대한안신경의학회지 : 제 3 권제 2 호 Clin Neuroophthalmol 3(2):86-90, December 2013 ISSN: REVIEW 안근병 정성해 충남대학교병원신경과 Ocular Myopathies Seong-Hae Jeong, MD

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한솔 빙
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1 대한안신경의학회지 : 제 3 권제 2 호 ISSN: REVIEW 안근병 정성해 충남대학교병원신경과 Ocular Myopathies Seong-Hae Jeong, MD Department of Neurology, Chungnam National University Hospital, Daejeon, Korea Extraocular muscles differ anatomically, physiologically, and immunologically from limb muscle. These special properties of extraocular muscles compared to skeletal muscle might be the cause of a specific vulnerability to diverse diseases. In this paper, I will concentrate on entities more likely to be encounted in neuro-ophthalmological practice, namely endocrine and inflammatory myopathies, and the muscular dystrophies. Keywords: Ocular myopathy; Anatomy; Physiology; Thyroid-associated orbitopathy 서론외안근은사지근육과해부, 생리, 면역학적측면에서다른특징을보인다. 이러한차이로인해외안근은골격근에비해특정질환에더취약하고, 저항성이있기도하다. 본고에서는외안근의일반적특성을설명하고, 신경안과영역에서접할수있는특정질환에대해소개하고자한다. 외안근눈을회전시키는근육은 4개의직근 ( 내직근 [medial rectus muscle], 외직근 [lateral rectus muscle], 상직근 [superior rectus muscle], 하직근 [inferior rectus muscle]) 과 2개의사근 ( 상사근 [superior oblique muscle], 하사근 [inferior oblique]) 이있다. 하사근을제외한모든외안근은안와꼭지의 Zinn 씨고리 (the annulus of Zinn) 에서기원하며, 하사근은안와내측아래, 상악골 (maxillary bone) 에붙는다. 직근들은눈의적도면앞쪽공막 에부착하며, 사근의경우눈의적도면앞쪽내측에서뒤쪽으로붙는다. 상사근의경우눈의위쪽에서상직근아래에붙는데, 붙기전섬유연골고리인도르래 (trochlea) 를통과한다. 하사근의경우외직근의아래에붙는다 (Fig. 1). 이들외안근은바깥쪽의안와층 (orbital layer), 안쪽에눈과맞닿은안구층 (global layer) 으로나뉘는데, 안와층근섬유가더가늘다. 전체근섬유의 40% 가안와층에분포하며직근의경우 C 모양으로, 사근에서는안구층을완전히덮는모양을취한다. 안구층은안구표면에직접붙고, 안와층은안구표면에직접붙는것이아니라, Tenon 낭 (Tenon s capsule) 에붙는다. 직근의경우근육부착지점약 1 cm 뒤에위치한 Tenon 낭 pulley라는눈특이구조를관통한다. 또한하사근의안와층은하직근과외직근 pulley에부착한다. 상사근의안와층은상직근 pulley에부착한다 (Fig. 2). 섬유근육조직으로구성된 pulley의기능에대해서는아직논란의여지가있으나상사근의도르래와같이직근이회전할때옆으로미끄러지는것을막고, 이를통해눈의 3차회전시직근의기원 (origin) 을효과적으로변화시키는데기여하는것으로보인다 (Listing 법칙 ). Correspondence to: Seong-Hae Jeong, MD Department of Neurology, Chungnam National University Hospital, 282 Munhwa-ro, Jung-gu, Daejeon , Korea Tel: ; Fax: ; mseaj@hanmail.net Received: Aug. 25, 2013 / Accepted: Sep. 18, Copyright 2013 The Korean Society of Neuro-Ophthalmology

외안근병 정성해 Trochlea Superior oblique Superior rectus Annulus of zinn ring sling Inferior oblique Lateral rectus Medial rectus Inferior rectus Global layer Global layer Smooth muscle Collagen Elastin

(2) 다발신경지배를받고, 안구층에만존재하여점진적긴장수축 (graded tonic contraction) 을보이는섬유 (global multiply innervated fibers).

2 외안근병 정성해 Trochlea Superior oblique Superior rectus Annulus of zinn ring sling Inferior oblique Lateral rectus Medial rectus Inferior rectus Global layer Global layer Smooth muscle Collagen Elastin Trochlea Fig. 1. Structures of extraocular muscles. 1. 외안근의특성외안근은사지근육에비해근섬유의크기가작고다양하며, 풍부한신경지배를보인다. 대표적인안근섬유는다음과같다. (1) 전형적인골격근의양상을보이는단일신경지배를받는수축섬유 (singly innervated twitch fibers). (2) 다발신경지배를받고, 안구층에만존재하여점진적긴장수축 (graded tonic contraction) 을보이는섬유 (global multiply innervated fibers). (3) 다발신경지배를받으며안와층에만존재하는섬유 (orbital multiply innervated fibers), 근육의가운데부분의수축 (twitch) 과근, 원위부긴장수축 (tonic contraction) 을담당한다. 각근육섬유의발달순서는 global multiply innervated fibers, global singly innervated fibers, orbital multiply innervated fibers, orbital singly innervated fibers 순이다. 안와층에전체근섬유의 40% 가있으며, 이중약 80% 가 singly innervated fibers이고, 나머지 20% 는 multiply innervated fibers이다. 이는골격이나눈꺼풀에서관찰되는근육과다르게 fasttype myofibrillary ATPase, 풍부한미토콘드리아와산화효소, 미세혈관을포함한다. 이를통해눈근육이신속하게수축할뿐아니라피로에저항하여지속적으로수축, 근긴장을유지할수있게된다. 안구층의약 33% 는전술한안와층 singly innervated fibers와유사하여, 신속한수축과피로저항성을보인다. 나머지 33% 는연한색깔의 singly innervated fibers인데, 신속수축이가능하나쉽게피로에빠진다. 나머지 25% 는중간정도의수축속도와피로저항성을보인다. 나머지 10% 는 multiply innervated fiber로미토콘드리아가거의분포하지않고, 느리게점진적수축을보이는근섬유로양서류에서관찰되는것과유사하다. 이들은전체근섬유와근육-건이음부 (myotendinous junction) 에시냅스종판을가지고있고, 여기에외안근의고유감각을담당하는근건실린더 (myotendinous cylinders), palisade ending이존재한다. LPS LR IO SR sling MR IR SO ring Fig. 2. Schematic representation of orbital connective tissues. 눈꺼풀올림근 (levator palpebrae) 은외안근과사지근중간정도의특징을보인다. 다른외안근처럼층의구분이없으며안구층에있는 3 가지단일신경지배근섬유와느리게수축하는근섬유 (slow-twitch fiber) 가분포한다. 하지만, 외안근의안와층에있는다신경지배근섬유와피로저항성단일신경지배근섬유는존재하지않는다. 각각의근섬유형이눈운동에미치는영향에대해서정확히알려져있지않지만전기생리학적연구들에의햐면외안근의안구층과안와층의기능은다르다. 안구운동이일어나는동안안와층근육은지속적으로수축하나, 안구층은주시를위해해당근육의활동방향으로움직이는순간에만흥분한다. 따라서, 단일지배를받으면서피로에강한안와층근섬유가안구위치를지속적으로유지하는데중요하다. 이러한기능구분은안구층근섬유는직접안구공막에붙고, 안와층근섬유는 pulley에붙는해부학적차이에의해서도영향을받는다. 신속운동동안안구층과안와층근섬유모두흥분하나안구층근섬유는흥분이초기에사라지고, 안와층은지속적으로유지된다. 정리하면, 안와층의피로에강한수축섬유는지속적으로안구의위치를유지하는주시 (fixation) 에중요하며, 안구층의연한근섬유는새로운위치로눈을움직일때일시적으로흥분한다. 모든안구운동에정도의차이가있으나, 연축 (twitch), 비연축 (nontwitch) 근섬유모두관여한다. 연축근섬유는하나의종판 (endplate) 을가지고, all-or-none 방식의반응을생성하고, 활동전위 (action potential) 를만드는데반 IO 87

Jeong S-H Ocular Myopathies 해, 비연축근섬유는전기자극에점진적인수축을보인다. 연축근섬유는신속운동폭발세포와전정신경핵이관여하는안구운동에관여하며, 비연축근섬유는덮개앞지역 (pretectal area) 과연수 (medulla) 구조로부터신경지배를받아주시유지에관여하는것으로알려져있다.

안와층의경우미오신중쇄형뿐만아니라성인아형이발현하고, 신경세포부착물질 (neural cell adhesion molecule) 과활성화된 satellite cell은눈에평생존재하여다양한신경지배변화나병적상태에서적응하도록한다.

3 Jeong S-H Ocular Myopathies 해, 비연축근섬유는전기자극에점진적인수축을보인다. 연축근섬유는신속운동폭발세포와전정신경핵이관여하는안구운동에관여하며, 비연축근섬유는덮개앞지역 (pretectal area) 과연수 (medulla) 구조로부터신경지배를받아주시유지에관여하는것으로알려져있다. 이는다발성신경지배를받는섬유가 vergence, 주시유지에더관여하며, palisade ending을따라존재하여외안근의 proprioceptive feedback에관여함을시사한다. 안와층의경우미오신중쇄형뿐만아니라성인아형이발현하고, 신경세포부착물질 (neural cell adhesion molecule) 과활성화된 satellite cell은눈에평생존재하여다양한신경지배변화나병적상태에서적응하도록한다. 또한, 다발신경지배를받는근섬유의신경말단 (endplate) 에는배아형 (α2ßγδ) 아세틸콜린수용체가존재하고, 단일신경지배를받는근섬유에는성인형 (α2βεδ) 이존재하는차이점이있다. 또한, 골격근과는달리외안근의기저막도주요비아교질성분인라미닌도다른아형을보이고, 외안근에는당원 (glycogen) 과연관된효소와조절인자가적어외안근의당원함량이적고, 이는타근육들과에너지대사가다르다는것을시사한다. 이렇게골격근과구분되는외안근의특징은특이질환에서외안근이쉽게침범되기도하고보존되기도하는결과를낳아안구소견이각질환에서다르게나타나게된다. 전자에해당하는경우가중증근무력증이고, 후자에해당하는경우로대표적인경우가 Duchenne dystrophy이다. 이는시냅스후주름 (post-synaptic fold) 이현저하지않고, 시냅스후막의아세틸콜린수용체가적기때문에골격근보다외안근에서의안전계수 (safety factor) 가적고, decay accelelating factor의함량이적기때문으로설명한다. 2. 갑상샘눈병증 (Thyroid-associated orbitopathy) 갑상샘눈병증은약 10만명당 10명의발생률을보이며, 여성에서더흔하다. 정확한기전은아직모르나, 자가면역이상으로인해글리코아미노글리칸이축적되고, 섬유화가일어나외안근과지방부피증가가병인으로생각되고있다. 일반적으로임상적, 생화학적으로갑상샘기능항진이흔히동반되나, 갑상선기능이정상인환자에서도발생할수있다. 갑상샘기능이정상이라고하더라도갑상샘자가면역이상소견은거의항상관찰된다고알려져있다. 전형적으로외안근이붓는데, 내직근, 하직근이차례로침범되어눈움직임이제한되어외전과상전장애를보인다. 즉제한성안병증을보이고, 눈알돌출, 눈충혈과동반된다. 눈꺼풀뒤당김 (lid retraction) 이가장흔히관찰되는눈소견이며, 하향주시시눈꺼풀내림지체 (lid lag) 로보인다. 이로인해눈꺼풀이불완전하게닫히는경우노출성각막병증이발생할수있어주의를요한다. 또한눈돌출, 외안근의종창등으로인해안압의증가를가져와시신경손상이초래될수있다 (Fig. 3). 또한, 중증근무력증이 Fig. 3. Thyroid associated orbitopathy. (A) It shows a 59-year-old woman with excess proptosis, moderate eyelid edema, and erythema with moderate eyelid retraction affecting all four eyelids. Conjunctival chemosis (edema) and erythema with bilateral edema of the caruncles, with prolapse of the right caruncle, are evident. (B) It shows a 40-year-old woman with excess proptosis, minimal bilateral injection, and chemosis with slight erythema of the eyelids. She also had evidence, on slit-lamp examination, of moderate superior limbic keratoconjunctivitis. 갑상선질환에서호발하는경향을보이는데, 갑상샘눈병증역시안 근무력증과동반될수있어, 갑상샘눈병증에서중증근무력증의증 상이나징후가있는지물어보는것이필요하다. 눈증상의일중변동 을물어보는것이도움이될수있는데, 갑상샘눈병증은아침에복시 가심해지는반면, 중증근무력증은오후가될수록심해진다. 특히갑 상샘눈병증환자에서외사시가보이면중증근무력증의병발을의심 해야하는데, 이때갑상샘눈병증에서도시신경이나각막의이상으로 감각외사시가발생할수있으므로감별이필요하다. 또한갑상샘눈병 증은윗눈꺼풀뒤당김이특히외측에서심하게나타난다. 따라서갑상 샘눈병증환자에서눈꺼풀처짐이나타나거나눈꺼풀뒤당김이갑자 기호전되면, 중증근무력증의병발을의심해야한다. 1) 진단 갑상샘기능항진과함께눈꺼풀뒤당김이나눈운동제한, 눈알돌출, 시신경기능이상이있으면갑상샘눈병증으로진단내릴수있다. 하지 만비전형적인경우, 예를들어, 갑상샘기능이정상이고, 눈꺼풀뒤당 김이없고, 외사시가주요소견이며, 복시가오후에심해지는경우는 안와촬영 (CT, MRI) 등의추가검사가필요하다 (Fig. 4). 갑상샘눈병증 의경우안근염과달리건 (tendon) 은정상이고, 외안근만부어있는경 A B 88

외안근병 정성해 한성눈병증이심한데상기약물치료가어려운경우에는응급감압 술을시행해야한다. 향을보인다. 눈증상과징후가갑상샘눈병증이의심되나갑상샘기 능이정상인경우진단이어려울수있다. 이때, 눈꺼풀뒤당김이반드 시있어야하고, 동반된눈알돌출이나시신경이상, 혹은눈운동제한 이있어야한다.

25% 정도에서 4 년내갑상샘기능이상이발생하는데, 갑상 샘자극호르몬의억제와갑상샘자극호르몬수용체항체 ( 갑상샘자극 면역글로블린, thyroid stimulating immunoglobulin, TSI) 의존재로미 리예측할수있다.

2) 치료 갑상샘눈병증의위험인자로는흡연, 조절되지않은갑상샘기능, 방 사성요오드요법, 고혈압, 당뇨등이알려져있다. 특히흡연은갑상샘 눈병증의발생뿐만아니라악화의가장중요한위험인자이므로반드 시금연하도록한다. 갑상선눈병증의발생을매우효과적으로예방하 거나증상과징후를회복시킬수있는방법은없다.

4 외안근병 정성해 한성눈병증이심한데상기약물치료가어려운경우에는응급감압 술을시행해야한다. 향을보인다. 눈증상과징후가갑상샘눈병증이의심되나갑상샘기 능이정상인경우진단이어려울수있다. 이때, 눈꺼풀뒤당김이반드 시있어야하고, 동반된눈알돌출이나시신경이상, 혹은눈운동제한 이있어야한다. 갑상샘기능항진증의 4-18% 에서는갑상샘기능이상 발생 1 년전부터이미갑상샘눈병증이나타나므로갑상샘눈병증이 의심되나갑상샘기능이정상인경우정기적으로갑상샘기능을검사 해야한다. 25% 정도에서 4 년내갑상샘기능이상이발생하는데, 갑상 샘자극호르몬의억제와갑상샘자극호르몬수용체항체 ( 갑상샘자극 면역글로블린, thyroid stimulating immunoglobulin, TSI) 의존재로미 리예측할수있다. 즉갑상샘자가항체는갑상샘자가면역의특이적인 지표로갑상샘기능이정상이거나저하된갑상샘눈병증환자의 69% 에서 TSI 가존재하는것으로알려져있다. 또한 thyroid peroxidase (TPO) 항체를같이보면진단율은 75% 로올라간다. 특히동양인에서 는 TSI 의측정이갑상샘자극호르몬결합억제면역글로블린 (TBII) 보 다더유용하고민감한검사로보고되고있다. 2) 치료 갑상샘눈병증의위험인자로는흡연, 조절되지않은갑상샘기능, 방 사성요오드요법, 고혈압, 당뇨등이알려져있다. 특히흡연은갑상샘 눈병증의발생뿐만아니라악화의가장중요한위험인자이므로반드 시금연하도록한다. 갑상선눈병증의발생을매우효과적으로예방하 거나증상과징후를회복시킬수있는방법은없다. 일단갑상샘눈병 증의위험인자로알려진, 흡연, 갑상샘기능, 고혈압, 당뇨등을잘조절 하도록권고한다. 갑상샘눈병증의경우정확한기전이알려져있지않 으나면역체계의이상이의심되는상황으로이를조절하는여러가지 면역치료가시도되고있으나, 아직뚜렷한효과를입증할만한약물 은없는상태이다. A B C Fig. 4. Computed Tomographic Scans of Patients with Graves Ophthalmopathy and of a Normal Subject. Axial images of patients with Graves ophthalmopathy reveal generalized enlargement of the extraocular muscles with marked bilateral proptosis (A) and marked bilateral proptosis and asymmetric involvement of the extraocular muscles with expansion of the orbital fat bilaterally (B). Normal orbits are shown (C) for comparison. 치료는우선시신경의침범이있는지확인해야하며, 급성기치료 를위해스테로이드정주요법이나방사선치료를 azathiopurine 과같 은면역억제제와같이사용할수있다. 시신경침범이있을정도로제 3. 안근염 (Orbital myositis) 1) Acquired Brown Syndrome Brown 증후군은 trochlea에서상사근건초 (superior oblique tendon sheath) 이상에의해하사근의약화즉, 내전사상방주시장애가일어나는것을말한다. 주로선천적으로발생하나, 후천성으로염증반응으로나타나며 trochlear 주위가붓고, 압통이동반될수있으며, forced duction test 에서클릭음이들리기도한다. 2) Inflammation of extraocular muscles 외안근의염증은여러가지원인에의해나타난다. 감염성원인으로, 바이러스, 세균, 기생충 ( 예 ; trichinosis, cysticercosis, Echinococcus, Toxoplasmosis) 등이있고, 당뇨환자에서는곰팡이감염 (Aspergillus, Mucor) 으로외안근염이발생할수있다. 비감염성염증은몇가지형태로나타날수있다. Systemic myositis 의하나로외안근의전반적염증이나타날수있다. 또한, 안와가성종양즉, Tolosa-Hunt 증후군으로안와통증, 복시, 결막충혈, 눈돌출등이나타난다. 이때, 근육조직검사상만성염증세포의침윤이관찰된다. 드물게유육종증이나, 전신성홍반성낭창, 류마토이드관절염, 베게너육아종증과같은전신성혈관염의하나로나타날수있다. 전신성다발성근염 (systemic polymyositis) 과피부근염 (dermatomyositis) 에서외안근의침범은드물지만, 피부근염에서보고된예가있다. 4. 근이영양증 (Muscular dystrophy) 몇가지유전질환에서눈꺼풀과외안근이침범되는것으로알려져있다. 비교적흔한질환에대해언급하면다음과같다. 1) Myotonic dystrophy Dystrophia myotonica type 1 (DM 1) 은성인에서가장흔한 muscular dystrophy이다. 10만명당 1명의발병률을보인다. 점차진행하는근육감소와위약뿐만아니라특징적으로근긴장 (myotonia ;delayed after muscle contraction) 이관찰된다. 수위근, 평활근, 심장근뿐아니라뇌, 눈, 내분비계가침범된다고알려져있고, 환자들은대머리에긴얼굴의특징적인외모를보이는경우가많다. 유전적으로염색체 19q CTG반복서열이상으로초래된다고알려져있으며, CTG의반복횟수가많을수록조기에발현하며좀더심한임상양상을보인다 (anticipation). 신경안과적소견으로점차진행하는눈꺼풀처짐, 눈둘레근의약화 89

5 Jeong S-H Ocular Myopathies 로인한눈감기장애, 외안근마비, 백내장, 망막병증이동반될수있다. 눈꺼풀염도흔히관찰되는소견이다. 환자들은외안근약화를보이나실제로복시를호소하는경우는거의없다. 이들에게서동반되는추시장애는두정후두엽의백질변성으로일어나는것으로알려져있다. 또한질환이진행할수록신속운동의속도가현저히감소하는것으로알려져있다. 외안근의 myotonia 는가성핵간안근마비로발현할수있다. Dystrophia myotonica type 2 (DM2) 에서반동안진증례가보고되었으나, 실제로안구운동이상은매우드물다고알려져있다. 2) Oculopharyngeal muscular dystrophy 염색체 14q11 의 GCC삼염기서열확장으로 polyadenine-binding protein nuclear 1 (PABPN1) 이상으로발생한다. 점차진행하는눈꺼풀처짐, 삼킴장애, 근위부위약, 상방주시장애가특징적으로나타난다. 5. 미토콘드리아근병증 (Mitochondrial myopathy) 미토콘드리아기능이상을초래하는유전자질환에서도외안근침범이흔하다고알려져있다. 대표적으로알려진것은만성진행성외안근마비 (chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO) 와 Kearns-Sayre syndrome 이다. CPEO가가장흔하고, 점차진행하는눈꺼풀처짐과외안근운동제한을보인다. 진행이매우느리고대칭적으로일어나기때문에대부분의환자는복시를호소하지않는다. 눈꺼풀처짐이일반적으로가장초기에나타나는증상이며, 대칭적으로나타나수년에걸쳐심해진다. 그러나, 일부에서눈꺼풀처짐이없거나비대칭적으로나타날수있다. 눈꺼풀처짐때문에환자들은특징적으로고개를뒤로젖히는모습을취한다. Kearns-Sayre syndrome 환자들은 20세전 CPEO, 색소성망막병증 (retinitis pigmentosa), 완전심실전도이상세가지증상을특징적으로보인다. 동반되어전형적으로얼굴과목에근육위축, 작은키, 조화운동이상, 난청, 치매, 내분비이상등을보인다. 나머지하나는 neurogastrointestinal neuromyopathy 로다발성신경 병증, 백질뇌병증 (leukoencephalopathy), 거짓장폐색 (intestinal pseudo-obstruction) 과함께눈꺼풀처짐, 안근마비가나타날수있다. 6. 기타 눈꺼풀, 외안근을침범하는선천성근병증에는 central core disease, nemaline myopathy, centronuclear myopathy, multicore disease, fibertype disproportion이있다. Fukayama dystrophy, muscle-eye-brain disease, Walker-Warburg syndrome도외안근을침범한다. 이에반해 Dystrophin-associated disorders (Duchenne and Becker dystrophy), limb girdle dystrophies, facioscapulohumeral dystrophy, 이외에다양한 distal myopathies는외안근침범을하지않는것으로알려져있다. Myotonia congenital, paramyotonia, 저칼륨주기마비환자의경우눈꺼풀근긴장 (lid lag이나 blepharospasm) 이관찰될수있으나, 일반적으로외안근은침범되지않는다. 고칼륨주기적마비환자들은눈꺼풀의근긴장이명확하게나타나며, Schwartz-Jampel 증후군환자는눈꺼풀연축, 사시, 안진등을보일수있다. Abetaliproteinemia 환자는비타민 E 결핍환자와같이진행성외안근마비, 외사시, 거짓핵간사이안근마비, 신속운동이상, 안진을보인다. 이외에전이성암병변, 급성괴사성근병증, 아밀로이도증, 거대세포동맥염과같은허혈성병변, celiac병에서외안근이침범될수있다. REFERENCES 1. 김지수, 황정민외. 문답으로풀어가는신경안과진료. 서울 : E-Public, 대한안신경의학회. 안신경학. 서울 : 신흥메드싸이언스, Horn AK, Leigh RJ. The anatomy and physiology of the ocular motor system. Handb Clin Neurol 2011;102: Lueck CJ. Infranuclear ocular motor disorders. Handb Clin Neurol 2011; 102:21-69, Bahn RS. Graves Ophthalmopathy. N Eng J Med 2010;32:

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<30312DB0ADC0C7B7CF C3E1B0E8292DBABBB9AE2E687770> 양산부산대학교병원신경과 Extraocular muscle disease Jae-Hwan Choi, MD Department of Neurology, Pusan National University Yangsan Hospital, Yangsan, Korea Disorders of the extraocular muscles can produce a wide range