그림 21.1B 질환군별의약약품시장전망 존능력의일종인병원성 pathogenicity 또는독력 virulence 을억제하는항독력제 antipathogenics 로구분하기도한다 항균제의역사 항생제는미생물이생산하는물질로다른미생물을죽이거나생장을억제하는물질로대량생산을

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항나 조
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1 M I C R B I L G Y C A P T E R 항균제및항균요법 21 인류는항생제 antibiotics 발견으로삶의양상이크게달라졌다. 폭넓은외과수술이가능해졌고인간의수명이획기적으로연장되었다. 항생제가없던시절의수명은 45~50 년정도였으며, 당시에는암과같은질병이생기기도전에감염질환으로사망하 는경우가많았다. 인류가항생제를처음으로발견한것은고작 80 여년전의일이다. 현 재까지개발되어있는항생제는수백가지에이르지만, 최근들어이들모두에대해내 성을보이는항생제내성균에의한감염의출현은심각한사회문제로까지대두되고있는실정이어서, 항생제시장은꾸준히증가하는추세이다 ( 그림 21.1). 항균제, 즉항미생물제 antimicrobials 는미생물의생장 growth 이나생존 survival 을억제할수있는천연화합물혹은합성화학물을의미하며, 항감염제 anti-infectives 라고도일컫는다. 항균제는주로 1 mg/ml 이하의농도에서작용하는저분자 (150~5,000 Da) 화합물을의미하므로, 라이소자임, 박테리오신, peptide 등분자량이크거나생물학적으로합성되는항균제는바이오항균제 bioantimicrobials 로구분하여정의하기도한다. 항균제는작용대상에따라항세균제 antibacterials, 항진균제 antifungals, 항원충제 antiprotozoals, 항바이러스제 antivirals 등으로구분하기도하고, 작용방식에따라생장을억제하는항생제 1 와생 학습목차 21.1 항균제의역사 21.2 항균제의기초 21.3 항세균제의종류및실제 21.4 항진균제의종류및실제 21.5 항원충제의종류및실제 21.6 항바이러스제의종류및실제 21.7 항균제내성 21.8 항균제의미래 21.9 요약 ($mn) 14,000 12,000 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 0 Cephalosporins Fluoroquinolones Macrolides and similar thers 13,181 13,201 13,199 13,071 12,468 12,789 4,216 (33.8%) 4,516 (35.3%) 4,779 (36.3%) 4,984 (37.8%) 5,140 (38.9%) 5,176 (39.6%) 07 09F 11F 13F 17F 그림 21.1A 세계항생제시장의성장전망 1 일반적으로항생제는생장을억제하는항세균제만을의미하기도한다. 793

2 그림 21.1B 질환군별의약약품시장전망 존능력의일종인병원성 pathogenicity 또는독력 virulence 을억제하는항독력제 antipathogenics 로구분하기도한다 항균제의역사 항생제는미생물이생산하는물질로다른미생물을죽이거나생장을억제하는물질로대량생산을통해사용하기전에도오랜기간인류가사용해왔다. 중국에서는치즈의곰팡이를따뜻한흙과섞어상처부위를치료하였고, 영국에서는곰팡이가핀빵을갈아서상처부위를치료하는데사용하였는데, 이러한 자연항균제 는 20세기가시작될때까지민간요법으로오랜기간사용되었다. (1) Penicillin의발견과항생제시대의시작프랑스의 Ernest Duchesne (1874~1912) 가 1896년에진균류인 Penicillium의항균활성을보고한적이있었다. Duchesne는마구간에서일하는사람들이말의안장을떼어내어어두운곳에서곰팡이가자라도록보관하는것이안장때문에생기는말의상처를치유하는데효과적이라는이야기를듣고, 그곰팡이 ( 후에 Penicillium galucum으로동정 ) 의추출액으로장티푸스에감염된기니피그를치료하는실험을성공적으로수행하였다. 이결과를파스퇴르연구소에논문으로제출하였으나, 그가젊고알려지지않은인물이라는이유등으로연구결과가무시되었다. 이후 1928년에 Alexander Fleming (1881~1895) 은 taphylococcus aureus 황색포도상구균가자라있는한천평판배지에서오염된푸른곰팡이 ( 후에 Penicillium notatum으로동정 ) 가균의생장을억제하는현상을바탕으로푸른곰팡이의배양액에항균활성이존재한다는것을발견하였고, 이러한결과를 1929년에공식적으로발표하였다. 다만, 이화합물이정확히무엇인지, 감염치료를위해체내에서이화합물을안전하게안정적으로유지시킬수있는방법이있는지등에대한 794

CAPTER 21 항균제및항균요법 그림 21.2 1945 년노벨상수상자들, 왼쪽부터 Alexander Flemming, Ernst Borix Chain, oward Florey 화학적지식이부족했기때문에큰관심을끌지는못했다.

이러한공로로, Fleming, Florey와 Chain은 1945년에노벨생리의학상을수상하였다 ( 그림 21.2). (2) sulfa제의발견과 prodrug의확인비슷한시기에독일 Bayer( 당시에는 IG Farben이라는염료회사 ) 실험병리학및세균학연구소의의사였던 Gerhard Domagk (1895~1964)( 그림 21.

3 CAPTER 21 항균제및항균요법 그림 년노벨상수상자들, 왼쪽부터 Alexander Flemming, Ernst Borix Chain, oward Florey 화학적지식이부족했기때문에큰관심을끌지는못했다. 하지만, 2차세계대전이시작되면서, xford 대학의교수였던 oward Florey와 Ernst Chain 등이푸른곰팡이배양액의유효성분인 penicillin을분리하는데성공하였고, 동물실험을통해항균활성을증명하였다. 후에인체감염을효율적으로치료할수있음을확인하면서전쟁기간중수많은생명을구할수있게되었고, b-lactam이라는주요항생제군의효시가되었다. 이러한공로로, Fleming, Florey와 Chain은 1945년에노벨생리의학상을수상하였다 ( 그림 21.2). (2) sulfa제의발견과 prodrug의확인비슷한시기에독일 Bayer( 당시에는 IG Farben이라는염료회사 ) 실험병리학및세균학연구소의의사였던 Gerhard Domagk (1895~1964)( 그림 21.3A) 은항균활성이있는염료에대해연구하고있었는데, 그의 6살딸이손가락끝의상처로부터시작된 treptococcus pyogenes 화농연쇄상구균감염으로고통받고있었고, 팔을절단하지않으면생명이위태로운지경에이르게되었다. 그는연구중이던붉은색염료인 prontosil 을딸에게투여하면서, 감염부위에서분리된연쇄상구균에도항균활성이있는지확인하였는데, 신기하게도분리된연쇄상구균이한천평판배지에서생장하는데에는전혀영향이없었음에도불구하고, 딸은감염에서완전히회복될수있었다. 이는 prontosil 2 2 ulfanilamide *Cl 그림 21.3A 1939 년노벨상수상자인 Gerhard Domagk 그림 21.3B ulfanilamide 와 prodrug 인 prontosil 795

4 이 prodrug으로서동물이나인체에서만항균활성을가지는물질로전환되기때문이었으며, 항균활성을띠는부분은 sulfanilamide로또다른항생제군인 sulfa제 sulfonamides 의효시가된것이다 ( 그림 21.3B). ulfa제는대표적인항엽산제 anti-folates 이며, 세균에만존재하는엽산합성효소인 dihydropteroic acid synthase (DP) 의기질중하나인 p-aminobenzoic acid (PABA) 의유사체로 DP의활성을저해한다. 항균제를이용하여세균감염을치료할수있음을최초로보인공로로, Domagk은 1939년에노벨생리의학상을수상하였다. (3) treptomycin 의발견과항생효과의개념정립 그림 년노벨상수상자인 elman Waksman 역시비슷한시기에미국 Rutgers 대학교의 elman Waksman (1888~1973) 은 10,000 여종의토양세균과곰팡이로부터항균활성이있는화합물을스크리닝하였고, 1944년 treptomyces griseus가만드는항생제인 streptomycin을분리하는데성공하였다 ( 그림 21.4). 분리된 streptomycin은 Mycobacterium tuberculosis 결핵균의치료에탁월한효과를나타내었고, aminoglycosides라는새로운항생제군의효시가되었으며, 이러한공로로 Waksman은 1952년에노벨생리의학상을수상하였다. Waksman은 1953년까지 chloramphenicol, neomycin, tetracycline 등다양한단백질합성저해제를토양미생물로부터분리하는데성공하였는데, 이러한천연항생제를이용하여주변의경쟁생체를억제하는, 이른바항생현상 antibiosis 이라는개념을정립하게되었다. 그림 21.5 George Lesher (4) Quinolone 의발견과인공화합물항생제시대의시작 최초의 quinolone 은 nalidixic acid 로 1967 년에처음으로그람음성간균에의한신장 감염치료를위해사용된바있다. alidixic acid 는 George Lesher (1926~1990)( 그 림 21.5) 가항원충제인 chloroquine 합성과정의부산물로부터 1962 년에처음으로발 견한인공화합물항생제이다. 항균범위 antimicrobial spectrum 나항균효능antimicrobial efficacy (21.2 에자세히설명 ) 에비해체내동태가좋지않아비뇨기감염에제한적으로사용되 었다 년대에들어서다양한방식으로약물개량을시작하여 1976 년 flumequine 과 1978 년 norfloxacin 처럼 C6 번위치에불소 (F) 를도입한 fluoroquinolone 시대를열 었다. 특히, norfloxacin (1986) 과 ciprofloxacin (1987) 등의 2 세대 quinolone 이성공 표 21.1 미생물로부터유래되는천연항생제의수 미생물 항생물질 기타생리활성물질 임상용치료제 세균류 2, ~10 방선균류 8,900 1,400 70~75 진균류 4,900 3,700 13~15 계 16,500 6,000 ~100 [ 자료 : Berdy, J. Antibiot, 58, 1-26, 2005] 796

5 CAPTER 21 항균제및항균요법 Gram(+)cocci Gram(+)bacilli Gram(-)cocci Gram(-)rods Anaerobic organisms pirochetes Mycoplasma Chlamydia ther Gram(+)cocci Gram(+)bacilli Gram(-)cocci Gram(-)rods Anaerobic organisms pirochetes Mycoplasma Chlamydia ther atypical organism Gram(+)cocci Gram(+)bacilli Gram(-)cocci Gram(-)rods Anaerobic organisms pirochetes Mycoplasma Chlamydia ther Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae (atypical organism) Gram(+)cocci Gram(+)bacilli Gram(-)cocci Gram(-)rods Anaerobic organisms pirochetes Mycoplasma Chlamydia ther 그림 21.6 세대별 quinolone 의특성 적으로임상에사용되었고, 현재까지 10,000개가넘는 quinolone 화합물이만들어지면서 fluoroquinolone은 b-lactam, macrolide와더불어 3대항생제군을이루고있다 ( 그림 21.1A). Fluoroquinolone 항세균제는항균력범위가넓고, 화학적안정성이높고, 경구및비경구투여가모두가능하고, 생체내대사가비교적적게일어나며, 심각한부작용발생률이낮다. 이와같이 quinolone은항균제로서이상적인요소를가지고있어이를기반으로항균범위와체내동태를개선하면서현재 5세대 quinolone이개발되고있다 ( 그림 21.6). 특히, 화합물의 structure-activity relationship (AR) 구조-활성관계이명확히밝혀져있어, 항생제개발을위한플랫폼으로많이활용된다 ( 그림 21.7). 약효, 심장독성 표적효소 (gyrase) 결합, 세균막투과 약효 R 5 F C 2 R 7 X 변형제한 약효, PK, 항균범위 R 1 약효, PK, 항원성 PK, 광독성 그림 21.7 Quinolone 의 AR 797

6 CAPTER 21 항균제및항균요법 세균과그람음성세균일부등 ) 에작용하면, 중범위 medium-spectrum 항세균제등으로구분할수도있지만, 일반적으로는구조적특성과작용방식 mode of action: MoA 에따라구분한다. 항세균제는 1) 세포벽합성억제제, 2) 단백질합성억제제, 3) 핵산합성억제제, 4) 세포막기능저해제가가장대표적인분류군이며, 주요항세균제는아래와같다 ( 표 21.3). 표 21.3 주요항세균제의종류및특성 구분분류군예작용메커니즘 b-lactam-penicillin 계 b-lactam-cephalosporin 계 b-lactam-carbapenem 계 amoxicillin, methicillin cefotaxime, ceftriaxone imipenem, meropenem PBP 에의한 peptidoglycan 사슬의교차결합저해 세포벽합성저해 b-lactam-monobactam 계 aztreonam, sulfazecin peptide bacitracin 전구체수송저해 glycopeptide vancomycin 교차결합저해 대사물질유도체 fosfomycin AM 합성억제 아미노산유도체 D-cycloserine D-Ala-D-Ala 합성억제 aminoglycoside 계 streptomycin, kanamycin, gentamicin, amikacin, tobramycin mra 해독오류 (30) tetracyline 계 tetracycline, minocycline tra 결합방해 (30) oxazolidinone 계 linezolid, tedizolid 개시복합체형성저해 (50) amphenicol 계 chloramphenicol peptide 결합형성저해 (50) 단백질합성저해 macrolide계 lincosamide 계 erythromycin, azithromycin clindamycin ribosome 이동 (translocation) 저해 (50) ribosome 이동 (translocation) 저해 (50) tra 유사체 puromycin tra 결합저해 (50) steroide 계 fusidic acids ribosome 이동억제 (EF-G) polyketide 계 mupirocin tra-ile 결합저해 (IleR) quinolone 계 nalidixic acid, norfloxacin, ciprofloxacin, gemifloxacin Topoisomerase II 저해 (GyrA) 핵산합성저해 aminocoumarin 계 novobiocin, coumermycin Topoisomerase II 저해 (GyrB) anti-folates- 설파제 sulfanilamide, sulfamethoxazole DP 저해 anti-folates- 기타 trimethoprim DFR 저해 ansamycin 계 rifampicin RA polymerase 저해 세포막기능저해 peptide polymixin, colistin, gramicidins, daptomycin 세포막구조변형 기타 anti-mycobacterial isoniazid dapsone 마이콜산생성억제 DP 저해 803

7 2 C penam penicillin C (cephem) (cephalosporin) C (cephem) (cephamycin) C oxopenam (clavulanic acid) C 2 2 C C 2 (carbapenem) (thienamycin) 2 R 3 (monobactam) (sulfazecin) 그림 b-lactam 항생제의환형에따른분류 (1) b-lactam 항생제 b-lactam 항생제는약리단 pharmacophore 인 b-lactam 환을가지고있으며, 세균의세 포벽인펩티도클리칸사슬이교차결합 cross-linking 하는데관여하는다기능효소인 PBP (penicillin-binding protein) 의활성부위에결합하여효소를불활성화시키는살 균형항생제이다 ( 그림 21.13). PBP 는세균에만특이적으로존재하는효소이기때문 에 b-lactam 은선택적독성을가지는대표적인항생제이나, 그람음성세균의외막을 투과하지못하는 b-lactam 항생제는그람음성세균에는항균효능을보이지않는다. b-lactam 항생제는 b-lactam 환을이루는환형구조에따라 penicillin 계 (penam 환 ), cephalosporin 계 (cephem 환 ), carbapenem 계 (carbapenem 환 ) 와 b-lactam 환만을가 지고있는 monobactam계로구분되며, 항균활성은거의없이 b-lactamaseb-lactam분해효 소를저해할수있는 oxopenam 계 (oxopenam 환 ) 도있다. 현재임상에서폭넓게사용되 는항생제군으로서, 대부분반합성 semi-synthetic 항생물질을사용한다. 1) penicillin 계 : 상용화된최초의항생제인 penicillin G 등의생합성과정을조절하여 새로운생합성 penicillin 을얻을수있었는데, 방선균의 penicillin amidase 가발견 되면서, penicillin 생합성과정의모핵인 6-APA (6-aminopenicillaic acid) 를생산 할수있는기술이개발되었다 ( 그림 21.14). 6-APA 의아미노기에여러가지측쇄를 화학적으로결합시켜 1,000 종이넘는반합성 penicillin 이개발되어 penicillin G 의 단점을극복할수있게되었다. Penicillin 은체내독성이거의없지만, 과민반응으로 인한부작용으로피부발진, 소양증, 맥관부종, 설사, 발열등이유발될수있다. 과 민반응은 5~8% 정도의투여환자에서나타나며, 재투여환자의 0.01% 정도는치명 적인과민반응을보이므로, 과민반응약력이있는경우반드시다른계열의대체약 을사용해야한다. 이밖에도아목시실린은피부반점을, 메치실린은간질성신염을 유발할수있다. 804

A Incorrect amino acids Ribosome aminoglycoside 30 mra mra Lincosamide macrolide 50 ribosome block D 50 mra B Amino acids 50 Tetracycline aminoglycoside tra docking site block mra Chloramphenicol F

8 A Incorrect amino acids Ribosome aminoglycoside 30 mra mra Lincosamide macrolide 50 ribosome block D 50 mra B Amino acids 50 Tetracycline aminoglycoside tra docking site block mra Chloramphenicol F fmet 50 xazolidinone mra C 50 mra 그림 단백질합성저해제의작용메커니즘 A pectinomycin Tetracycline 1 Pactamycin ygromycin B treptomycin Paromomycin. geneticin B Thiostrepton Avilamycin treptogramin A, chloramphenicol, puromycin Pleuromutilins treptogramin B. lincosamides Macrolides Tetracycline 2 그림 단백질합성저해제의결합부위. (A) 30 소단위체, (B) 50 대단위체 이들은 30 혹은 50 소단위체의다양한부위에결합하는데, 30에결합하는부위는중심부분에서다양하게퍼져있는데비해, 50에결합하는부위는두군데정도에집중적으로모여있다 ( 그림 21.21). 1) aminoglycoside계 : treptomyces (-mycin 등으로명명 ) 와 Micromomospora (-micin 등으로명명 ) 속에서생산되는항생제들로구조가복잡하여대부분생합성을통해만들어지며, polyketide acetyl-coa가축합되어만들어지는 계열물질과더불어합성생물학 synthetic biology 기법을통한 combinatorial biosynthesis 조합생산를통해개량할수있다. 대부분세균이합성하는관계로내재내성을통한획득내성이문제가되어반합성 aminoglycoside가개발되고있다. treptomycin( 그림 21.22) 은 30 ribosome의 12 단백질에결합하여개시 tra인 formylmethionyltra의결합을저해함으로써번역개시를억제하지만, 대부분의 aminoglycoside 810

A B Gramicidin is peptide antibiotic that affects membrane integrity Gramicidin channel Gramicidin

36 (A) gramicidin A, (B) gramicidin 이세포막에결합되어있는구조 하고있는데, 주로 rifampicin, isoniazid 등이사용된다.

결핵균의 mycolic acid 합성에관여하는 desaturase 불포화효소를저해하여생존능력을상실시킨다.

9 A B Gramicidin is peptide antibiotic that affects membrane integrity Gramicidin channel Gramicidin Lipid bilayer top_view side_view 그림 (A) gramicidin A, (B) gramicidin 이세포막에결합되어있는구조 하고있는데, 주로 rifampicin, isoniazid 등이사용된다. 1) isoniazid: niacin 유도체로일반세균에대한작용은약한편이나결핵균에대해서는강한항균력을나타낸다. 결핵균의 mycolic acid 합성에관여하는 desaturase 불포화효소를저해하여생존능력을상실시킨다. Isoniazid는 prodrug으로결핵균이가지고있는 catalase인 KatG에의해변형되어야한다. 변형된약물은 InhA (2-trans-enoyl- ACP reductase) 를통해불포화효소의활성을억제하게된다 ( 그림 21.38). 2) dapsone: 또다른항산성균약물인 dapsone은 DP를저해하는물질이다 ( 그림 21.39). Dapsone은결핵균에도유효하지만, 부작용이강해한센병 ( 나병 ) 치료외에는사용하지않는다. 820

10 CAPTER 21 항균제및항균요법 3 1 C 2 C C C 2 그림 Daptomycin R -Acyl carrier protein AD KatG InhA AD ADP-ribose AD + 2 R 2 R -Acyl carrier protein Isoniazid I Pyridomycin Lipoarabinomannan Mycolic acid Arabinogalactan Peptidogllycan Mannophosphoinositide Cytoplasmic membrane 그림 Isoniazid 의항균메커니즘 2 2 그림 Dapsone 821

11 21.4 항진균제의종류및실제 항진균제는주로구조적특성에따라구분하는것이일반적이며, 정확한작용메커니즘이알려지지않은경우도있으며, 종종 drug repositioning (DR) 신약재창출에의해새로운항균제로용도가변경되는사례가있다. 주요항진균제군으로는 1) polyene계, 2) azole 계, 3) allylamine계, 4) echinochandin계등을들수있으며, 주로진균특이적세포막구성성분인 ergosterol과관련되는항진균제가많다 ( 표 21.5). (1) Polyene계항진균제 Polyene계항진균제는 macrolide의일종으로 treptomyces 속균주에서주로생산되며, 이중결합의수에따라 triene, tetraene, pentaene, heptaene으로구분되고, 이중결합이많을수록항균력이커지는경향이있다. 하지만, 이중결합은광분해되기쉬워보관상의주의가필요하다. Polyene계항진균제는세포막에존재하는 sterol 화합물, 특히진균및일부원충의 ergosterol과선택적으로복합체를형성한다. 이때수산기가나열된부분이노출되면서이들간의반발로인해이온채널이형성되어 K 1, Mg 21 이온의소실을가져옴으로써세포막의기능을저해한다. 이와더불어세포막이응집하여구조가변형되면서세포막의수송기능을방해한다. 동물세포의 cholesterol에대한친화도는낮아선택적독성을나타내지만, 고농도에서는동물세포에도영향을미친다. 주로전신감염진균증에효과가있고, 피부진균증에는효력이없다. 경구투여하는경우에는구토, 오심등소화불량증상을나타낸다. 1) amphotericin B: 1955년에 treptomyces nodosus에서처음분리되었으며 38환크기의락톤환내에 heptaene을지니고있다 ( 그림 21.40). Ergosterol에대해친화도가높아항진균활성이우수하며, 특히 Candida, Cryptococcus, istoplasma 속효모에강한살균작용을보이나사상성진균에대한활성은약하다. 주로병원성효모에의한전신감염증에정맥주사제로이용되지만, 신독성과심독성으로인해혈압강하및 표 21.5 주요항진균제의종류및특성 분류군예작용메커니즘 Polyene 계 amphotericin B, nystatin ergosterol 에결합 ( 세포막기능저해 ) Azole 계 ketoconazole, itraconazole ergosterol 생합성억제 Allylamine 계 terbinafine, butenafine lanosterol 생합성억제 Echinochanin 계 caspofungin b-glucan 생합성억제 기타 griseofulvin tubulin 기능억제 flucytosine ciclopirox 핵산합성억제 ATP 분해효소저해, 철이온결합 822

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Microsoft PowerPoint - PDFCoTemp.PPT 주요유방염세균의검출및 항생제감수성검사 임숙경 1. 검사시료 1. 시료채취 유방염우유 2. 체세포수측정 3. 대상세균 - Staphylococcus aureus - Coagulase negative staphylococci -Escherichia coli 3. 균분리방법 E. coli CHEC Agar 직접도말 (37 18-24h) 보라색집락 EMB Agar