The Korean Journal of Pathology 2006; 40: 거짓상피종증식을동반한코형 NK/T 세포림프종 - 1 예보고 - 오훈규 김정규 1 박관규 대구가톨릭대학교의과대학병리학교실 1 이비인후과학교실 Nasal Type NK/T Cell Lym

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1 The Korean Journal of Pathology 2006; 40: 거짓상피종증식을동반한코형 NK/T 세포림프종 - 1 예보고 - 오훈규 김정규 1 박관규 대구가톨릭대학교의과대학병리학교실 1 이비인후과학교실 Nasal Type NK/T Cell Lymphoma with Pseudoepitheliomatous Hyperplasia - A Case Report - Hoon-Kyu Oh, Jeong Kyu Kim 1 and Kwan-Kyu Park Departments of Pathology and 1 Otolaryngology Head and Neck Surgery, Daegu Catholic University School of Medicine, Daegu, Korea 접수 : 2006년 4월 17일게재승인 : 2006년 6월 1일 책임저자 : 박관규우 대구광역시남구대명 4 동 대구가톨릭의과대학병리학교실전화 : Fax: kkpark@cu.ac.kr A case of prominent pseudoepitheliomatous hyperplasia (PEH), that was misdiagnosed as squamous cell carcinoma (SCC) on the frozen section occured in the nasal mucosa of a patient suffering with nasal type NK/T cell lymphoma. To prevent misdiagnosis of this lesion, pathologists should be aware that NK/T cell lymphoma may be associated with overlying mucosal PEH, and so the physician must adhere to strict diagnostic criteria for making the diagnosis of SCC. The pathogenesis of PEH associated with NK/T cell lymphoma is not still clear, but it may be related to the production of growth factors, especially epidermal growth factor and transforming growth factor, by the underlying tumors. Key Words : Pseudoepitheliomatous hyperplasia; NK/T cell lymphoma; EBV 외상, 만성자극, 궤양이있는병터에침윤성성장을하는상피의재생성증식을거짓상피종증식 (pseudoepitheliomatous hyperplasia, PEH) 이라한다. 이러한현상은피부의진균감염, 취소진 (bromoderma), 증식성농피증 (pyoderma vegetant), 결핵, 매독, 과립세포종양 (granular cell tumor), 멜라닌세포병변 (melanocytic lesion), 피부의악성림프종특히말초T세포림프종등에서동반되고비강의 NK/T세포림프종에서도종종관찰된다. 1-7 거짓상피종증식은침윤성성장과침윤의말단부위에세포의비정형을동반하여침윤성편평세포암종으로오인되기도한다. 5,7-9 특히생검조직이작거나, 염증이심할때, 혹은조직의배열이잘못되어병변을전체적으로확인하지못할때, 그리고선행질환의임상정보가없을때는조직검사와동결절편검사에서감별하기어려운경우가종종있다. 8,9 코형 NK/T 세포림프종은코, 코인두, 입인두, 입천장, 피부등과같은림프절외부위 (extranodal) 에잘생긴다. 조직학적으로다양한형태의염증세포의침윤과종양세포의혈관침윤과파괴그리고광범위한조직의괴사를특징으로하며특히동양인에게많이발생한다. 코형 NK/T 세포림프종은 EBV감염과높은연관성을보이는데 EBV는발암의원인으로알려져있다. 6 거짓상피종증식이발생하는기전은명확하게밝혀져있지는않 다. 그러나상피세포성장인자 (epidermal growth factor, EGF) 와변형성장인자 -알파 (transforming growth factor-, TGF- ) 등과같은성장인자와그수용체들이관여할것으로알려져있다. 4,5 저자들은 37세남자환자의코안에서발생한증식성병변을동결절편검사에서편평세포암종으로오인한코형 NK/T세포림프종에동반된거짓상피종증식을경험하였기에감별진단과거짓상피종증식의병리기전에대한문헌고찰과함께보고한다. 증례 37세의자폐증과정신지체병력이있는남자환자가 1개월동안비강폐색과농성비루로고생하다내원하였다. 약 2주전부터는우측안면에부종이생겼으며, 우측비강에는궤양을동반한용종성의종괴가있었다. 내원당시실시한부비동전산화단층촬영결과우측비강에서사골동 (ethmoid sinus) 까지침범하는종괴가우측하비개골 (inferior turbinate) 과구상돌기 (uncinate process) 및비중격에뼈침식증 (bony erosion) 소견을동반하고있었다. 목과가슴, 종격동에는커진림프절이없 250

거짓상피종증식을동반한코형 NK/T 세포림프종 251 었으며복부초음파소견상간비종대는없었다.

2%) 로가벼운백혈구증다증을보였고적혈구침강률 (ESR) 의증가가관찰되었다.

절제한조직은여러조각의용종성연회백색이며잘부서지는조직으로부분적인괴사와출혈을보였다.

Frozen section of nasal mucosa shows marked inflammation and

The permanent section shows pseudoepithelial hyperplasia of

2 거짓상피종증식을동반한코형 NK/T 세포림프종 251 었으며복부초음파소견상간비종대는없었다. 말초혈액검사결과, 백혈구수는 / L ( 호중구 83.9%, 림프구 7.5%, 단핵구 8.2%) 로가벼운백혈구증다증을보였고적혈구침강률 (ESR) 의증가가관찰되었다. 진단을위해비강종괴에대한생검을하면서동결절편검사를시행하였다. 절제한조직은여러조각의용종성연회백색이며잘부서지는조직으로부분적인괴사와출혈을보였다. 동결절편검사결과종괴는편평상피로이루어진사마귀모양 A B C D E F Fig. 1. Frozen section of nasal mucosa shows marked inflammation and invasive epithelial cell cords with atypia (A). The permanent section shows pseudoepithelial hyperplasia of mucosa with atypical cell infiltration in the underlying stroma (B). Immunohistochemical stain of p53 (C), Ki-67 (D), and PCNA (E) shows nuclear expression in the basal layer of epithelium. EGFR (F) immunostain shows cytoplasmic and membranous expression in the hyperplastic squamous epithelium.

252 오훈규 김정규 박관규 B A C Fig. 2. Angiocentric and destructive infiltration of NK/T cell lymphoma cells with massive necrosis in surrounding tissue (A).

의유두상증식과불규칙하게점막하층으로침윤성증식을보이며많은각질진주낭 (keratin pearl cyst) 을형성하였고, 점막하층의심한염증세포의침윤과하부에괴사소견을보여침윤성편평세포암종으로진단되었다 (Fig. 1A). 그러나남은조직의영구표본조직검사에서는점막하조직에혈관침윤과파괴소견을동반한광범위한비정형림프구의침윤과넓은부분의괴사가관찰되었으며 (Fig.

점막상피의기저층과중간부위의일부세포에서 p53 유전자와 PCNA와 Ki-67의핵염색이관찰되었으며 (Fig. 1C-E), EGFR의면역염색결과상피세포층에서는양성을보이고비정형림프구에서는음성반응을보였다 (Fig. 1F). 점막하부에침윤한비정형림프구들은중간크기로핵이아주불규칙하며길쭉했으며과립상의염색질을보였다.

3 252 오훈규 김정규 박관규 B A C Fig. 2. Angiocentric and destructive infiltration of NK/T cell lymphoma cells with massive necrosis in surrounding tissue (A). Most lymphoma cells are positive at EBER in situ hybridization (B) and CD56 immunostain (C). 의유두상증식과불규칙하게점막하층으로침윤성증식을보이며많은각질진주낭 (keratin pearl cyst) 을형성하였고, 점막하층의심한염증세포의침윤과하부에괴사소견을보여침윤성편평세포암종으로진단되었다 (Fig. 1A). 그러나남은조직의영구표본조직검사에서는점막하조직에혈관침윤과파괴소견을동반한광범위한비정형림프구의침윤과넓은부분의괴사가관찰되었으며 (Fig. 2A) 표면점막은궤양및거짓상피종증식의소견을보였다 (Fig. 1B). 점막의편평상피증식은부분적으로유두상으로돌출된부위와불규칙하며둘쭉날쭉한침윤돌기들이많은각질진주낭을보였다. 그렇지만세포들의극성은비교적잘유지되었고, 경도의세포비정형성은보였으나비정형유사분열상은관찰되지않았다. 점막상피의기저층과중간부위의일부세포에서 p53 유전자와 PCNA와 Ki-67의핵염색이관찰되었으며 (Fig. 1C-E), EGFR의면역염색결과상피세포층에서는양성을보이고비정형림프구에서는음성반응을보였다 (Fig. 1F). 점막하부에침윤한비정형림프구들은중간크기로핵이아주불규칙하며길쭉했으며과립상의염색질을보였다. 그리고자멸사체와비정형유사분열상이많이 관찰되었으며다양한호산구와형질세포, 조직구의침윤이동반되었다. 면역염색결과비정형림프구들은 CD3, CD30, CD56 (Fig. 2C) 에양성반응을보였으나, CD4, CD8, CD20에는음성반응을보였고, Ki-67은약 60% 의종양세포가핵염색을보였다. EBV encoded RNA에대한동소보합검사 (EBER in situ hybridization) 에서는비정형림프구가핵에많이발현되었으나 (Fig. 2B) 상피세포에서는발현되지않았다. 조직검사결과거짓상피종증식을동반한코형 NK/T 세포림프종 (extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type) 으로진단되었다. 환자는복합항암요법으로치료를받고 10개월이지난현재부분관해 (partial remission) 를보이고있다. 고찰거짓상피종증식은편평상피점막이나피부에서종종발생하는침윤성편평상피세포암종과구별하기어려운편평상피의과

4 거짓상피종증식을동반한코형 NK/T 세포림프종 253 도한반응성증식으로, 국소자극, 감염병, 그리고여러종류의종양과함께발생한다. 1 거짓상피종증식은점막하층또는진피내로침윤하는설상 (tongue-like) 의침윤돌기들이가늘고길며서로연결된양상을보이며, 말단부에염증세포가많이침윤되는현상이함께나타나는것이특징이다. 각질진주낭의형성, 침윤말단부위에서유사분열과경도의세포비정형을보이는것, 그리고하부의기질조직과의경계가들쭉날쭉하게형성되는것은침윤성편평상피세포암종과구별하기어려운점이다. 그러나편평상피세포암종에서는세포의심한비정형핵의다형태극성의소실과비정형유사분열이나타나므로, 이러한것들이중요한감별점이다. 8 그러나일반적인비강의생검조직은그크기가작고표층과심부층을한번에볼수있게올바른방향으로포매하기가어렵다. 따라서비스듬히잘린단면에서는두병변을감별하기가어렵고, 특히코형 NK/T 세포림프종과같이많은염증세포의침윤과여러형태의림프종세포가상피조직으로많이침윤되는경우에는동결절편검사에서편평상피세포암종으로오진하기쉽다. 이러한오진을예방하기위해서는정확한편형세포암종의세포학적진단기준을잘알아야하며, 동결절편을판독하기전에환자에대한정확한정보를얻는것이도움이될것이다. Zarovnaya 등 8 은 p53을이용한두경부생검조직의면역염색을거짓상피종증식과편평상피세포암종을감별하는보조적인방법으로사용할수있다고하였다. 그러면서편평세포암종에서는종양세포에서 p53의발현이증가하고증식세포의전층에걸쳐핵에서발현하는데반하여거짓상피종증식에서는주로기저층의세포에서만발현하고상층부의성숙한세포에서발현되지않는것이주요한감별점이된다고하였다. 본예의증식성상피병변에서 p53 면역염색은국소적으로기저층의상피에서만발현되었다 (Fig. 1C). Ki-67과 PCNA는자궁경부와후두점막의반응성증식과이형성, 암종을감별하는데중요한표식자로쓰여지고있으며, 본증례에서도 Ki-67 과 PCNA는증식세포의기저층에서주로양성을보여 (Fig. 1D, E) 조직학적인감별진단에보조수단으로사용할수있다고생각한다. 코형 NK/T 세포림프종은비강을비롯한상기도에서자주발생하나피부와위장관등의부위에서도발생한다. 7,14,15 아시아와중남미에서많이발생하고우리나라에서는비호즈킨림프종의 8.7% 를차지하는비교적드물지않은악성종양이다. 15,16 종양세포들은 T세포항원및 NK세포의대표적인표지자인 CD56 을나타내며대부분 EBV 감염을보인다. EBV는인간감마헤르페스바이러스로여러가지의암, 호즈킨스림프종과비호즈킨스림프종에연관되어있으며, EBV의막단백인 LMP1 (latent membrane protein 1) 유전자의부분결손이발암과정과밀접한관련이있는것으로알려져있다. 14,15,17 Tao 등 14 은비인두암종세포주에서 EBV LMP1의과발현이핵내에 EGFR의축적을증가시킴으로써종양세포의세포주기조절인자에영향을미쳐세포증식을일으킨다고보고하였다. EGFR은세포막표면에걸 쳐있는당단백의일종으로상피세포성장인자와결합하여세포내부의티로신키나제 (intrinsic tyrosine kinase) 를활성화시켜상피세포의변형 (transformation) 과증식에관여한다. 거짓상피종증식의병리기전은정확히밝혀져있지않다. Courville 등 4 은피부 T세포림프종에동반한거짓상피종증식에서는종양세포에서상피세포성장인자와변형성장인자-알파의발현이증가하고증식성상피에서는 EGFR의발현이증가한다며, 종양세포가분비한성장인자가상피의 EGFR의과발현을유도하여거짓상피종증식을유발한다고하였다. 그러나 Scarisbrick 등 5 은 CD30 양성인피부림프종에동반한거짓상피종증식에서 EGFR, EGF, TGF- 의발현이증가하지않았으며, 이밖의다른성장인자에의해상피의증식과비정형성이발현한다고주장하였다. 본증례에서는 EGFR의면역염색이증식성상피에서발현되었다. 그러나 EGFR은정상의피부와자궁경부의상피에서중등도의발현을보이므로본증례에서발현이증가하였다고단정지을수는없으며, 앞으로더많은예에서전향적인연구가필요할것으로생각한다. 저자들은코막힘과콧물을주소로하는 37세남자환자의코안의용종성병변에서편평상피세포암종으로오인한거짓상피종증식을동반한 NK/T세포림프종을경험하였다. 이에거짓상피종증식과편평상피세포암종의조직학적인차이점과보조적인 p53, Ki-67, PCNA 등의면역염색의유용성을알아보고, 거짓상피종증식의병리기전에대한문헌고찰과함께보고한다. 참고문헌 1. Elder BE, Elenitsas R, Johnson Jr. BL, Murphy GF. Lever s Histopathology of the Skin. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005; Krasne DL, Warnke RA, Weiss LM. Malignant lymphoma presenting as pseudoepitheliomatous hyperplasia: a report of two cases. Am J Surg Pathol 1988; 12: Ferry JA, Sklar J, Zukerberg LR, Harris NL. Nasal Lymphoma: A Clinicopathologic Study with Immunophenotypic and Genotypic Analysis. Am J Surg Pathol 1991; 15: Courville P, Wechsler J, Thomine E, et al. Pseudoepitheliomatous hyperplasia in cutaneous T-cell lymphoma. A clinical, histopathological and immunohistochemical study with particular interest in epithelial growth factor expression. Br J Dermatol 1999; 140: Scarisbrick JJ, Calonje E, Orchard G, Child FJ, Russell-Jones R. Pseudocarcinomatous change in lymphomatoid papulosis and primary cutaneous CD30+ lymphoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 6 patients. J Am Acad Dermatol 2001; 44: Tronnier M, Merz H. Anaplastic large cell lymphoma and keratoacanthoma. Hautarzt 2004; 55:

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Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean