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1 DOI: /trd ISSN: (Print)/ (Online) Tuberc Respir Dis 2011;70: CopyrightC2011. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved. 면역저하환자에서의폐렴 Review 가톨릭대학교의과대학여의도성모병원호흡기내과학교실 윤형규 Pneumonia in Immunocompromised Patients Hyoung-Kyu Yoon, M.D., Ph.D. Division of Pulmonary Disease and Critical Care, Department of Internal Medicine, Youido St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea The number of immunocompromised patients has increased over the past decades due to HIV infection, solid and stem cell transplantation, intensified chemotherapy and treatment of autoimmune disease. Pneumonia is a major cause of both morbidity and mortality in immunocompromised patients. Clinical management of pneumonia is difficult, since differential diagnosis in this setting is broad and includes both infectious and noninfectious processes. Because the development of pneumonia in immunocompromised patients is frequently life threatening, early therapeutic and diagnostic intervention is essential to obtain better outcomes. Key Words: Pneumonia; Immunocompromised Patient: Disease Management 서 악성종양의치료와장기이식의발전으로인하여심한면역저하상태에있는환자가늘어나고있으며자가면역질환이나류마치스성질환의치료에도입되는새로운치료에인해서도심한면역저하환자가생겨나고있다. 이러한면역저하환자에서폐렴은가장높은이환율과치명률을기록하는감염성질환이다 (Table 1) 1. 사실상모든병원균이면역저하환자에서심한폐렴을일으킬수있으며폐침윤을보이는비감염성질환도면역저하환자에서는많기때문에면역저하환자에서의폐렴치료는매우어렵다. 따라서신속하고정확한폐렴의진단은비가역적인폐합병증과사망을예방하고불필요한경험적치료로인한피해를줄일수있기때문에매우중요하다 (Table 2) 1. Address for correspondence: Hyoung-Kyu Yoon, M.D., Ph.D. Division of Pulmonology, Department of Internal Medicine, Youido St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 62, Youido-dong, Yeongdeungpo-gu, Seoul , Korea Phone: , Fax: cmcyhg@catholic.ac.kr Received: Jan. 19, 2011 Accepted: Jan. 19, 2011 론 면역저하환자에서진단적치료접근은폐병변의진행속도, 면역저하정도, 방사선소견, 최근에투여된경험적또는예방치료약제등을고려해야한다. 면역저하환자의지역사회획득폐렴 면역저하환자에서지역사회획득폐렴의원인균구성 Table 1. Conditions leading to immunocompromise 1 T cell dysfunction B cell dysfunction Abnormal neutrophils number and/or function HIV infection Malignancy Solid organ and hematopoietic stem cell transplantation Chronic systemic illnesses (e.g., diabetes mellitus, chronic renal failure) Corticosteroid therapy Chemotherapy Splenectomy Disruption of muncocutaneous barriers This table is reprinted from Safadi AR, Soubani AO. Diagnostic approach of pulmonary disease in the HIV negative immunocompromised host. Eur J Intern Med 2009;20:

2 HK Yoon: Pneumonia in immunocompromised patients Table 2. Etiology of pulmonary disease in the immunocompromised host 1 Infectious Bacterial (Staphylococcus aureus, gram-negative bacilli) Nocardia Fungal (Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Pneumocystis jiroveci) Parasitic (Toxoplasma) Viral (cytomegalovirus, herpes simplex, respiratory syncytial virus) Mycobacterial (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare) Non-infectious Extension of the underlying disease process: solid tumors, lymphoma, connective tissue diseases Pulmonary edema: cardiogenic, non-cardiogenic Treatment-induced toxicity: chemotherapy, radiation Idiopathic pneumonia syndrome Graft-versus-host disease Diffuse alveolar hemorrhage (DAH) Engraftment syndrome Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia Secondary alveolar proteinosis Posttransplant lymphoproliferative disease (PTLD) Unrelated conditions Community-acquired pneumonia Aspiration pneumonia Pulmonary emboli and infraction Secondary malignancy Combination of twe of more etiologies This table is reprinted from Safadi AR, Soubani AO. Diagnostic approach of pulmonary disease in the HIV negative immunocompromised host. Eur J Intern Med 2009;20: 은정상인과다르지않다. Sterptococcus pneumonia, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis가전체폐렴원인균의 85% 를차지하며 2 나머지 15% 를 Legionella spp., Mycoplasma pneumonia, Chlamydophila pneumoniae가차지한다. Legionella pneumophila는 T-임파구의기능이떨어져있는환자에서중요한비전형폐렴양상을나타내는지역사회획득폐렴과병원획득폐렴의원인균이다. 장기이식환자와조혈모세포이식환자에서 Legionella 폐렴의위험성이특히높은반면 herpes simplex virus (HIV) 환자에서는면역저하가없는환자보다 Legionella 폐렴이더많이발생하지는않는다. L.pneumophila와 Legionella micadadei 가가장흔한원인균이지만기타다른 Legionella spp. 도폐렴을일으킨 다. 면역저하환자에서의 legionellosis 는빠르게커지는병변과공동등보다심한임상양상을나타낸다 3. Pseudomonas aeruginosa와그외그람음성간균에의한폐렴은정상인의지역사회획득폐렴에서는드물지만, 면역저하환자의경우에는호중구감소환자에서 Pseudomonas aeruginosa에의한폐렴과균혈증이자주발생할수있으며알코올성간질환환자에서는 Klebsiella pneumoniae가가장호발한다. Cellular immunity에결함이있는환자는 Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-mycobacterium intracelluare complex, Nocardia spp., Toxoplasma gondii, Pneumocystis jiroveci, cytomegalovirus, Cryoptococcus neoformans, 진균과같은세포내병원균에의한폐렴이잘발생한다. 폐는병원성진균의감염경로가된다. 진균포자는휴면상태로폐에남아있다가환자가면역저하상태가되면폐렴을일으킨다. 면역저하환자에서는저하되어있지않은환자에비해서공동형성을비롯한광범위한폐손상이일어난다. 최근에는 human metapneumovirus와 human coronavirus 와같은새로운호흡기바이러스가발견되면서면역저하환자와같이감수성있는대상에서의감염에대한관심이높아지고있다. 면역저하환자의병원감염폐렴면역저하환자는여러가지이유로심한병원획득폐렴의위험이높다. 병원획득폐렴의위험이면역저하환자에서높아지는이유로는면역억제치료로인한정상방어기전의변화, 장기간병원생활로인한병원성세균에의노출기회증가등이며, 기관삽관환자는인공호흡기연관폐렴의위험성이높아지고정맥내도관이있으면포도상구균, 그람음성간균, actinomycetes 의혈행성전파에의한폐렴이생길가능성이높아진다. 면역저하환자에서다제내성인경우가많은그람음성균폐렴은최근늘어나고있으며치료에많은어려움을초래하고있는데, 이러한병원균에는 extended spectrum-β-lactamase producing Enterobaericeae, Acinetobacter, P. aeruginosa, Sternomonas maltophilia 등이있다. 특히 HIV 환자와같은환자에서는결핵전파가문제가되는데많은경우에전염된균주가다제내성인경우가많고의료인력도감염되는경우가많이있다. Pnemocystis 372

3 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 70. No. 5, May 2011 폐렴이병원입원환자에서집단적으로발생하는것으로보아병원내전파가있을것으로생각되며 respiratory syncytial virus (RSV) 도병원내전파가보고되고있다. RSV는조혈모세포이식환자에서심각한이환율및사망률과관계되므로엄격한감염관리와치료가필요하다. RSV와호흡기바이러스에감염되면세균이나진균에의한중복감염도증가한다. 병원공사를하고있는경우에는 Aspergillus sp., Fusarium sp., zygomycetes 등에의한진균감염이증가한다. 숙주요인과폐렴 (Figure 1) 4 1. 체액면역이상과관련된폐렴다발성골수종이나만성임파구성백혈병과같이체액면역에이상이있는환자는 Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza 와같은 encapsulated bacteria 에의한폐렴의위험도가가장높다. 이세균에대한예방치료는균혈증을예방한다. 체액면역에이상이있는환자들은 P. jirovecci, herpesvirus, 호흡기바이러스에의한감염도호발한다. 2. 호중구감소와관련된폐렴호중구감소의원인과관계없이세균성폐렴이호중구감소초기에가장흔하다. 그러나호중구감소가지속되면진균이나 Nocardiosis 와같은기회감염세균에의한폐 렴이증가한다. 호중구감소환자에서의폐렴은그람음성간균이나포도상구균이우세한혼합감염인경우가흔하다. 광범위항생제를처방받은환자에서 7일이상호중구감소가지속되면 Acinetobacter sp., Citrobacter sp., Enterobacter sp., P. seruginosa와같은내성그람음성간균뿐만아니라 S. maltophilia와 E. meningoseptica의폐렴도문제가된다. 이들병원균은혈행성전파에의한폐렴을일으킬수있으며진균에의한폐렴도호중구감소가지속되면증가한다. 호중구감소가있는혈액암환자에서 aspergillus에의한폐렴의빈도가높다. Aspergillus fumigatus가가장흔한폐렴의원인이지만 Aspergillus flavus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus glaucus 등도중요한원인균이며 amphotericin B에내성을나타낸다. Aspergillus의균종을감별하는것은항진균제에대한감수성이다르기때문에호중구감소증환자에서는중요하다. 감염은포자를흡입하여일어나고병원공사에의해증가한다. Zygomycetes와 Fusarium sp. 는실모양의진균으로임상적방사선소견이 aspergillosis와비슷하다. 호중구감소환자에서미만성폐침윤이있으면비감염성원인이있을가능성이높다. 하지만 P. jirovecii, M. pneumonia, Strongiloides stercoralis, herpesvirus, 호흡기바이러스를감별해야한다. 3. 세포면역이상과관련된폐렴임파구증식성질환, purine계항암제로화학요법을받 Figure 1. Summary of three major classes of immunosuppression with the infections most commonly associated with each class. Patients can develop other infections, but these represent infections associated with particular immunosuppression 4. This figure is reprinted from Baughman RP. The lung in the immunocompromised patient. Infectious complications Part 1. Respiration 1999;66:

4 HK Yoon: Pneumonia in immunocompromised patients 는사람, 조혈모세포나장기이식수여자, 부신피질호르몬으로치료받는환자등이세포면역에이상이있는환자에속한다. 부신피질호르몬은강력한면역억제제로서 T-와 B-임파구, 대식세포, 단핵구, 과립구와같은여러면역세포에영향을미친다. 세포면역에이상이있는환자에서의폐렴은호중구감소나체액면역에이상이있는환자와는양상이다르다. 일반적으로 herpesvirus 나호흡기바이러스가이환율과사망률에중요한원인이다. P. jirovecii, mycobacteria, 진균감염이보다중요한역할을하며 Toxoplasma gondii와같은원충성기생충, S.stercoralis와같은기생충도중요한폐렴의원인이다. 4. 사람면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV) HIV는폐방어기전에중대한결함을초래하는데특히 HIV는병원균을직접죽이는세포의수를감소시킨다. Highly active antiretroviral therapy (HAART) 를받지않는 AIDS 환자는 CD4+ 세포의수가감소하고 CD8+ 세포의수가증가하며 T-세포의수도감소한다. HIV 는작용세포의대사와분비기능도떨어뜨려면역세포의질적인결함도일으키는데 HIV 감염은병원균을탐식하는기능을떨어뜨린다. 호중구의방어기능도저하되며혈액내임파구와면역세포가폐로이동하여폐포내병원균을죽이는기능도떨어뜨린다. HIV에의한중복감염도면역이상을일으키는데 Pneumocysitis 폐렴이있는환자는세균성폐렴에걸리기쉬워지고 CMV pneumonia 를앓았던환자는 non-hodgkin's lymphoma가생길가능성이높아진다. HAART 는 HIV 양성환자의폐질환발생양상을변화시켰다 년이후폐렴에의한입원과이환율, 사망률이유의하게낮아지고있으며 P. jirovecii, P. aeruginosa, CMV, Aspergillus, Cryptococcus neoformans 에의한폐렴도줄어들고있다. 세균성폐렴이 HARRT 이후낮아지고있다는보고도있고일부에서는증가하고있다는보고도있다. 세균성폐렴과관련된요인으로는주사제의사용, 낮은 CD4+ cell, Pneumocystis 감염기왕력등이있다. 중요한세균성폐렴의원인균은 S. pneumonia, H. influenza, S. aureus이다. 결핵은 HARRT가일반화되어있는현재에도중요한질환으로 HIV는전세계적으로결핵의발병에가장중요 한위험인자이며다제내성결핵이훨씬흔하다. 항바이러스제가폐침윤을일으키므로폐렴과감별이필요하다. 정리하면 HIV 환자는 HARRT 사용으로폐렴은줄어들고있는데특히기회감염균에의한폐렴이줄어들고있다. 요즘에는세균성폐렴, 결핵, 악성종양과약물반응등과같은비감염성원인등이문제가되고있다. 장기이식환자에서의폐렴폐렴은장기이식후가장흔한감염합병증이며이식후 30일에서 100일사이가장흔하다. 폐렴의원인은이식후각시기마다다르지만병원균의스펙트럼은이식장기와상관없이비슷하다. 이식후첫 30일동안은 95% 이상의폐렴이병원감염균에의한세균이다. 지역사회획득폐렴은이식후모든시기에발생할수있지만이식하고나서 6개월이후가장많이발생하고 S. pneumonia, H. influenza와 Legionella species가가장흔한원인균이다. 비결핵성항산균은폐이식환자를제외하고는드물게발생한다. 페결핵은선진국에서는드물지만 (2% 미만 ) 일반인에비해서는 70배이상위험도가높아진다. 결핵균에의한감염은결핵이흔한지역에서문제가되며이식환자에서는파종성결핵이잘생긴다. 장기이식후 1개월에서 6개월사이에는 cytomegalovirus (CMV) 와같은 immunomodulating virus과 P. jirovecci, Aspergillus sp., Nocardia sp., T. gondii 등의기회병원균에의한폐렴이많이발생하게된다. 하지만 trimethoprim-sulfamethoxazole 에의한예방치료로 P. jirovecci와 T. gondii 감염은줄어들고있다. CMV 의동반감염은심한면역억제, 저감마글로불린혈증이있을때생긴다. 결핵과같은잠복감염의활성화가생기는시기도이시기이다. 이식하고나서 6개월이후의시기에는감염위험에따라여러군으로나뉜다. 먼저이식결과가좋은환자들은지역사회획득폐렴이나호흡기바이러스에의한감염이문제가된다. 이식장기의기능이좋지않아서계속면역억제가필요한환자는 P. jirovecci, 진균등과같은기회감염균에의한폐렴의위험이높다. 감염의시기와발생률에는이식장기의종류, 면역억제의종류, 거부반응치료의필요성, 공여자유래병원균에대한노출, 환경적요소등이영향을미친다 (Figure 2) 5. HCV, CMV, EBV, HIV 감염은기회감염의확률을높인다. 과거에는이식후시기에따라어떠한감염균이문제가 374

5 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 70. No. 5, May 2011 Figure 2. Time line for pathogens in pneumonia after SOT. Sizes of bars express the relative frequency and importance of a group of pathogens 1. Bacterial infections in the first month are most often nosocomially acquired but can also be imported from the donors, particularly in lung transplant recipients 2. Most often a consequence of ischemia-reperfusion injury 5. CARVs: community- acquired respiratory viruses; CMV: cytomegalovirus; EGD: early graft dysfunction; HSV: herpes simplex virus; RSV: respiratory syncytial virus. This figure is reprinted from Chakinala MM, Trulock EP. Pneumonia in the solid organ transplant patient. Clin Chest Med 2005;26: 될것인지예측이가능했지만예방치료가보편화된현재에는이러한예측이어려워지고있다. 1. 폐이식폐이식에서특히문제가되는것은폐쇄성세기관지염형태로나타나는만성거부반응과폐렴이다. 감염성합병증은폐이식에서심장이식보다 2배이상흔한이환율과사망의원인이고이중 2/3 이상이폐렴이다. 이것은폐이식의특성에의한것으로폐는이식장기중유일하게환경에노출되며이식장기의신경이없어지기때문에섬모운동이장애를받는다는점, 기침반사의감소, 임파순환의장애, 이식환자자신의폐와공여된폐에서의감염전파등이원인이된다. 세균성폐렴의발생률은 35 66% 이다. 이식초기에는공여된폐에서유래한미생물이원인이된다. 최근에는예방치료로인하여이식초기의세균성폐렴은줄어들고 있지만이식후기의세균성폐렴은늘어나고있으며원인균은 Pseudomonas species, Enterobatericeae, S. aureus, enterococci, H. influenza 등이중요하다. 결핵은환자자신의폐에서재활성화되거나공여된폐에서전염될수있다. 비결핵성항산균감염도흔한편에속한다. 이식한달후부터는바이러스가가장중요한원인균이되는데폐이식환자의 23 31% 의감염원인균이되어두번째로흔한감염의원인이된다. CMV 폐렴은다른장기이식보다흔하게나타나므로예방치료와감시가매우중요하다. 호흡기바이러스에의한감염은무증상에서심한폐렴까지다양한양상으로나타나는데인플루엔자 A와 B, RSV, adenovirus 는심한폐렴을일으킨다. 진균감염도흔하다. Asperugillus colonization 은흔하게관찰되는데 colonization 은침습성폐렴을일으키기때문에예방치료가필요하다. Semi-invasive 형태의감염이문합부위나 large airway에발생한다. Isolated tracheo- 375

6 HK Yoon: Pneumonia in immunocompromised patients bronchitis는 4 5% 에서발생하는데대개증상이없어서기관지내시경검사에서우연히발견되지만발열, 천명음, 기침, 객혈을나타내기도한다. 침습성질환은 1년이내 5 8% 의환자에서발생하며사망률이높아서약 60% 에달한다. 2. 심장이식폐렴의발생은 cyclosporine 사용전 50 60% 에서최근 14 21% 까지계속감소하고있다. 폐렴은심장이식후가장흔한폐합병증이며감염성합병증이다. 이식후첫 6개월동안은다른장기이식과마찬가지로세균과진균, 병원감염이원인이다. CMV와 P. jirovecci 감염은바이러스선별검사와예방치료로감소되고있다. 이식 6개월이후의폐렴원인은지역사회획득폐렴의원인과비슷하다. Asperugillus와병원획득폐렴이 50 75% 와 33% 로가장높은사망률을나타낸다. 3. 간이식폐렴은두번째로흔한간이식후감염이다. 세균성폐렴의발생률이 10% 이하로줄어들었다는보고가있지만여전히세균은간이식후가장흔한폐렴의원인이다. P. aeruginosa가가장흔한세균성폐렴의원인으로알려져있으며, Legionella 종도미국의경우중요한지역사회획득폐렴또는병원획득폐렴의원인이다. 세균성감염은대개 6개월이내에나타나며이식후첫 1개월에가장흔하고대부분병원획득폐렴이다. 세균성폐렴의위험인자로는고령, 기계환기를오래하는경우, 이식수술중정상보다수혈을많이하는경우등이있다. 기회감염폐렴은이식후한달이내에주로발생하며 CMV, P. jirovecii, Aspergillus sp. 가흔하다. CMV와 P. jirovecii의감염은줄어들고있지만진균과그와관련된질병으로인한사망률은높으며특히위험인자를가지고있는환자들에게서는더욱심하다. Figure 3. The timeline of pulmonary complications following hematopoietic stem cell transplantation 1. HSV: herpes simplex virus; HZV: herpes zoster virus; CMV: cytomegalovirus; RSV: respiratory syncytial virus; CHF: congestive heart failure; ES: engraftment syndrome; VOD: veno-occlusive disease; DAH: diffuse alveolar hemorrhage; IPS: idiopathic pneumonia syndrome; BOOP: bronchiolitis obliterans organizing pneumonia; BO: bronchiolitis obliterans; PTLPD: post- transplant lymphoproliferative disorder. This figure is reprinted from Baughman RP. The lung in the immunocompromised patient. Infectious complications Part 1. Respiration 1999;66:

7 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 70. No. 5, May 신장이식장기이식환자중신장이식이폐렴의발생률이가장낮다. 대개이식후 12개월내에발생한다. 흔한폐렴의원인균으로는세균성또는복합적인세균감염 (S. aureus, S. pneumonia, 그람음성간균 ), 진균, 결핵등이다. 다른장기이식환자의경우와마찬가지로 CMV와 P. jirovecii의발생은장기간에걸친면역억제, 예방치료에순응하지않는환자를제외하고는줄어들고있다. 조혈모세포이식폐렴은조혈모세포이식환자에서가장흔한감염에의한사망원인이다. 면역억제요법이외에도여러요인이폐렴과연관되어있는데화학요법과방사선치료에의한호중구감소증, conditioning regimen 에의한폐손상, 이식편대숙주반응 (graft versus host disease, GVHD) 의형태로나타나는거부반응등이있다. 자가이식이가장감염의확률이낮고동종이식에서감염이늘어나며비혈연간이식에서가장감염의확률이높아진다. 불일치가많을수록 GVHD 의위험이커지고이로인해 opsonization 과 reticuloendothelial function 의장애가생기며 GVHD 치료를위해사용하는면역억제치료가세포면역을감소시키기때문에감염의위험이더욱증가한다. 보고에의하면심각한감염이 HLA 일치된동기간합병증이없는이식에서이식후처음 2년간 50% 가생기며 GVHD가생긴비혈연간이식에서는 80 90% 가생기는것으로알려져있다. 이식후시기는크게 3단계로나뉘어진다. 제1단계는이식후처음 30일간과생착전시기를포함한다 (Figure 3). 제2단계는생착후초기단계로이식후 31일에서 100 일사이를말하며제3단계는생착후후기단계로이식후 100일이후를말한다. 생착전시기는호중구가감소되어있으면서 mucosal barrier 가망가져있는시기이기때문에병원에서감염된세균성감염의위험이특히높다. 대개발열과동시에광범위항생제를사용하기때문에폐렴의빈도가얼마나많은지에대해서는정확히알려져있지않지만원인균으로는 P. aeruginosa, K. pneumonia 와같은내성그람음성균이흔하게동정된다. 예방항균요법으로 P. jirovecii, herpesviruses, 기회감염진균과같은기회감염병원균의발생은감소하고있다. 그럼에도 Aspergillus는중요한병원균으로첫번째호발시기는이식후 16일경, 두번째호발시기는이식후 2단계말에나타나는 bimodal distribution 의양상을보인다. 나이가많은남성동종이식환자에서호발하며여름철과병원공사가진행중일때가장흔하게발생한다. 발열, 호흡곤란, 객혈이침습성아스페르질루스폐렴의흔한임상증상이다. 고해상도단층촬영에서크고작은결절이거의모든아스페르질루스폐렴환자에서관찰된다. 재활성화에의한 HSV 폐렴은 acyclovir 예방치료를받지않는환자에서발생하며대부분구강인두와식도점막감염의증상을동반한다. 조혈모세포이식환자에서는생착전폐부종이나폐출혈과같은비감염성폐침윤이흔하기때문에감별이중요하다. Engraftment syndrome 은이식후 7일경발생하는비감염성폐합병증으로대개자가조혈모세포이식환자나말초줄기세포이식환자에서많이발생한다. 생착후단계에서의세균감염은 GVHD 가발생하지않는한생착전단계보다는감소하며폐렴의발생은이식후 30일에서 100일사이의초기생착후단계에서후기생착후단계로갈수록줄어든다. 이시기에는국소적인침윤은세균성폐렴일가능성이높으며미만성침윤은 CMV나기타바이러스감염일가능성이높다. 초기생착후단계에서는바이러스와진균성폐렴이증가한다. 바이러스성폐렴의원인으로는 CMV, RSV, influenza virus, parainfluenza virus 와같은호흡기바이러스가주를이룬다. CMV 폐렴은예방치료가중단되는이식후 6주에서 12주사이에가장많이발생한다. CMV 폐렴이잘발생하는위험군으로는 GVHD 가발생한환자, 동종골수이식, 전신방사선조사를포함하는 conditioning regimen 등이있다. 임상적으로흉부방사선사진에서간질성침윤을보이면서발열, 마른기침, 호흡곤란, 저산소혈증을나타내며 HRCT 에서는여러소견이발견될수있지만 patchy ground glass opacity 가가장흔한소견이다. 결절성침윤과폐경화소견도관찰할수있다. 호흡기바이러스감염은조혈모세포이식환자에서높은이환율과사망률을나타낸다. 생착전단계의환자에서감염된경우폐렴으로발전될가능성이높으며사망률도높다. RSV 폐렴은대부분동종골수이식환자에서발생하며폐렴의위험인자로는임파구감소환자, 과거이식전이나생착전 RSV 폐질환이있었던환자이다. 인플루엔자폐렴은임파구감소증환자와동종골수이식환자에서많이발생하며사망률은 15 45% 에달한다. 기침, 코감 377

8 HK Yoon: Pneumonia in immunocompromised patients 기증상, 콧물과같은상기도증상과동반된발열이주증상으로상기도증상만있는경우에는대부분생존하지만폐렴으로진행되는경우에는높은사망률을나타낸다. Adonovirus 는조혈모이식환자를비롯한면역저하환자에서호흡기, 비뇨기, 소화기, 중추신경계증상등다양한임상양상을나타내는데폐렴으로진행하는경우에는높은사망률을나타내서 73 80% 에달한다. 최근에는 human herpesvirus 6 (HHV-6) 에의한폐렴도보고되고있다. 초기와후기생착후단계에있는 10 17% 의환자에서 idiopathic pneumonia syndrome 이발생한다. 임상적인특징은기관지폐포세척액검사음성, 항생제에반응하지않는등의감염성폐렴의증거가없는환자에서저산소혈증과양측성침윤을특징으로하는광범위한폐포손상으로정의되는데정확한발병기전은모르지만전신방사선조사를받은환자나 GVHD 가있는환자에서많이발생한다. 바이러스나진균에의한중복감염에의해더욱악화되며사망률은 70 90% 로매우높다. 후기생착후단계 ( 이식후 100일이후 ) 는만성 GVHD 가발생하는시기로서만성 GVHD 가폐렴을비롯한폐합병증의주요위험인자가된다. CMV나진균성폐렴이예방치료를중단한후나면역억제치료를지속적으로사용하는경우발생하며 varicella zoster virus, 호흡기바이러스, EBV와연관된질환등이이시기에발생할수있다. P. jirovecii는예방치료에의해서거의없어지고있는데발생한경우는대부분 trimethoprim-sulfamethoxazole 로치료를받지않는경우생긴다. 세균성폐렴은 S. pneumonia 와 H. influenzae 와같은 encapsulated bacteria 가제일흔하고다음으로는그람음성균에의한폐렴이흔하다. Obstructive bronchiolitis (OB) 는비가역적인기도폐쇄를보이는조혈모세포이식의합병증으로만성 GVHD 환자에서발생한다. 이는면역학적기전에의한기관지상피손상으로생기며폐병원균에의한중복감염으로주로사망한다. 기타면역저하상태 1. 교원혈관질환환자교원-혈관질환자체가감염의위험을높이기는하지만거의대부분질환의치료를위한약물로인한면역억제가감염의주된위험인자가된다. 원인이되는약제에는부 신피질호르몬, methotrexate ( 호중구감소 ), cyclophophamide ( 임파구감소, T-와 B-임파구기능억제 ), 그리고 TNF-α 억제제가있다. TNF-α 억제제는 proinflammatory immune pathway 와관련된 cytokine 을억제하여심한면역저하상태를유발한다. 2. 항 TNF 약제와 lymphocyte deleting 단일항체를사용하는환자 대부분의감염은 partially humanized 단일항체인 infliximab이가장강력한 TNF-α 억제제이기때문에 infliximab 치료에의해발생하는것으로보고되고있다. 최근의메타분석에의하면 TNF-α 억제제사용은심한감염과악성종양의발생과연관되어있는데결핵이가장흔하게보고되는중증감염으로체외결핵의빈도가높은것으로보고되고있다. 기타 NTM, Nocardia sp., L. monocytogens, H. capsulatum, C. neoformans, Aspergillus species, Candida sp., 등의발생이보고되고있다. 최근에사용되는임파구에직접작용하는단일항체로 rituximab과 alemtuzumab 이있는데만성임파구성백혈병과같은혈액암의치료와장기이식후급성거부반응을막기위해사용된다. 이항체를사용하는경우에는바이러스와진균과같은기회감염이잘생긴다. 3. 알코올중독환자 알코올중독은정상적인호흡기방어기전의이상을초래해서세균성폐렴과결핵에의감수성을증가시킨다. 타액분비감소와정상적인 acidic buffering capacity 의저하는잇몸질환을일으키고혐기성세균과 K. pneumoniae 와같은그람음성세균의구강내 colonization 을증가시킨다. 알코올섭취로흡인이증가하게되고기도내섬모운동의감소와알코올에의한면역능력의감소는 S. pneumonia, S. aureus, K. pneumonia, M. tuberculosis에의한폐렴을잘일으키게하고폐렴의합병증인균혈증, 폐농양, ARDS 는높은사망률을보인다. 4. 폐렴과혼동하기쉬운비감염성폐질환 비감염성폐침윤은비정상흉부방사선소견의 25 50% 를차지한다. 심인성또는비심인성폐부종은골수이식후 2 3주후발생하며간이나신장이식혈액암환자에서도자주발견된다. Diffuse alveolar hemohrrhage 는갑자기발생한호흡곤란, 기침, 발열, 저산소증등의증상이있으며흉부방사선사진에서미만성폐침윤이관찰되 378

9 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 70. No. 5, May 2011 Table 3. Radiographic patterns of pulmonary disease in the immunocompromised host 1 Radiographic pattern Infectious Type of disease Non-infectious Segmental or lobar infiltrate Bacteria Lymphoma Mycobacteria Pulmonary infarction Radiation pneumonitis Nodular with or without cavitation Fungi Metastatic tumor Bacteria Lymphoma Septic emboli Connective tissue disease Nocardia Diffuse infiltrate Pneumocystis jirovecci Pulmonary edema Cytomegalovirus Pulmonary hemorrhage Idiopathic pneumonia syndrome Drug-induced toxicity Lymphangitis carcinomatosis Connective tissue disease Mediastinal adenopathy Mycobacteria Lymphoma Fung i(histoplasma, Coccidiomycosis) Leukemia Metastatic tumor Pleural effusion Bacteria Connective tissue disease Mycobacteria Pulmonary infarction Nocardia Pulmonary edema Drug-induced toxicity This table is reprinted from Safadi AR, Soubani AO. Diagnostic approach of pulmonary disease in the HIV negative immunocompromised host. Eur J Intern Med 2009;20: 기때문에기회감염과감별해야한다. 기관지내시경이감별진단에필요하다. 이외에 radiation pneumonitis, hypersensitivity pneumonia 형태로나타나는약물부작용, 폐색전증, 원발성폐암이나폐전이등도감별해야한다. 면역저하환자폐렴에서의진단적접근과해석면역저하환자의폐렴은면역억제상태에따라다양한임상적, 방사선양상을나타낸다. 일반적으로발열, 호흡곤란, 흉통, 기침과저산소증이발생하며이경우다른호흡기증상이없어도즉각적인진단을위한노력을시작해야한다. 방사선소견, 질병과폐침윤의진행속도, 과거감염력, 면역결핍상태의정도와종류등에의해경험적치료가결정된다. 항상명심해야할것은감염성질병만이아니라비감염성원인에의해서도발열, 백혈구증가, 폐침윤이발생할수있다는점이다. 1. 방사선검사흉부방사선검사의양상은감염원인을시사하는경우 가있어경험적치료의방향과진단방향을결정하는데도움을준다. 미만성폐침윤이나 peribronchial infiltration 이있는경우감염성원인으로는바이러스성폐렴이나 P. jirovecii 폐렴이있고비감염성원인으로는폐출혈, leukoagglutination reaction, ARDS, 심부전등이있다 (Table 3) 1. 국소적인폐침윤은급성인경우세균성폐렴을아급성또는만성인경우는진균, Nocardia, 결핵을시사한다. 흉부단층촬영중 HRCT 가가장민감한영상진단방법으로세균성폐렴은비대칭적경결, P. jirovecii는 ground glass opacity, asperugillus는 halo sign을나타내는크고작은결절을특징적으로나타내고출혈성폐경색으로인한늑막아래쐐기모양경결도나타난다. Halo sign 은 zygomycosis, Kaposi sarcoma, HSV, CMV에서도관찰된다. 호흡기바이러스에의해서는폐결절과 groung glass opacity, consolidation 의다양한조합으로나타난다. Halo sign 과같이일부의방사선형태는특정한원인균을시사하기도하지만대부분의소견은비특이적이며조직학적또는미생물학적확진이필요하다. 379

10 HK Yoon: Pneumonia in immunocompromised patients 2. 혈액배양열이나는모든면역저하환자는혈액배양을해야한다. 그러나경험적항생제치료로인하여폐렴이있는면역저하환자의 15 30% 만이혈액배양양성이다. 장기이식환자에서균혈증은수술초기나후기에발생하는데심장이식에서는 13 29%, 폐이식에서는 25% 가발생하며 S. aureus, P. aeruginosa, Candida spp. 등이가장흔한원인균이다. 기회감염진균이나결핵균이의심되는경우에는 lysis centrifuagation system과같은특수한배지가필요하다. 혈액배양이양성으로나오면세균성감염의확률이가장높은호중구감소증환자나기타면역억제상태의환자는더이상의침습적검사의필요가없어지는장점이있다. 3. 소변항원검사 Legionella pneumophila subgroup 1의경우소변항원검사의민감도는 70 90% 이며특이도는 % 에이른다. S. pneumoniae는민감도 72%, 특이도 90% 이며항생제치료는이러한결과에영향을미치지못한다. 소변항원검사는 histoplasmosis와 blastomycosis 의검출에도사용된다. 4. Serological test 면역저하환자감염진단에서의 serological test는역할이제한되어있다. 항체측정은면역저하환자에서는면역반응이늦고어떤경우에는항체를만들지못하기때문에신뢰하기힘들다. 감염이재활성화될위험이높은환자를선별하거나혈청양성인공여자에게서새로운감염에걸릴확률이높은장기이식이나조혈모세포이식환자에서이용되는정도이다. 면역저하환자에서 Legionella 나 histoplasmosis, toxoplasmosis 감염이있어도위음성이나오는경우가있다. 한번의 serological test로진단을내려서는안된다. 5. 호흡기검체다양한호흡기검체들이호흡기진단을위해이용되고있다. 검체의종류에관계없이충분한검체가모아졌는지, 적시에운반되었는지, 임상병리, 해부병리, 임상과등의협조가잘이루어졌는지에관심을기울어야한다. Nasopharyngeal swab이나 wash는호흡기바이러스감염, Bordetella pertusis, M. pneumonia, C. pneumoniae와 같은비전형폐렴의진단에좋다. 신속항원 ELISA 나 immunochromatographic membrane test가 RSV나 influenza 바이러스의진단에유용하지만음성인경우에는배양검사나 nucleic acid amplification test (NAAT) 를반드시해야한다. 면역형광염색이 adenovirus, parainfluenza virus, RSV, influenza virus, metapneumovirus 의진단에이용된다. 객담은일부에서유용하기는하지만면역저하환자에서는매우진단율이낮다. 보다정확한진단을위해서는구인두에서의오염을최소화하도록해야하며채취한객담을가능한빨리검사실로운반해야한다. 2시간이내로운반하지못하는경우에는냉장보관해야한다. 상피세포고배율에서 10개이하와다형핵백혈구고배율에서 25개이상의객담기준은호중구감소증환자에서는적용되지않는다. 객담분석은정상균총이아닌 Legionella, mycobacteria, 진균이발견되었을경우진단에가장유용하다. 6. 유도객담객담을제대로뱉지못하는경우에주로이용되며세균성폐렴의진단에얼마나효과적인지는아직제대로연구되지않았다. Mycobacteria 감염이나 P. jirovecii 감염의진단에가장유용하다. 진행되는폐질환이있으나객담을제대로뱉지못하는환자에서 24시간내기관지내시경을할수없는경우적응이된다. 결과가음성이라도확진으로판단해서는안되며기관지내시경과같은적극적인검사를해야한다. 침습적인검사면역저하환자가폐렴에걸린경우 24시간에서 48시간내에비침습적인방법으로확진이되지않으면침습적인방법을이용한폐렴검사가필요하다. 이와관련된진단적접근방법은 Figure 4와같다 6. 침습적진단방법에는기관지내시경을이용한 BAL, transthoracic needle aspiration, transbronchial aspiration, video-assisted mnithoracotomy, open lung biopsy 등이있다. 일반적으로기관지내시경을이용한검사가가장많이이용된다. 1. 기관지내시경검사면역저하환자폐렴에서기관지내시경검사를할때제일중요한점은폐검체를얻는방법이표준화되어있어검체의질을높이고결과를최적화해야한다는점이다. 380

11 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 70. No. 5, May 2011 Figure 4. Diagnostic approach with FOB 1. Target initial antibiotic therapy for previous isolates from patient. For lung transplant patients with obliterative bronchiolitis (chronic rejection), gram-negative coverage, especially for Pseudomonas aeruginosa, is advised 2. FOB with transbronchial biopsy and bronchoalveolar lavage (±protected specimen brushing). If suspected on clinical grounds or suggested by routine hemotoxylin and eosin staining, additional stains for CMV (immunoperoxidase), fungi (Gomori methenamine silver), and mycobacteria (acid-fast) should also be performed 3. If CMV pneumonitis is a consideration, begin intravenous ganciclovir (5 mg/kg twice a day, dose adjusted for level of renal function) 4. SLBx: surgical lung biopsy 5 ; FOB: fiberoptic bronchoscopy; CMV: cytomegalovirus. This figure is reprinted from Jain P, Sandur S, Meli Y, Arroliga AC, Stoller JK, Mehta AC. Role of flexible bronchoscopy in immunocompromised patients with lung infiltrates. Chest 2004;125: Bronchial brushing과 bronchial washing 이검체들은폐포나소기도에서일어나는질병을대변하지는못한다. Bronchial washing 은 Mycobacterium tuberculosis 나 endemic fungus 와같은특정한병원균의진단에는도움이되지만세균성폐렴의진단에는도움이되지못한다. 일반적으로면역저하환자에서의폐렴의진단에추천되는검사는아니다. Bronchial brushing 은악성종양의진단을위한세포진검사를위한검사이고세균이나기타의배양을위해서는적당한검사가아니다. 하지만세포검사를통하여염증세포의종류나 viral inclusion body 와같은병원균에의한세포변화를알수있다. Protected specimen brush는그람염색이나 quantitative culture 에의한세균성폐렴의진단을위한검사이다. 3. BAL과 TBB BAL은면역저하환자의페렴진단에서가장선호되는검사법이다. TBB는급성거부반응의진단, CMV 폐렴, Candida 폐렴, 기회감염진균에의한폐렴, NTM의진단에도움이된다. 방사선또는화학물질에의한폐렴, 악성종양도 TBB에의해서진단될수있다. 4. 기관지내시경을이용해얻은검체의조작과분석검체처리의초점은짧은 turn around time을갖는검사들, 예를들어육안현미경검사, 항원검출, NAAT 를 381

12 HK Yoon: Pneumonia in immunocompromised patients 이용하여신속하게검사하는것이다. 세균성폐렴의진단을위해서는 calibrated loop method나 dilutional method 를이용한 quantitative culture 를반드시해야하는데 PSB 의경우 10 3 CFU/mL 이상, BAL 의경우 10 4 CFU/mL 이상인경우의미가있다. 그람염색, calcofluor 또는다른진균염색, 항산균염색, 바이러스, Pneumocystis, 진균등에대한항원검출, 바이러스, 결핵, Nocardia, 진균에대한배양검사도반드시포함되어야한다. 5. 기관지폐포세척액을이용한기타의유용한검사 Galactomannan 은 Aspergillus와같은진균의세포벽성분인 heat stable heteropolysaccharide로원래는 serum 에서검출하도록만들어졌으나기관지폐포세척액을이용해서도검사가가능하다. Serum 보다기관지폐포세척액에서더예민도가높아서 ELISA 를이용한기관지폐포세척액 galactomanna 검사는예민도가 %, latex agglutination 검사는 73 83% 에이른다. Serum은 41 47% 정도이다. HRCT 와 PCR 검사의결과와결합하여해석하면예민도가높아져서전반적인예민도는 91%, 배양양성인경우에는 100% 에달한다. NAAT 를이용하면 BAL 의진단율을높일수있다. S. pneumoniae의 pneumolysis 에대한 NAAT 는객담검체를이용한경우민감도는 % 이지만구강과인두에서의오염이문제가된다. 반면에 M. pneumoniae는 PCR이일반적인검사보다예민하여 M. pneumoniae의검출에선호되는검사법이다. 기타 Legionella, C. pneumoniae의진단에도 NAAT 는시도되고있다. Pnemocystis spp. 에대한 PCR 검사에적합한검체는 BAL과유도객담으로매우민감하여임상적으로는의심되지만일반적인검사에음성인환자에서가장유용하다. 호흡기바이러스의진단에도 NAAT 가사용되며폐결핵의진단에도사용된다. 진단율과검사해석 BAL과 TBB의진단율은대략 60% 정도되는것으로보고되고있으며다발성또는미만성폐렴의경우진단율이높다. BAL은감염성원인인경우더진단율이높은데비감염성원인으로기관지내시경으로진단할수있는경우는폐포출혈 (hemosiderin laden macrophage 20% 이상또는진행되는미만성혈성세척액인경우 ), 과민성폐장염, 페포단백증등이다. 조혈모세포이식환자의경우 BAL 에의해치료가바뀌는경우는병원균이발견된경우에는 65%, 완전히음성인환자는 22% 였다. BAL 과 TBB 를같이하면진단율을높인다는보고도있다. 이보고에의하면 TBB에의해비감염성폐침윤환자 17명중 15명을진단할수있었다 6. 폐이식환자에서는 TBB로급성거부반응을진단할수있지만조혈모이식세포에서는 TBB가진단율을높이지못하는것으로알려져있다. 폐렴에서의 BAL 진단율은 BAL 시행이전에투여된항생제와항진균제에의해영향을받지만이런경우에도항생제내성인세균을검출할수있기때문에시행하는것이좋다. 오염이나상재균에의한 BAL 위양성은 Candida species, coagulase negative staphylococcus, CMV 등에서관찰할수있는데이경우조직학적검사, 세포진검사, 기타검사의결과와연관지어해석해야한다. 위음성은진균성폐렴에서가장흔하게관찰된다. BAL 을시행해도진단이되지않으며경험적치료에반응하지않는경우 Surgical Lung Biopsy (SLB) 의적응이된다. 대부분흉강경을이용하여시행하며 BAL 검체와같은방식으로조직을검사하며조직염색과특수염색을시행한다. 그러나조혈모세포이식환자의경우진단율은높지않으며생존율을증가시키지는못하는것으로알려져있다. 국소병변인경우 CT guided needle biopsy 가좋은결과를나타낼수있다. 결론폐렴은모든면역저하환자에서가장흔한이환율과사망률의원인이다. 대개세균이가장흔한원인이지만면역저하의정도와종류, 지속기간에따라여러다양한기회감염이발생할수있다. HRCT 를포함한방사선검사가많은정보를줄수있지만정확한진단에는한계가있다. 따라서새로운증상이생기면진단을위한검체를가능한빨리얻어야한다. 기관지내시경과 BAL, TBB가진단의가장중요한수단이다 7. BAL에의해원인균을밝혀서 30 40% 에이르는많은환자에서경험적치료법을변경할수있다. BAL로진단하지못하는경우에는 SLB가다음단계이지만 SLB의시행여부는시술과관련된합병증을고려하여시행해야한다. 충분한예방치료와임상적추정, 미생물학적, 분자생물학적검사, 약제감수성결과에근거한항생제치료, 새로운약제의개발이면역저하환자의폐렴치료에서는매우중요하다

13 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 70. No. 5, May 2011 참고문헌 1. Safadi AR, Soubani AO. Diagnostic approach of pulmonary disease in the HIV negative immunocompromised host. Eur J Intern Med 2009;20: Cunha BA. Pneumonias in the compromised host. Infect Dis Clin North Am 2001;15: Gasink LB, Blumberg EA. Bacterial and mycobacterial pneumonia in transplant recipients. Clin Chest Med 2005;26: Baughman RP. The lung in the immunocompromised patient. Infectious complications Part 1. Respiration 1999;66: Chakinala MM, Trulock EP. Pneumonia in the solid organ transplant patient. Clin Chest Med 2005;26: Jain P, Sandur S, Meli Y, Arroliga AC, Stoller JK, Mehta AC. Role of flexible bronchoscopy in immunocompromised patients with lung infiltrates. Chest 2004;125: Hayden RT. Diagnostic microbiology of the immunocompromised host. Washington, D.C: ASM Press; Corti M, Palmero D, Eiguchi K. Respiratory infections in immunocompromised patients. Curr Opin Pulm Med 2009;15: