-400. 10) Koh W.J., Lee S.H., Kang Y.A., et al. Comparison of levofloxacin versus moxifloxacin for multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188:858-64. 11) Korea Center for Disease Control and Prevention, Annual report on the notified tuberculosis patients in Korea, 2014. Seoul and Cheongwon: Korea Center for Disease Control and Prevention, 2014. Available from http://www.cdc.go.kr/cdc/info/ CdcKrInfo0302.jsp?menuIds=HOME001- MNU1132-MNU1138-MNU0038&fid=32&q _type=&q_value=&cid=64356&pagenum= - 110 -