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대한소아소화기영양학회지 : 제 13 권제 1 호 2010 간ㆍ담도 라미부딘내성소아청소년만성 B 형간염에서 Entecavir 치료경험 경북대학교의학전문대학원소아과학교실 조승만ㆍ최병호ㆍ추미애ㆍ김정미 Experience with Entecavir Therapy for Lamivudine-Resistant Chronic Hepatitis B in Korean Children and Adolescents Seung Man Cho, M.D., Byung-Ho Choe, M.D., Mi Ae Chu, M.D. and Jung-Mi Kim, M.D. Department of Pediatrics, Kyungpook National University School of Medicine, Daegu, Korea Purpose: To estimate the viral suppressive effect of entecavir monotherapy in Korean children and adolescents with lamivudine-resistant chronic hepatitis B (CHB). Methods: One milligram of entecavir was administered once daily to 6 patients (4 boys; mean age, 17.5 years; range, 15.10 24.6 years) with lamivudine-resistant CHB for a mean duration of therapy of 13.4 months (range, 1 21.1 months). The therapeutic results were compared with 11 patients who received adefovir (0.3 mg/kg/day [maximal dose 10 mg]) for at least 12 months (mean, 33.4 months; range, 12.4 58.3 months). The serum HBV DNA level and serologic markers were measured every 2 months. Results: The interval to a HBV DNA titer decrement (>1 log 10 ) was 1.2±0.2 and 4.4±5.2 months (p=0.185) for the entecavir and adefovir groups, respectively. The interval to a HBV DNA titer decrement (>2 log 10 ) was 2.4±2.3 and 9.2±7.3 months (p=0.025), for the entecavir and adefovir groups, respectively. Conclusion: The therapeutic efficacy of entecavir was favorable in children and adolescents, especially in shortening the interval to a >2 log 10 decrement in the HBV DNA titer. Long-term follow up is needed to determine the therapeutic efficacy of entecavir for lamivudine-resistant CHB in children and adolescents. (Korean J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 13: 44 50) Key Words: Entecavir, Adefovir, Lamivudine, Chronic hepatitis B, Resistance 서 론 접수 :2010 년 2 월 2 일, 승인 :2010 년 3 월 4 일책임저자 : 최병호, 700-721, 대구시중구삼덕동 2 가 50 경북대학교의학전문대학원소아과학교실 Tel: 053-420-5704, Fax: 053-425-6683 E-mail: bhchoi@knu.ac.kr 만성 B형간염치료제로현재널리치료에이용되는핵산유사체들은기존의인터페론제제보다비교적부작용이적고항바이러스효과가우수하나 B형간염바이러스의증식을계속억제하기위해서는장기간사용 44

조승만외 : 라미부딘내성소아만성 B 형간염의 Entecavir 치료ㆍ 45 해야한다는단점이있다 1). 지난 10여년간라미부딘은 B형간염바이러스의증식을억제하여간경변이나간세포암과같은말기간질환으로의진행을억제하는데효과적인약제로증명되었다 2 4). 하지만장기간사용하면서내성바이러스가출현하여간염이다시악화될수있음이밝혀졌다 5). 소아만성 B형간염치료제로미국 FDA에서승인된약제는인터페론알파, 라미부딘, 아데포비어이며, 엔테카비어 (entecavir) 와텔비부딘 (telbivudine), 테노포비어 (tenofovir) 는성인환자에서승인되어사용되고있으나소아환자에서는아직승인되지않았다 6,7). 국내에서는아데포비어는 18세이상, 엔테카비어는 16세이상에서건강보험적용이된다 8). 소아의경우라미부딘내성만성 B형간염을치료하기위하여아데포비어단독요법, 아데포비어와라미부딘병합요법을시행할수있으나엔테카비어단독요법은보고된바가없다. 한편라미부딘에내성을가진국내성인환자를대상으로한연구에서엔테카비어단독요법은아데포비어단독요법과비교시비슷한치료효과를보였다 9). 이에저자들은라미부딘내성을보인소아청소년만성 B형간염환자에게엔테카비어 1 mg 단독요법을시행하여그치료효과를과거아데포비어단독요법을실시하였던군과비교하여알아보고자하였다 10). 대상및방법 1. 대상경북대학교병원소아청소년과에서 1999년 4월 1일부터 2009년 11월 31일까지만성 B형간염으로진단되어라미부딘치료를받았거나치료중인환자는총 115 명이었다. 그중 HBeAg 양성이면서 18세이하의환자는총 94명이었고이중 2008년 11월 31일이전에진단되어치료중인환자는총 86명이었다. 86명중최소 1년이상라미부딘치료를받은환자 78명가운데현재까지총 21명 (26.9%) 에서약제내성이발견되었다. 이중라미부딘내성확인후엔테카비어단독요법으로치료한환자가 6명, 아데포비어단독으로치료한환아는 11명이었으며이두집단을각각대상군및대조군으로하여후향분석을실시하였다. 나머지 4명은아데포비어와라미부딘병합요법으로치료중이다. 엔테카비어 단독요법으로치료한 6명은모두라미부딘만사용한환자였으나약제내성검사에서아데포비어내성이있는환자가 1명, 엔테카비어내성이있는환자가 1명이었고 4명은아데포비어나엔테카비어에대한내성이발견되지않았다. 대상환자들은치료시작 6개월이내에면역억제제, 스테로이드, 간독성약제등의복용병력이없었다. C형간염, 자가면역간염, 윌슨병, 근육질환, 고도비만에의한지방간염등혈청 ALT 치에영향을줄수있는경우는대상에서제외하였다. 모든환자와보호자에게약제교체치료전동의를받았다. 2. 방법라미부딘내성환자에대해항바이러스제를변경전과변경후 1개월후에혈액검사를통하여 HBeAg, anti-hbe, HBV DNA, ALT를검사하고이후 2개월간격으로추적관찰하였다. 치료시작후 HBV DNA 역가의 1 log 10 감소, 2 log 10 감소, 그리고 HBV DNA의음전 (<357 IU/mL) 에도달하는데걸린기간을측정하여두군을비교하였다. 엔테카비어군은엔테카비어 1 mg/ day, 아데포비어군은아데포비어 0.3 mg/kg/day ( 최대 10 mg) 를경구투여하였다. 두군의치료경과관찰기간은각각평균 13.4개월 (1 21.1개월), 33.4개월 (12.4 58.3개월 ) 이었다. 혈청 HBV DNA의정량은 2004년까지는 manual blot hybridization이나 hybrid capture II HBV DNA assay (DML 2000 system, Digene, Gaithersburg, MD) 를사용하였으며, 이들방법의검출한계는 0.5 pg/ml였다. 2005년 1월 1일부터는 branched DNA 신호증폭기법 (signal amplication assay, VERSANT3.0, Bayer Health- Care LLC, Tarrytown, NY, USA) 을도입하였으며, 검출한계는 0.007 pg/ml (357 IU/mL) 였다. 또한 2008년 5월부터는 real time PCR (Roche COBAS AmpliPrep/ TaqMan96 real-time PCR assay, Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) 의적용이가능하였으며, 검출한계는 12 IU/mL였다. 라미부딘내성바이러스의검사는양방향염기서열분석 (bidirectional sequencing) 에의하여 HBV 중합효소의돌연변이 (rtm204v/i, rtl180m) 를포함하여조사하였다. 한편치료시작후혈청 ALT치의정상화와 HBV DNA의음전및 HBeAg의혈청전환을모두만족할때치료반응이있다고정의하였으며

46 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 13 권제 1 호 2010 치료시작 24주째에 HBV DNA가 2 log 10 IU/mL 이상 (1/100 이하 ) 감소하지않을경우 일차치료실패 로정하였다 11). 3. 통계분석임상실험결과표기시연속형변수인경우는평균과표준편차로표기하였고범주형인경우빈도와백분위수로표시하였다. 통계분석방법으로연속변수는 N수가적어서비모수적검정방법인 Mann-Whitney의 U-test를이용하여비교하였고, 범주형변수의비교는 Fisher s exact test를이용하였다. 통계처리는 SPSS (version 14.0, Chicago, IL, USA) 를이용하였으며, p값이 0.05 미만에서통계적으로유의하다고판정하였다. 결과 1. 치료시작당시대상환자의특성라미부딘내성만성 B형간염환자중아데포비어 단독치료한군 (ADV군) 은 11명이었고엔테카비어로치료한군 (ETV군) 은 6명이었다. ADV군은남아가 6명, 여아가 5명이었고평균나이는 11.6세 ( 범위 : 4.4 17.7 세 ) 였다. ETV군은남아가 4명, 여아가 2명이었다. 평균나이는 17.5세 ( 범위 : 15.1 24.6세 ) 로 ETV군에서유의하게높았다 (p=0.005). 그외남녀비, 이전라미부딘치료기간, 치료시작당시 ALT level, 그리고치료시작당시 HBV DNA level은두군간에유의한차이가없었다 (Table 1). 2. YMDD 돌연변이의위치대상환자들은모두 Genotype C였으며라미부딘에대한 YMDD 돌연변이가있는환자는 ETV군과 ADV 군에서각각 5명, 9명이었다. RT180과 RT204의돌연변이유무에따라 4가지경우로나누어두군을비교해본결과유의한차이가없었다. 돌연변이가발견되지않은환자는 ETV군과 ADV군에서각각 1명, 2명으로 (p=1.0) 역시유의한차이는없었다 (Table 2). Table 1. Baseline Characteristics of Patients ETV monotherapy (n=6) ADV monotherapy (n=11) p-value Age (years) Patients (male/female) Duration of prior lamivudine therapy ALT level (IU/mL) <2 ULN, n (%) 2 5 ULN, n (%) >5 ULN, n (%) HBV-DNA level (log 10 IU/mL) >6, n (%) <6, n (%) 17.5±3.6 4 (66.7%)/2 (33.3%) 24.7±11.7 245.6±329.7 2 (33.3) 2 (33.3) 2 (33.3) 6.6±1.0 5 (83.3) 1 (16.7) 11.6±4.0 6 (54.5%)/5 (45.5%) 19.7±7.2 135.5±65 2 (18.2) 7 (63.6) 2 (18.2) 6.8±0.7 10 (91) 1 (9) Statistical significance was determined by the Mann-Whitney U-test. ETV: entecavir, ADV: adefovir. 0.005 1.0 0.733 0.885 0.789 rtl180m Point of mutation Table 2. Comparison of the Position of the Mutation in the YMDD Motif rtm204v/i ETV monotherapy (n=6) ADV monotherapy (n=11) p-value 2 (33.3%) 3 (50.0%) 0 1 (16.7%) 6 (54.5%) 3 (27.3%) 0 2 (18.2%) Statistical significance was determined by the Fisher's Exact test. : non-specific, NA: not applicable. NA

조승만외 : 라미부딘내성소아만성 B 형간염의 Entecavir 치료ㆍ 47 Decrement of HBV DNA titer >1 log 10 IU/mL >2 log 10 IU/mL DNA<357 IU/mL Table 3. Therapeutic Response of Patients Based on the Decrement in HBV DNA Titer Duration of treatment to decrease HBV DNA titer (month) ETV monotherapy ADV monotherapy p-value 1.2±0.2 (n=6) 2.4±2.3 (n=6) 7.2±5.5 (n=4) Statistical significance was determined by the Mann-Whitney U-test. 4.4±5.2 (n=11) 9.2±7.3 (n=11) 19.8±12.0 (n=5) 0.185 0.025 0.079 Table 4. Comparison of Treatment Results between the ETV and ADV Groups Treatment result ETV monotherapy (n=6) ADV monotherapy (n=11) p-value Primary treatment failure Treatment response 1 (16.7%) 1 (16.7%) 7 (63.6%) 4 (36.4%) : non-specific. 3. 치료시작후추적검사에서의바이러스억제효과비교 ETV군과 ADV군을치료시작후각각추적관찰한결과 HBV DNA titer가 1 log 10 IU/mL 이상감소하는데걸린기간은 ETV군과 ADV군각각평균 1.2±0.2, 4.4±5.2개월로두군간에유의한차이는보이지않았으나 (p=0.185), 2 log 10 IU/mL 이상감소하는데걸린기간은각각 2.4±2.3개월, 9.2±7.3개월로 (p=0.025) 두군간에유의한차이가있었다. 한편 HBV DNA 역가가 357 IU/mL 이하로감소하는데걸린기간은각각 7.2±5.5, 19.8±12.0개월로 (p=0.079) 두군간에유의한차이는없었다 (Table 3). 4. 일차치료실패및치료반응여부 ETV군과 ADV군을치료시작후추적관찰한결과일차치료실패환자수는각각 1명 (16.7%), 7명 (63.6%) 이었고치료반응이있는환자수는각각 1명 (16.7%), 4 명 (36.4%) 이었다 (Table 4). 고찰아데포비어는미국FDA에서인터페론알파와라미부딘과함께소아만성 B형간염치료제로승인된약제이다. 현재라미부딘내성소아만성 B형간염의치료 에그효과와안정성이입증되어사용되고있다 12). 또한과거에만성 B형간염치료를받은적이있는 12 18세소아환아에서효과적으로바이러스를억제하였다는보고도있어조금씩사용률이증가하는추세이다 13). 반면에엔테카비어는성인만성 B형간염치료제로승인되었으나국내에서는 16세미만소아에서사용이승인이되지않은약제이므로아직사용이제한적인상태이다. 엔테카비어 (1.0 mg/day) 는라미부딘내성성인만성 B형간염환자에서라미부딘 (100 mg/day) 에비해바이러스억제효과가유의하게우수한효과를보였다 14). 또한라미부딘내성이생긴경우구제요법 (rescuetherapy) 으로사용하도록 AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) 에서는권장하고있다 15). 대한간학회지침에의하면라미부딘내성성인환자에서아데포비어병용투여또는교체투여를우선적으로권하고다른대처방안으로엔테카비어대체요법을권하고있다 14,16,17). 왜냐하면라미부딘에대한내성변이중 M204V가있으면서추가적인내성변이가발생한경우에엔테카비어에대한감수성이유의하게낮았다는보고가있기때문이다 18). 현재대다수의소아만성B형간염환자들은라미부딘으로치료중이며, 장기간사용시치료효과가좋아지지만결국내성이생길수있다. 현재까지알려진성인을대상으로한라미부딘에대한내성률은외국의경

48 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 13 권제 1 호 2010 우 1년치료시 14 32% 정도에서발생하고 3년투여시 50% 를넘는다 19 21). 우리나라성인환자의경우 1년, 2년, 3년후각각 8%, 36%, 52% 정도에서발생하는것으로보고되고있다 22,23). 또한라미부딘내성발생시교체요법으로사용되는아데포비어에대한내성률도외국성인환자의경우치료 1년 6.4%, 2년후에는 22 25% 정도로보고되었고 24,25), 우리나라의성인의경우치료 1년후 18% 로보고되었다 26). 라미부딘에내성을보이는소아만성 B형간염환자들을대상으로엔테카비어 1 mg 치료법의내성및안정성, 효용성에대한연구결과는아직나오지않았다. 국내에서라미부딘에내성을가진성인만성 B형간염환자에서엔테카비어의내성률은아직대규모로정확하게조사된바가없다. 라미부딘과아데포비어연속치료에성공하지못한경우라서본연구의대상환자와다르긴하지만, rt204 변이가있었던환자 18명중 5명 (27.8%) 에서엔테카비어내성변이 (rtl180mrtt184i/ L[rtS202G]rtM204V) 가발견되었다는보고가최근발표되었다 27). 외국의경우라미부딘내성성인환자를대상으로한연구에서 2년간엔테카비어를투여한결과 77명중 6명에서엔테카비어에대한내성이발견되었다 28). 성인환자를대상으로한연구를보면엔테카비어의안정성은대부분문제가없다 29,30). 하지만성인을대상으로한연구에서심한간기능저하와간경변을동반한만성 B형간염환자에게엔테카비어를투여시젖산산증이발생하였다는보고도있다 31,32). 본연구에서는엔테카비어의바이러스증식억제능력을알아보기위하여라미부딘에내성을보이는만성 B형간염환자에게엔테카비어를 1 mg을매일투여하였고그치료결과를아데포비어를투여한 11명의치료결과와비교하였다. 짧은치료기간이었음에도불구하고 HBV를 1/100 이상감소시키는데필요한시간이아데포비어로치료했을때보다의미있게짧았다. 엔테카비어치료기간이아데포비어에비해짧은이유는성인에서검증이되고보험적용이된후부터본연구에사용하였기때문이다. 그럼에도불구하고바이러스역가를낮추는데걸리는치료기간은아데포비어군보다더짧기때문에엔테카비어의치료효과가우수하다는것을확인할수있었다. HBV의 DNA 역가를 1 log 이상, 357 IU/mL 미만으로감소시키는데걸리는시간모두에 서엔테카비어군에서아데포비어단독요법보다짧은시간내에바이러스가억제되었으나대상환자수가적어서통계적으로유의한차이를보이지않은것으로생각한다 (Table 3). 1차치료실패및치료반응에대한비교는환자수가적어서의미있는결과를내지못하였다 (Table 4). 본연구는다음과같은제한점을가지고있다. 첫째, 엔테카비어치료군환자중약제투여기간이 1개월로짧은환자가 1명포함되어있었고 HBeAg 음성만성간염환자가 1명포함되어있었다. 둘째, 엔테카비어군과아데포비어군의평균나이가유의하게차이가난다는점이다. 엔테카비어의경우만 16세부터보험적용이되는점을감안하여 15세부터엔테카비어를사용하였기때문에아데포비어군보다평균연령이높았다. 그럼에도불구하고치료성적이아데포비어군에비해좋았던것을볼때, 소아에서연령이어릴수록항바이러스제의치료결과가좋았다는기존연구결과를적용한다면두군간의연령이동일하다고가정할경우더의미있는차이를보일수있을것으로생각한다 33). 셋째, 환자수가비교적적고관찰기간도짧아서엔테카비어의치료효과를좀더정확하게검증하는데는한계가있었다. 결론적으로라미부딘내성소아청소년만성 B형간염에서엔테카비어의바이러스억제효과가아데포비어단독요법에비해좋았다. 소아청소년환자에서엔테카비어의치료효과를검증하기위해서는좀더많은수의환자를대상으로장기간에걸친경과관찰이필요할것으로보이며향후국내소아에서의 3상임상시험도요청된다. 요약목적 : 라미부딘에내성을보인소아청소년만성 B 형간염에서엔테카비어단독요법의바이러스억제효과를확인하고자하였다. 방법 : 라미부딘에내성을보이는소아청소년만성 B형간염환자 23명중 6명 ( 남 4, 나이 15.1 24.6세, 평균 17.5세 ) 에게엔테카비어 1 mg으로치료하였으며 ( 평균 13.4개월, 1 21.1개월 ) 아데포비어로치료한 11 명과비교하였다. 치료시작후 HBV DNA 역가가 1 log 10 이하, 2 log 10 이하, 357 IU/mL 이하로감소하는데

조승만외 : 라미부딘내성소아만성 B 형간염의 Entecavir 치료ㆍ 49 걸리는기간을각각구하여서로비교하였다. 결과 : HBV DNA 역가가 2 log 10 IU/mL 이상감소하는데걸린기간은각각 2.4±2.3개월, 9.2±7.3개월로 (p=0.025) 두군간에유의한차이가있었다. HBV DNA 역가가 1 log 10 IU/mL 이상감소하는데걸린기간및 357 IU/mL 이하로감소하는데걸린기간은두군간에유의한차이가없었다. 결론 : 라미부딘내성소아청소년만성 B형간염에서엔테카비어단독요법은아데포비어단독요법과비교해볼때 HBV DNA 역가가 2 log 10 IU/mL 이상감소하는데걸린기간이유의하게짧았다. 특별한부작용은관찰되지않았다. 엔테카비어의치료효과를알기위하여더많은환자를대상으로한장기치료가필요하다. 참고문헌 1) Lok AS. Navigating the maze of hepatitis B treatments. Gastroenterology 2007;132:1586-94. 2) Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, Farrell G, Lee CZ, Yuen H, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351: 1521-31. 3) Perrillo RP, Wright T, Rakela J, Levy G, Schiff E, Gish R, et al. A multicenter United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplantation for chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 33:424-32. 4) Yao FY, Bass NM. Lamivudine treatment in patients with severely decompensated cirrhosis due to replicating hepatitis B infection. J Hepatol 2000;33:301-7. 5) Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ, Hann HW, Woessner M, Stephenson SL, et al. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology 2003;124:105-17. 6) Leung N. Recent data on treatment of chronic hepatitis B with nucleos(t)ide analogues. Hepatol Int 2008;2:163-78. 7) Kurbegov AC, Sokol RJ. Hepatitis B therapy in children. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009;3:39-49. 8) National Health Insurance Corporation. The Criterias for the Medical Care Benefits. 2010. Available from: http:// www.nhic.or.kr. 9) Lee JM, Kim HJ, Park JY, Lee CK, Kim do Y, Kim JK, et al. Rescue monotherapy in lamivudine-resistant hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: adefovir versus entecavir. Antivir Ther 2009;14:705-12. 10) Hwang SK, Park SM, Choe BH, Kim JM, Kim JO, Kim YM, et al. Therapeutic efficacy of adefovir dipivoxil in korean children and adolescents with chronic hepatitis b who have developed lamivudine resistance. Korean J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;11:143-9. 11) Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J, Keeffe EB, Liang TJ, Mutimer D, et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther 2004; 9:679-93. 12) Sokal EM, Kelly D, Wirth S, Mizerski J, Dhawan A, Frederick D. The pharmacokinetics and safety of adefovir dipivoxil in children and adolescents with chronic hepatitis B virus infection. J Clin Pharmacol 2008;48:512-7. 13) Jonas MM, Kelly D, Pollack H, Mizerski J, Sorbel J, Frederick D, et al. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of adefovir dipivoxil in children and adolescents (age 2 to <18 years) with chronic hepatitis B. Hepatology 2008; 47:1863-71. 14) Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, Silva M, Liaw YF, Cianciara J, et al. Entecavir for treatment of lamivudinerefractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006;130:2039-49. 15) Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507-39. 16) Schiff ER, Lai CL, Hadziyannis S, Neuhaus P, Terrault N, Colombo M, et al. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre- and post-liver transplantation patients. Hepatology 2003;38:1419-27. 17) Lee KS, Kim DJ, Guideline Committee of the Korean Association for the Study of the Liver. Management of Chronic Hepatitis B. Korean J Hepatol 2007;13:447-88. 18) Yang H, Qi X, Sabogal A, Miller M, Xiong S, Delaney WE 4th. Cross-resistance testing of next-generation nucleoside and nucleotide analogues against lamivudineresistant HBV. Antivir Ther 2005;10:625-33. 19) Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998;339:61-8. 20) Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, Perrillo RP, Hann HW, Goodman Z, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341:1256-63. 21) Leung NW, Lai CL, Chang TT, Guan R, Lee CM, Ng KY, et al. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy. Hepatology 2001;33:1527-32.

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