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동희 방
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1 이달의화합물 프로아자포스파트레인 : 촉매반응에서의강염기및리간드역할 유광호, 김민 * 충북대학교화학과, minkim@chungbuk.ac.kr C O M P O U N D O F T H E M O N T H 서론프로아자포스파트레인 (proazaphosphatrane) 이란? 아트레인 (atrane) 이란오원자고리 (five membered ring) 의중첩으로두고리또는세고리 (bicyclic or tricyclic) 형태를이루고있는화합물을통칭하며, 고리가맞물리는부분에질소와결합을이루고있는원소의종류에따라서실리콘이사용되면실라트레인 (silatrane), 붕소가사용되면보라트레인 (boratrane), 인이사용되면포스파트레인 (phosphatrane) 이라고부른다. 또한세개의고리가물려있는질소가실리콘 / 붕소 / 인에배위결합을하고있는구조를아트레인이라고하고, 공유결합을형성하고있는경우쿼시아트레인 (quasiatrane), 둘사이에별도의결합이없는경우프로아트레인 (proatrane) 으로구별할수 있다. 즉, 프로포스파트레인이란질소와인사이에직접적인결합을가지고있지않은고리두개가맞물려있는화합물을나타내고, 각고리가질소포함고리로이뤄져있을경우, 프로-아자 -포스파트레인이라고부른다.[ 그림 1]. 1 아트레인이라는명명법과분류는러시아화학자인 Mikhail G. Voronkov 에의하여정리되었으며, 최근작고하신미국아이오와주립대학 (Iowa State University) 화학과의 John G. Verkade 교수에의하여다양한프로아자포스파트레인유도체의합성과이를이용한유기반응개발이알려지면서, 그중요성이더욱강조되었다. 1,2 프로아자포스파트레인은매우강한염기성을가지기때문에 Verkade s 염기또는슈퍼염기라고도불리며현재는몇몇유도체의경우대형시약회사를통해구입이가능하다. 또한프로아자포스파트레인이전이금속에배위할수있는성질을이용하여팔라듐촉매등에리간드로사용이가능하다. 본기고에서는프로아자포스파트레인의구조와기본성질, 합성전략에대하여살펴보고, 이를이용한유기반응개발에대하여정리해보고자한다. 본 론 1. 다양한질소기반염기들과프로아자포스파트레인 그림 1. 아트레인류의분류 다양한유기반응들에서효과적으로, 널리사용되는비이온성질소기반화합물로는트라이에틸아민 (TEA, tri- 34 화학세계

2 프로아자포스파트레인 : 촉매반응에서의강염기및리간드역할 ethylamine), 피리딘 (pyridine), DBU(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), DBN (1,5-diazabicyclo[4.3.0]non- 5-ene, DMAP(4-dimethylaminopyridine), DABCO (1,4-diazabicyclo[2.2.0]octane, DIPEA(diisopropylethylamine) 등이있다 [ 그림 2]. 이중가장널리쓰이는트라이에틸아민은짝산의 pk a (in MeCN) 가 18 정도이고, 함께많이사용되는 DBU 의경우짝산의 pka (in MeCN) 가 24 정도된다. 4 아주강한염기성을보일수있고, 이를이용하여 NaH, KOt-Bu, LDA(lithium diisopropyl amide), NaHMDS (sodium hexamethyldisilazne or sodium bis(trimethylsilyl) amide) 등의이온성강염기가사용될수없는조건에서높은효용성을보인다. 3 그림 3. 프로아자포스파트레인의산 - 염기반응 2. 프로아자포스파트레인의합성 그림 2. 다양한질소기반염기들과포스파진염기의구조순수아민기반염기들과비교할수있는유기화합물로인과질소사이에이중결합을포함하고있는다양한포스파진 (phosphazene) 류화합물이존재하고, 포스파진의짝산들은치환체의종류에따라 pk a (in MeCN) 정도의조절가능한, 강한염기의성질을보여준다. 프로아자포스파트레인역시도질소와인의결합을기반으로하는매우강한염기로치환체에따라다르지만아자포스파트란은 pk a 가약 정도되는것으로알려져있다. 3,4 포스파진과프로아자포스파트레인이가지는염기성의차이점은어느위치에양성자가결합하는지에의하여결정되는데, 포스파진의경우에는질소원자에양성자가결합하여산- 염기반응을수행하지만, 프로아자포스파트레인은인이양성자를받으며아자포스파트레인으로변환되는반응을수행한다 [ 그림 3]. 특히양성자가결합된아자포스파트레인은전이성고리형성단계 (transannulation) 가관여하는매우안정한화합물이기때문에, 프로아자포스파트레인이 기본적으로프로아자포스파트레인류의화합물은 TREN (tris(2-ethylamino)amine) 이라고불리는 3차아민유도체를시작물질로하여, 3 단계의연속된, 비교적간단한반응으로합성된다. 중간체인아자포스파트레인은강한이온성염기인 KOt-Bu 등에의한양성자제거반응을통하여원하는프로아자포스파트레인화합물로전환된다 [ 그림 4]. 반면 NaH 나 NaHMDS 등의염기는양성자제거반응에효율성이떨어지는것으로보고되어있다. 또한, 프로아자포스파트레인의합성을위하여초기에는 P(NMe 2 ) 3 를이용한직접적인합성경로가시도되었었지만전반적으로아자포스파트레인을거쳐탈양성자화반응으로진행하는합성과정에비해수율이매우낮은것으로알려져있다. 1,5 카이랄프로아자포스파트레인의합성도가능하며, 이경우에는고리를이루고있는탄소치환체의입체화학을미리결정하여도입하여야한다. 카이랄프로아자포스파트레인의합성을위해서는아미노알코올을시작물질로하여카이랄아지리딘을거쳐카이랄테트라아민을얻고, 이를이용하여기존과동일하게 Cl(P(NMe 2 ) 2 와반응시킨후강염기로처리하여카이랄프로아자포스파트레인을합성할수있다 [ 그림 4] 화학세계 35

3 이달의화합물 그림 4. 프로아자포스파트레인과카이랄프로아자포스파트레인의합성 3. 프로아자포스파트레인을이용한유기반응개발프로아자포스파트레인을구성하는질소와인원자, 그리고독특한구조및결합을이용한유기반응개발은다양한각도에서수행되었으며, 크게친핵성촉매로사용되는반응과프로아자포스파트레인의강한염기성을활용하는염기성촉매반응으로나눌수있다. 그중먼저친핵성촉매로프로아자포스파트레인이사용된경우를살펴보면, 우선아이소사이안염 (isocyanate) 의삼합체화 (trimerization) 반응을잘수행하는것으로알려져있고, 알코올의아실화반응및탈아실화반응을효과적으로수행할수있는것으로알려져있다 [ 그림 5a 및 5b]. 7 또한, 메커니즘에서프로아자포스파트레인이카보닐탄소에친핵성공격을수행하는첫단계에착안하여프로아자포스파트레인이에스터교환반응에도효율적인촉매로사용될수있음을확인하였다 [ 그림 5c]. 7b 기존에에스터교환반응을잘수행하는것으로알려진 Ti(Oi-Pr) 4 의경우에폭사이드등의치환기를포함하는화합물에서원하지않는부반응이수행되지만, 프로아자포스파트레인의경우이러한부반응없이, 효과적으로에스터교환반응을수행하는것으로보고 되었다. 또한, 프로아자포스파트레인화합물은알코올의실릴화반응및탈실릴화반응도효과적으로수행할수있는것으로보고되었다. 세개의메틸치환체를가진화합 (c) 그림 5. 프로아자포스파트레인을이용한아실화반응, 탈아실화반응, 에스터교환반응의예 36 화학세계

4 프로아자포스파트레인 : 촉매반응에서의강염기및리간드역할 물 2의경우다양한 1차알코올및 2차알코올의실릴화반응을매우선택적으로수행하는것으로알려져있다. 8 프로아자포스파트레인의카보닐화합물에대한우수한반응성은알데히드의알릴화반응에도응용이가능해서, 다양한방향족알데히드화합물의알릴화반응을효과적으로수행할수있다 [ 그림 6a]. 9a 특히, 프로아자포스파트레인의강한염기성을이용하여나이트릴화합물의 α위치에탈수소화를일으켜알데히드와반응시킬경우매우온화한조건에서효율적으로 E-신나밀나이트릴 (E-cinnamyl nitrile) 을합성할수있다 [ 그림 6b]. 9b 또한, β-나이트로알케놀을합성하는데매우효율적인방법중에하나인 Henry 반응 ( 나이트로알돌반응 ) 역시메틸또는아이소프로필이치환된프로아자포스파트레인에의하여효과적으로수행되는것으로알려져있다. 알데히드의경우 5분에서 60분내에, 케톤의경우대략 3시간내에원하는 β-나이트로알케놀을형성할수있다 [ 그림 6c]. 9b (c) 그림 6. 프로아자포스파트레인을활용한다양한카보닐화합물에대한첨가반응 한편 2000 년대이후프로아자포스파트레인를이용한축합반응등을활용하여여러종류의헤테로고리화합물을합성하는전략도다양하게보고되었다. 주로메틸혹은 t- 부틸이치환된프로아자포스파트레인을이용하여, 아릴치환체를가지고있는옥사졸, 쿠마린유도체의합성, 또한연속된반응을통해피롤유도체의합성도가능함이보고되었다 [ 그림 7]. 3,4 (c) 그림 7 프로아자포스파트레인을활용한헤테로고리화합물의합성 4. 프로아자포스파트레인을리간드로이용한금속촉매반응개발 프로포스파트레인류의화합물들은경우에따라서전자환경과그역할을조절할수있는매우독특한인을포함하고있기때문에, 전이금속과함께사용되는경우에도매우독특한리간드로써의역할을보여줄수있다. 특히프로아자포스파트레인은인주위에세개의질소가직접결합을하고있고, 독특한전이성고리형성과정 (transannulation) 을통해추가적인질소의배위가가능하기때문에매우전자가풍부한리간드로사용이가능하다. 또한, 프로아자포스파트레인은매우구조적으로공간을많이차지하는리간드이기때문에, 교차짝지음반응 (cross-coupling reaction) 을수행할경우생성물이촉매중심금속으로부터떨어져나가는환원성제거단계 (reductive elimination step) 를촉진또는조절할수있는가능성을가진화합물이다. 3 구체적으로, 전자가풍부하며, 구조적으로공간을많이차지하는포스핀리간드들이 ( 예 ; P(t-Bu) 3, PCy 3 등 ) 주로사용되었던팔라듐촉매를이용한교차짝지음반응에프로아자포스파트레인을적용한연구들이보고되고있다. 할로젠화아릴과보론산화합물을짝지음시키는 Suzuki- Miyaura 반응, 역시할로젠화아릴과아민을짝지음시켜새로운탄소- 질소결합을형성시키는 Buchwald-Hartwig 아민화반응, 카보닐의 α-탄소와할로젠화아릴을짝지음시키는 α-아릴화반응등이팔라듐 -프로아자포스파트레 화학세계 37

5 이달의화합물 인조합의촉매를이용하여효과적으로수행됨이보고되었다 [ 그림 8]. 10 특히, 기존의포스핀리간드조건에서는반응성이매우낮았던, 할로젠화아릴의오쏘위치에치환체를가지거나 [ 그림 8a], 염화아릴을반응물로사용하는경우에도상대적으로우수한수율로원하는화합물을얻을수있었다 [ 그림 8b]. 그림 8 팔라듐 -프로아자포스파트레인을이용한교차짝지음반응의예위에서언급한프로아자포스파트레인의리간드로써의역할은, 프로아자포스파트레인에있는 3개의알킬치환체를조절함에따라그반응성및성질을매우다르게할수있다. 최근본연구실에서는프로아자포스파트레인의알킬치환체위치에벤질기를성공적으로도입하였고, 벤질기중에서도 4번위치에다이메틸아민기를가지는벤질기를 도입할경우, 프로아자포스파트레인내의인의전자를더욱풍부하게해주어, Buchwald-Hartwig 아민화반응을매우효율적으로보낼수있음을보고하였다. 상대적으로반응성이낮은염화아릴도반응에잘참여함을확인할수있었고, 특히이경우 0.25 mol% 의팔라듐촉매와 0.5 mol% 의리간드만으로도효과적으로반응을수행할수있음을보고하였다 [ 그림 9a]. 11 또한프로아자포스파트레인의알킬기에벤질기도입이가능해짐으로써, 연구를확장하여두개의프로아자포스파트레인그룹을포함하는리간드를합성할수있었고, 이독특한리간드를이용하여팔라듐촉매를이용한 α-아릴화반응에서의시너지효과를발견하여역시매우효율적인촉매반응으로보고할수있었다 [ 그림 9b]. 12 그외에도아예프로아자포스파트레인을구조적으로변형하여, 인에황과이중결합을추가한싸이오노-프로아자포스파트레인의경우, 타이타늄 4가촉매에의한 Baylis-Hilman 반응을효과적으로수행할수있음이보고되어, 13 후전이금속뿐만이아닌이른전이금속을이용한촉매반응에서도프로아자포스파트레인리간드가응용가능함을보였다. 결론프로아자포스파트레인은매우독특한구조를가지는다중고리형유기화합물이다. 특히중심원자인인이주위에직접결합하고있는세개의질소와추가로배위가능한 1 그림 9 38 화학세계

프로아자포스파트레인 : 촉매반응에서의강염기및리간드역할 개의질소까지총 4개의질소원자로인해서매우독특하고풍부한전자환경을가지고있으며, 경유고리형성을통해결합할수있는질소의존재는이분자를매우강력한염기로만들어준다. 또한구조적으로도매우독특하고, 조절가능한입체환경을가지고있기때문에다양한촉매반응에서응용되고있는물질이다.

또한반응특성상이온성강염기를사용할수없지만, 강한염기성물질과금속촉매의리간드가함께필요한반응의경우프로아자포스파트레인이매우좋은후보물질이될수있을것으로생각한다. 참고문헌 1.Verkade, J. G. Coord. Chem. Rev. 1994, 137, 233. 2. Voronkov, M. G.; Baryshok, V. P.

6 프로아자포스파트레인 : 촉매반응에서의강염기및리간드역할 개의질소까지총 4개의질소원자로인해서매우독특하고풍부한전자환경을가지고있으며, 경유고리형성을통해결합할수있는질소의존재는이분자를매우강력한염기로만들어준다. 또한구조적으로도매우독특하고, 조절가능한입체환경을가지고있기때문에다양한촉매반응에서응용되고있는물질이다. 현재까지는프로아자포스파트레인의강한염기성을활용한반응, 높은친핵성을이용한반응등이개발되었으며, 비교적근래에들어전자가풍부하며구조적붐빔이있 는리간드로써전이금속촉매와함께사용될수있음이보고되기시작하였다. 특히, 전이금속촉매의리간드로써의활용하는부분에서는상대적으로손쉬운알킬치환기의조절이큰장점으로작용하여, 다양한프로아자포스파트레인유도체를합성하여응용할수있다. 또한반응특성상이온성강염기를사용할수없지만, 강한염기성물질과금속촉매의리간드가함께필요한반응의경우프로아자포스파트레인이매우좋은후보물질이될수있을것으로생각한다. 참고문헌 1.Verkade, J. G. Coord. Chem. Rev. 1994, 137, Voronkov, M. G.; Baryshok, V. P. Vestnik Rossiiskoi Akademii Nauk, 2010, 80, 985. (in Russian) 3. Verkade, J. G.; Kisanga, P. B. Aldrichimica Acta, 2004, 37, Verkade, J. G.; Kisanga, P. B. Tetrahedron 2003, 59, Lensink, C.; Xi, S.-K.; Daniels, L. M.; Verkade, J. G. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, Lake, F.; Hagberg, L.; Svensson, M.; Moberg, C. Collect. Czech. Chem. Commun. 2000, 65, Ilankumaran, P.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 1999, 64, Ilankumaran, P.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 1999, 64, D Sa, B. A.; McLeod, D.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 1997, 62, Yu, Z.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2000, 65, Wang, Z.; Kisanga, P.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 1999, 64, D Sa, B. A.; Kisanga, P.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 1998, 63, Urgonkar, S.; Nagarajan, M.; Verkade, J. G. Tetrahedron Lett. 2002, 43, Urgaonkar, S.; Nagarajan, M.; Verkade, J. G. J. Org. Lett. 2003, 5, 815. (c) You, J.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2003, 68, Kim, S. H.; Kim, M.; Verkade, J. G.; Kim, Y. Eur. J. Org. Chem. 2015, Kim, S. H.; Jang, W.; Kim, M.; Verkade, J. G.; Kim, Y. Eur. J. Org. Chem. 2014, You, J.; Xu, J.; Verkade, J. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 유광호 Yoo, Kwangho 충북대학교화학과, 학사 ( ) 충북대학교화학과, 석사 ( , 지도교수 : 김민 ) 충북대학교화학과, 박사과정 ( 현재, 지도교수 : 김민 ) 김민 Kim, Min 카이스트화학과, 학사 ( ) 카이스트화학과, 석사 ( , 지도교수 : 장석복 ) 카이스트화학과, 박사 ( , 지도교수 : 장석복 ) University of California, San Diego 박사후연구원 ( 지도교수 : Seth Cohen) 충북대학교화학과조교수 ( 현재 ) 화학세계 39

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12-17 ??????.qxp COMPOUND OF THE MONTH 프로피올산을이용한짝지음반응및탈카복실화반응 박경호 이선우 sunwoo@chonnam.ac.kr 서론탈카복실화짝지음반응은카복실기를가진화합물이탈카복실화과정을거치면서새로운친핵체또는친전자체와결합반응이진행되는것이다. 이반응은기존의전이금속촉매를이용한다양한짝지음반응에서사용되었던유기금속화합물로구성된기질을대체하는것으로써최근주목을받고있다.