생명윤리포럼제 2 권제 2 호 (2013) 미국의인체유래세포의치료적이용에대한규제동향 김명희 국가생명윤리정책연구원연구부장 1. 서론 생명과학의발전은인간의신체대부분을질병치료의원료로사용가능하게하고있다. 인체의장기및조직의이식은보편적인시술로자리를잡은지이미오래고최근에는인체의각종세

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1 미국의인체유래세포의치료적이용에대한규제동향 김명희 국가생명윤리정책연구원연구부장 1. 서론 생명과학의발전은인간의신체대부분을질병치료의원료로사용가능하게하고있다. 인체의장기및조직의이식은보편적인시술로자리를잡은지이미오래고최근에는인체의각종세포를이용한치료방법에대한연구가활발하게진행되고최근각종줄기세포를통해난치병이나희귀질환을치료하기위한연구가세계각국에서경쟁적으로이루어지고있으며실용화를서두르고있는단계이며일부에서는이미상용화되기도하였으며우리나라도그중심에서있다. 1) 그러나인간, 동물및미생물같은살아있는생물체로부터유래되는생물학적제제 (Biologic products) 들은원료가되는생물체가가지고있는감염성질환등질병의전염또는생물체의성질상완벽한멸균의불가능, 보관과정에서의오염등보관의어려움등과같은문제가있어화학적으로합성된약물과는전혀다른차원의관리및규제를필요로한다. 현재인체유래세포를원료로하는치료제의개발과상용화를목표로많은연구가되어지고일부는개발이완료되고품목허가를받아시판되고있으나때로는인체유래세포가가지는특징으로인하여의료의일부로인식되기도하는등그과정의복잡함으로인하여치료를위한인체유래세포의적절한관리가이루어지지못하는사례가발생하기도하였다. 2) 이러한불안정한국 1) 보건복지부보도자료, 4 월 13 일 ( 금 ) 조간, 세계최초로줄기세포치료제 3 건품목허가 2) " 줄기세포시술, 돈받고임상시험하는격 " 전문가들지적 " 검증안된임상상태환자들피해우려 " 치료제제조사주장 "2 만 8000 명시술부작용전혀없었다 " 안전성논란확산이왕구기자 fab4@hk.co.kr 한국일보

2 국가생명윤리정책연구원보고서 내상황을해결하기위하여서는자체적으로철저한진상을조사하여상황을정확하게파악하는것이가장중요하겠지만더불어선진국들에서는어떻게이러한인체유래세포의치료적이용을관리하고규율하고있는지파악하고우리의상황에맞는적절한관리방안을마련하는것이시급히필요하다고할것이다. 2. 미국의치료용인체유래세포의관리 미국의치료용인체유래세포의관리를담당하는기관은보건성 (Department of Human and Health Services, DHHS) 산하 Food and Drug Administration(FDA) 이다. FDA는환자에게삽입 (Implantation), 이식 (transplantation), 주입 (infusion), 또는전이 (transfer) 를목적으로하는인체유래세포또는조직및이들이포함되어있는제품들은 Human Cells, Tissues, and cellular and tissue-based Products( HCT/Ps) 로분류하여규율하고있다. HCT/Ps의예로는뼈 (bone), 인대 (ligament), 피부 (skin), 뇌경막 (dura mater), 심장판막 (heart valves), 각막 (cornea), 건 (tendon), 난자 (oocytes), 정액 (semen), 그리고제대혈과말초혈유래조혈모세포 (hematopoietic progenitor cells, HPC) 등이있다. 3) 그러나 HCT/Ps라고모두동일하게규율되는것은아니고 21CFR Part 1271에따라규제의내용과수준이달라진다. 4) 3) 21CFR Sec (d)hct/ps 는인간수증자에게삽입 (implantation), 이식 (transplantation), 주입 (infusion), 혹은전이 (transfer) 할것을목적으로하는인간세포나조직으로이루어지거나이를담고있는물건 (articles) 를의미한다. HCT/Ps 의예로는뼈, 인대, 피부, 뇌막, 심장판막, 각막, 말초혈 (peripheral blood) 이나제대혈 (peripheral and cord blood) 에서추출한조혈모세포 (hematopoietic stem cells) 나조혈전구세포 (hematopoietic progenitor cells), 맞춤 ( 조작된, 접골된 ) 자가연골세포 (manipulated autologous chondrocytes), 합성매트릭스에상피세포 (epithelial cells on a synthetic matrix) 그리고정액이나그밖에다른생식조직이포함되지만제시된것으로제한되는것은아니다. 4) Sec (a) HCT/P 가아래기준을모두충족한다면, 공중보건법섹션 361 과이파트의규정에만적용을받는다 : (1) HCT/P 은최소한의처리 ( 만 ) 한것이다 ; (2) 라벨이나광고혹은제조자의객관적인의도가제시된곳에언급되어있는것처럼, HCT/P 는상동사용 (homologous use) 만을목적으로한다

3 21CFR Part (a) 의기준을모두충족한경우를제외하고는다른 Biological Product 와마찬가지로의약품에준하는허가를받아야하며 HCT/Ps 로분류된다할지하도의약품에준하는안전성과효율성을증명하 여야하고그기준에적절하여야한다. 허가를받아야하는 HCT/P 의예로 비혈연말초조혈모세포, 제대혈등이있다. 5) 또한세포치료제의경우에도 Public health Service Act 의 Section 351(i)(42U.S.C. 262(i)) 의 Biological Product 의정의에준하는것으로 FDA 의 CBER 에의하여규제되어진다. 6) CBER's 규제의근거는 the Public Health Service Act 와 the Food Drug and Cosmetic Act 의특정한조항을근거로한다. 그러나동종사용 (homologous Use) 목적으로다른약품이나기구와결합되지않은최소한의 조작을거친골수는 HCT/Ps 로간주되지않으며 FDA 가관리하지않는다. 골수의경우자가이식이나부모, 형제사이의이식은별다른연방규정이나 특별한관리부서가있지않으며이식의료기관에서의료의한분야로이루어 지고있다. 그러나골수의경우에도타인간에이루어질경우에는 Human Resource and Service Administration(HRSA) 의감독을받는다. FDA 는기증 자와환자사이의전염성질환의전이위험을최소화하고공정중에오염을 방지하고세포치료제의안전성과유효성에대한근거를확보에중점을두고 Stem Cell Bank 도규율하고있다. 7) (3) 용액 (water), 결정질 (crystalloids) 혹은멸균, 보존, 보관제제라는첨가물이 HCT/P 에대한새로운임상적위험을초래하지않는다면, 용액, 결정질, 혹은멸균, 보존, 보관제제를제외하고, 그 HCT/P 의제조는다른물질과세포나조직의혼합체를포함하지않는다 ; 그리고 (4) 또한 : (i) 그 HCT/P 는인체에영향을주지않아야하고, 이것의주요기능이살아있는세포의신진대사활동에의존하지않아야한다 ; 혹은 (ii) 그 HCT/P 가인체에영향을주거나그것의주요기능이살아있는세포의신진대사활동에좌우된다, 그리고 : (a) 자가조직사용에이용된다 ; (b) 2 분의 1 의유전적유사성을나눈혈족이나 4 분의 1 의유전적유사성을띤혈족 (a first-degree or second-degree blood relative) 사이에서동종조직사용에이용된다 ; 혹은 (c) 재생산목적으로이용된다 ; 5) Guidance for Industry and FDA Staff, INDs for Minimally Mnipulated, Unrelated Allogeneic Placental/Umbilical Cord Blood Intended for Hematopoietic Reconstitution for Specified Indications, DHHS, FDA, CBER, June ) Guidance for Industry, Cellular Therapy for Cardiac Disease, U.S., DHHS, FDA,,CBER, October 2010, p 2 7)

4 국가생명윤리정책연구원보고서 HCT/Ps 수준에서인체유래세포의사용으로인한부작용의발생에대한보고체계가구체적으로구축되어있지는않아의무적인부작용의발생에대한임상의들이자율적으로 FDA나 CDC에부작용의발생을보고하고있는형편이다. 그러나조혈줄기세포이식의경우에는 HRSA는 Stem Cell Therapeutic Outcomes Database(SCTOD) 의구축과유지를위하여 CIBMTR(Cenrer for International Blood and Marrow Transplant Research, a division of the medical College of Wisconsin) 와계약을맺고이식센터에서수행한모든동종이식환자에대하여 1년에한번씩 CIBMTR에반드시자료를제출하도록하고있다. 대부분의자료가결과에관한것이지만, 이식실패, 이식편대숙주병 (GVHD) 에대한위험인자, 조혈줄기세포제제에미생물의감염발생, 이식제제에대한항체생성, 감염그리고이차암의발생등과같은부작용에대한자료도같이제출하도록하고있다. 8) 표 1- 미국의조혈모세포에대한연방감독및규제 9) 8) BIOVIGILANCE IN THE UNITE STATES: EFFORTS TO BRIDGE A CRITICAL GAP IN PATIENT SAFETY AND DONOR HEALTH, Public Health Service Biovigilance Task Group, DHHS, p54, ) 전개서 p

5 표 2- Products REgulated by CBER 10) 종류 Vaccines and Toxoids for immunization Allergenic extracts Somatic cell therapies Gene therapies In Vitro diagnostics Devices Whole blood Blood Components Blood derivatives Antitoxins, antivenoms Blood Substitutes Tissues Xenotransplantation 3. 미국의치료용인체유래세포의규제관련법령 미국의경우 2005년 5월 25일이후부터는인체유래세포, 조직, 세포또는조직근간의제품들 (HCT/Ps) 은 21CFR part 1271을따라야한다. 21CFR Part 1271은 HCT/P를생산하는기관은 FDA에등록하고품목을등재하도록하고있으며미국에 HCT/Ps를수입하는외국기관들도모두등록하고그품목들을등재하도록하고있다. HCT/Ps와관련된감염성질병인자와질병을예방하기위하여기증자를선별하고검사하도록하고있으며, HCT/Ps 에의한감염성질병의도입, 전염, 전파를방지하기위하여우수조직생산공정 (Good Tissue Practice) 을따르도록하는것을골자로하고있다. 10) The End of Your Search for Information on the FDA s Investigational New Drug(IND) and Investigational Device Exemption(IDE) Regulations, Christine Drabick, MS, CBER, FDA. Advancing Ethical Research Conference Guided bt Principles in an Era of Change, PRIM&R2012, - 5 -

6 국가생명윤리정책연구원보고서 21CFR Part (a) 에서기술하고있는첫째, 최소한의조작을하고둘째, 동종의사용을목적으로하고셋째, 다른약, 기구또는물품들과결합되지않았으며넷째, 전신적인효과가없는 ( 자가사용, 혈연간사용, 생식목적의사용은예외 ) 것을모두만족하는경우의인체세포, 조직, 세포및조직근간의제품들은 21CFR Part 2171과 PHS Act 의 Sec 361(42 U.S.C. 264) 만을따르도록하고있다. 11) 단지 PHS Act 의 Sec 361(42 U.S.C. 264) 만을따라도되는경우에는 Investigational New Drug(IND) 의절차를 11) PHS Act 361(42 U.S.C. 264) (a) Promulgation and enforcement by Surgeon General The Surgeon General, with the approval of the Secretary, is authorized to make and enforce such regulations as in his judgment are necessary to prevent the introduction, transmission, or spread of communicable diseases from foreign countries into the States or possessions, or from one State or possession into any other State or possession. For purposes of carrying out and enforcing such regulations, the Surgeon General may provide for such inspection, fumigation, disinfection, sanitation, pest extermination, destruction of animals or articles found to be so infected or contaminated as to be sources of dangerous infection to human beings, and other measures, as in his judgment may be necessary. (b) Apprehension, detention, or conditional release of individuals Regulations prescribed under this section shall not provide for the apprehension, detention, or conditional release of individuals except for the purpose of preventing the introduction, transmission, or spread of such communicable diseases as may be specified from time to time in Executive orders of the President upon the recommendation of the National Advisory Health Council and the Surgeon General. (c) Application of regulations to persons entering from foreign countries Except as provided in subsection (d) of this section, regulations prescribed under this section, insofar as they provide for the apprehension, detention, examination, or conditional release of individuals, shall be applicable only to individuals coming into a State or possession from a foreign country or a possession. (d) Apprehension and examination of persons reasonably believed to be infected On recommendation of the National Advisory Health Council, regulations prescribed under this section may provide for the apprehension and examination of any individual reasonably believed to be infected with a communicable disease in a communicable stage and (1) to be moving or about to move from a State to another State; or (2) to be a probable source of infection to individuals who, while infected with such disease in a communicable stage, will be moving from a State to another State. Such regulations may provide that if upon examination any such individual is found to be infected, he may be detained for such time and in such manner as may be reasonably necessary. For purposes of this subsection, the term ''State'' includes, in addition to the several States, only the District of Columbia

7 밟지않고사용할수있다. 21CFR Part 에서는최소한의조작 (minimal manipulation) 에대하여 (f) 항에서는구조적조직에있어서는재건, 치료, 혹은대체를위한조직의활용과관련된조직의근본적인특징들을변화시키지않는과정그리고세포나비구조적조직들에있어서는세포나조직의생물학적특징들을변화시키지않는과정이라고정의하고있어조직이나세포의고유한성질을변화시키는경우최소한의조작으로볼수없을것이다. 또한 21CFR Part 에서는동종사용 (Homologous Use) 의의미를기증자에게서회수된 HCT/Ps를가지고기증자의신체에서와동일한기본기능이나작용들을하도록환자에게세포나조직을치료, 재건, 대체, 혹은보충하는것으로설명하고있어기증자로부터회수된 HCT/Ps를체외에서변형또는가공하여본래기증자에서의기능과는다른목적으로사용하는경우는동종사용 (Homologous Use) 이될수없음을명확히하고있다. 그러므로비록 HCT/Ps이라하더라도 21CFR (a) 의 4가지조건을모두충족시키지못하고이법에서특별한예외적상황에해당되지않을경우에는인체유래세포, 조직, 세포또는조직근간의제품 (HCT/Ps) 은 PHS Act의 Section 351에의해규율되는 Biological Product에해당된다. 대부분의 Biological products는 the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act(FD&C Act) 의약의정의에해당되므로이들은다른약물과마찬가지로 FD&C Act에따라야한다. 12) 따라서 Biological Products의경우에도새로이시장에진입하기위하여서는 PHS Act를따름과동시에 Food, Drug, and Cosmetic Act에따른 Investigational New Drug Regulation을따라야한다. 13) PHS Act에의해주 (state) 간의거래를위한 Biological Products를생산하는개인이나회사는면허를가져야하며이면허는 FDA의 CBER에의해서발행된다. 이러한제품의생산자는 Biologics License Application(BLA) 을제출하여야한다. 12) Regulatory Procedures Manual, Chapter2, FDA Authority, 2-32, July )The End of Your Search for Information on the FDA s Investigational New Drug(IND) and Investigational Device Exemption(IDE) Regulations, Christine Drabick, MS, CBER, FDA. Advancing Ethical Research Conference Guided by Principles in an Era of Change, PRIM&R2012, - 7 -

8 국가생명윤리정책연구원보고서 4. 인체유래세포치료관련미국대법원의판례 - Regenerative Science LLC 사례 14) Christopher J. Centeno와 John R. Schultz는그들의환자를치료하기위하여줄기세포를치료에이용하는 Regenexx 시술을 15) 개발하여그들의환자에게시술하였다. 그러나미국의 FDA는연방식품 의약품 화장품법 (the Federal Food, Drug and Cosmetic Act) 상의의약품변조와위조에대한책임을물어법원에고소하였다. 이에피고들은콜로라도주내에서의료행위 (practice medicine) 를한것으로콜로라도주의감독을받았기때문에 Regenexx 시술은연방정부의규제대상인의약품이아니라고주장을하였다. 그러나법원은 Regenexx 시술이근본적으로 FDA의감독대상에해당된다는결론을내렸다. 이시술은주사이의상업거래로운송된배양된줄기세포를포함한용액으로환자에게투여되기때문에약품으로판단하였다. 비록의사들자신이콜로라도주법하에의료행위를하였더라도주사이의일반적으로인정되어있는관련을가지고있다는것은이시술이연방식품의약품화장품법의대상이되게한다고하였다. 법원은연방식품 의약품 화장품법 (FFD&C Act) 상의규제를따르지않고서는계속적인 Regenexx 시술을사용하는것을금지하는금지명령을하였다. 14) UNITED STATES DISTRICT COURT FOR THE DISTRICT OF COLUMBIA, UNITED STATED OF AMERICA, Plaintiff v. REGENEGATIVE SCIENCES,LLC., JOHN R. SCHULTZ, M.D., and MICHELLE R. CHEEVER, Defendants. Civil Action No (RMC) 15) UNITED states DISTRICT COURT FOR THE DISTRICT OF COLUMBIA UNITED STATED OF AMERICA, Plaintiff v. REGENEGATIVE SCIENCES,LLC., JOHN R. SCHULTZ, M.D., and MICHELLE R. CHEEVER, Defendants. Civil Action No (RMC) Regenexx 시술은손상또는기타질환으로인해관절, 근육, 건또는뼈의통증을심하게느끼는환자를위한비수술적시술이다. 이는면허를가진의사가환자의엉덩이뼈를천자하여골수샘플을채취하는것으로시작된다. 혈청샘플은환자의정맥에서채취하고이샘플들은병원으로부터몇마일떨어져있는재생과학연구소로보내지고, 골수에서중간엽줄기세포 (mesenchymal stem cells, MSC) 를분리하고, 증식시킨다. 증식시킬때에는환자의혈액에서추출한자연성장인자를사용한다. 약 2 주후에증식된줄기세포는콜로라도대학콜로라도유전학연구소에시험을위하여보내진다. 세포가품질보증시험을통과하면환자의손상된부위에주입되며이는줄기세포가채취된 4-6 주후이다

9 5. 결론 미국의경우 FDA를통해줄기세포은행등치료용인체유래세포를관리하는목적을첫째, 기증자로부터환자에게전염성질병이옮겨지는위험을방지하고, 둘째, 우수한생산공정을통해치료용인체유래세포나조직제품이오염되는위험을최소화하고, 셋째, 생산공정이나사용하는방법들로인하여일반적인약에비하여높은위험을가지고있는치료용인체유래세포또는조직의안전성과효율성의증거를확보하는것으로분명히하고있다. 16) 이를바탕으로두고 PHS Act, FFD&C Act, 21CFR 1271 등을근거로하여치료를목적으로하는인체유래물을관리하고있다. 국가가제도나법률로국민을규제할경우에는규제하고자하는일이기본적으로국민을보호하고국민에게이득을주는것이어야한다. 비록규제의완화가일부의이득을가져올수있다할지라도대다수의일반국민에게해를초래하는것을눈감아주거나해를자초하는것을전제로한다면이는올바른제도나법률이라고할수없을것이다. 최근설왕설래말도많고탈도많지만아직도제도와법률이충분히마련되지못한치료용인체유래세포의사용과관련한제도나법률이마련되는과정에서도가장먼저전제되어야하는것은대다수국민의안전을가장우선순위에놓고이루어져야할것이다. 16) FDA Strategic Priorities Responding to the Public Health Chanllenges of the 21 st Century, Updated 4/20/2011, http;//j.mp/jqpuly - 9 -

心臟疾病細胞治療之臨床試驗簡介

心臟疾病細胞治療之臨床試驗簡介療臨 1 療療 FDA 1991 年量 Point to Consider in Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy 療陸 autologous cell 量 (1996) 異 xenotransplantation (1996, 1997) 量 (1997) 1998 年 Guidance for Human Somatic Cell Therapy