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1 호흡기내과의사를위한치료약제의최신지견 - 항생제 종설 인하대학교의과대학내과학교실정문현 New Antimicrobial Agents in Respiratory Medicine Moon-Hyun Chung, M.D. Department of Internal Medicine, Inha University School of Medicine, Incheon, Repubic of Korea 서 론 시대별내성변화 호흡기영역에서새로운항균제 는조금모호한개념이다. 전신의감염은결국에호흡기를침범하므로, 호흡기감염은전신의모든감염을의미하기에영역이너무넓고, 새로운항균제도언제부터나온항균제를 새롭다 라고정의하는지가없으므로어떤항균제들을소개해야할지어렵다. 영역을조금좁힌다는의미에서, 국내에시판되었거나시판될예정인약제를대상으로하며, 시판된지조금오래된항균제라도호흡기감염치료에유용하나소개가덜된약제들을위주로해서기술을하는것이좋을것이라생각된다. 호흡기감염은다시지역사회에서생긴경우와원내감염으로나누고, 장기로는상기도감염에서폐렴까지로국한하였다. 항균제에대한접근은병원균에근거한접근 (pathogen-oriented approach) 에따라하였기에, 지역사회에서생긴감염에는 S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, 비정형폐렴감염균, 결핵균, 호흡기바이러스를생각해야하고, 원내감염에서는 S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter 가대표적인균이다. 면역저하환자에서는폐 aspergillus를고려해야한다. 온대지방에서는겨울에독감이유행하며, 2005년조류인플루엔자바이러스감염유행에대한경고가있다. Address for correspondence : Moon-Hyun Chung, M.D., Department of Internal Medicine, Inha University School of Medicine, Incheon, Repubic of Korea Phone : Fax : mhchungid@paran.com 항균제는병원균과인간의싸움의결과이며, 병원균은내성으로, 인간은새로운항균제의개발로대처해왔다. 이런의미에서주요호흡기병원균의내성변화를아는것이새로운항균제도입을이해하는데도움이된다. 1980년대부터 methicillin-resistant S. aureus (MRSA) 가본격적으로문제가되었고차료제로 vancomycin을많이사용하였다. 1990년대들어서는 vancomycin 내성균까지발생하여장알균 (enterococcus) 에서내성이먼저나타나고 (vancomycin-resistant enterococcus:vre) 이어 S. aureus에서도 vancomycin을포함한 glycopeptide 에내성을보이는균들이보고되기시작하였다 (vancomycin-intermediate S. aureus: VISA, vancomycin-resistant S. aureus: VRSA). 이에대응하여새로운항균제들이개발되어, 3-4년이늦기는했지만 S. aureus나 enterococcus의경우는 streptogramin계열의 quinupristin-dalfopristin(synercid), linezolid, daptomycin 이사용되면서치료에서만은어느정도어려움이없어졌다. 또한경구 ramoplanin, dalbavancin, oritavancin, televancin 이임상연구중이어서사용가능약제수는늘고있으며, 일본에서사용경험이많은 aminoglycoside계열의 arbekacin이있어, 1990년초에경험했던내성그람양성균의치료문제는어느정도해결되었다고할수있다. S. pneumoniae(pneumococcus) 의 penicillin 내성은지역에따라다르기는하지만 1990년대들어세계 1

2 MS Chung : New antimicrobial agents in respiratory medicine 적으로높아지고있는추세이며, penicillin-insensitive한균들은다른항균제에대해서도내성률이높아약제선택이어렵다. 특히 S. pneumoniae 감염은많은경우지역사회감염이어서경구치료를해야할경우가많아, 항균제내성 S. aureus나 enterococcus 치료제로개발된주사제들은 S. pneumoniae 치료에는큰도움이되지않는다. 또한항균제사용이많은호흡기감염이어서, 내성균까지완벽하게치료하려고새로운약제를 1차적으로사용하다보면새로나온항균제에대해서도내성이증가하는결과를초래한다. 폐렴의경우 penicillin 내성이라고하여도투여양이많아지면치료가되기에큰문제가되지는않지만용량을증가시킬수없는경구항균제 (macrolides, fluoroquinolones, TMP-SMX, cephalosporins, amoxicillin-clavulanic acid) 는치료실패가가능하다. Newer fluoroquinolone(fq) 이아직까지는내성이적어적절하기는하지만사용이늘면서지역에따라내성률이높아지고있다. 새로개발된 macrolide 인 ketolide가보완할것으로예상한다. 그람음성간균의내성은꾸준히문제가되었지만 1990년이후로는새로운약제가개발되지않아더문제가되고있다. P. aeruginosa나 Acinetobacter baumannii 중에는모든항균제에내성인경우들이있어치료가어렵고, 1-2개가감수성이있다고나온경우에도그약제 ( 특히 beta-lactam) 에부작용을보이면치료약제가없는실정이다. 항진균제는사용가능한약제자체가적었기에내성문제보다는약제수를늘리는것이더우선적인문제였고새로운 triazole계항진균제와 echinocandin계열항진균제가임상에서사용이가능해졌다. Fluconazole은사용이많아지면서내성이늘었다. 항바이러스제중에서는 HIV감염에대한내성이문제가되나, 연구가가장활발한분야여서새로운약제가많이나오고있어, 아직은치료에서어려움이적다. 인플루엔자바이러스예방 / 치료제로 oseltamivir 와 zanamivir가사용되고있고, rhinovirus를포함하여 picornavirus에항바이러스력이있는 pleconaril이개발되었다. 새로운항박테리아항균제 New agents against gram-positive cocci S. aureus, enterococcus quinupristin-dalfopristin (Synercid) linezolid daptomycin arbekacin glycylcycline (tigecycline) dalbavancin oritavancin televancin ceftobiprole S. pneumoniae newer fluoroquinolones telithromycin cefditoren high dose amoxicillin + clavulanate 1) Quinupristin-dalfopristin ( R Synercid) Quinupristin과 dalfopristin 이 3:7 비율로혼합된물질로 streptogramin계열항균제이다. 이계열항균제는 1960년대에개발되었으며유럽에서는동물에서오래전부터사용했고사람에서도경구제제로사용하던약제이다 1. 그람양성균에대한항균력이우수하여, MRSA, VISA, VRSA, vancomycin-resistant Enterococcus faecium에대해항균력이있다. Enterococcus faecalis에대해서는항균력이없다. 호흡기병원균 (pneumococcus, Mycoplasma, Chlamydia, Legionella) 에대해서도어느정도항균력이있고, 혐기성그람음성간균에대한항균력이있다. 임상적사용은, 1) vancomycin내성균주의치료와 2) methicillin 또는 vancomycin에부작용이나오는 S. aureus나 Enterococcus faecium 감염에사용한다. VRE가문제가될때처음으로효과가입증된약제였으나국내보험규정이까다로워많이사용되지는않 2

3 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan 았고, 이어사용이편한 linezolid 가나오면서사용이더감소하였다. 정주용제제밖에는없으며, 혈관염이흔해중심정맥으로투여한다. 담도로배설된다. Cytochrome P-450을강력하게억제하므로약물상호작용에주의해야한다. 통상투여용량은 7.5 mg/kg 씩 8시간마다투여하며신부전이나간기능저하에서감량이필요없다. 부작용은혈관염이제일문제가되고, 관절통이나근육통이심하게나올수있으며, 오심, 구토, 결합고빌리루빈혈증이있다. 2) Oxazolidinone (Linezolid : R Zyvox) 기존의항균제와는전혀다른구조의항균제로, 항균기전이다른항균제 (vancomycin, teicoplanin) 와달라교차내성가능성이적다. Linezolid 를시작으로 eperezolid와같은새로운약제들이계속연구되고있는계열이다 (Fig. 1) 2. Figure 1. Linezolid. MRSA, VISA, VRSA, VRE에항균력이있다. Haemophilus 와 Moraxella에대해최소억제농도 (MIC) 가 4-16ug/mL로중등도항균력이있고, 혐기성그람음성간균, mycobacterium에대해서도항균력이있다. 경구흡수율이 100% 여서경구투여나정맥투여시혈중농도가같다. 주요사용임상상황은, 1) vancomycin내성그람양성균감염이거나 2) vancomycin 에부작용이생겼을때, 3) MRSA 감염에서경구항균제투여가필요할때 linezolid가사용된다. 조직침투가잘되기에이들균에의한대부분감염에사용이가능할것으로생각되지만, 임상연구는균혈증, 폐렴, 연부조직에서되었고 FDA 인정을받 았다. 약물학적성질이나투여면에서편하기에어떤의미에서는 MRSA감염증에서 1차치료제는 linezolid 가더적합하다고도할수있지만, 아직까지사용경험이짧고, vancomycin 내성균에대한항균제이므로 vancomycin 이후에사용한다는의미에서, 제한하여사용하고있다. 사용이늘면서내성이얼마나빨리생길것인가를알기가어려운것도한이유이다. 실험관에서는 S. aureus를저농도에서계대배양을해도내성이유발되지않았지만, 임상에서는이미 enterococcus에서내성주가보고되었다. 투여 1-2시간이면최고농도에도달하며, 단백결합률은 31%, 분포용적 40-50리터, oxidation에의해대사된다. Cytochrome P450과관련이없어약제상호작용이적다. 정주에서경구변경이가능하여조기퇴원을시키는목적에적합하다. 호흡기를포함하여여러조직에침투가빠르고치료농도이상이며 (>4 ug/ ml), vancomycin 과달리호흡기에서농도도높다. Aminoglycoside 와함께사용했을때상승작용은없다. 중증감염에 600 mg q12 h PO or IV이고피부감염에서는 400 mg q 12h로투여한다. 신장기능이나간기능저하에서용량조절이필요없다. 부작용으로간기능이상과 creatinine증가가발생할수있고, 발진이생길수있다. 골수억제부작용이있으며특히혈소판감소가흔하여 2.2% 로생기며대개치료기간이길때생긴다. Monoamine oxidase을억제하므로항우울제인 selective serotonin reuptake inhibitor(ssri) 와함께또는중단직후에사용하면 serotonin syndrome' 이생길가능성이높고사망예도있으므로함께사용하지말아야한다 : fever, tremor, agitation, mental status change, myoclonus. 3) Daptomycin ( R Cubicin) FDA 허가는났으나아직국내에서는시판되지않았다. Cyclic lipopeptide계열항균제로항균기전이 vancomycin과달리세포막에결합하여세포막전하를탈분극시켜 DNA, RNA, protein생성을중지시키고, 세포내칼륨의방출을유발하여세균을죽인다 3. S. aureus, streptococcus, enterococcus에항균력을보이며항균제내성 (beta-lactam, vancomycin, li- 3

4 MS Chung : New antimicrobial agents in respiratory medicine 차내성이없다. 경구로만사용할수있어전신감염에는사용하지못하나, vancomycin에감수성이떨어지고 metronidazole에도내성인 C. difficile대장염치료에사용할수있다. VRE 보균예방이나 VRE 집락환자에서균혈증발생을예방하는목적으로연구중이기는하지만 5, 약제중단후재발이흔하여아마도살균보다는정균효과를보이는것으로생각되므로, 이런목적으로는사용되지않을것으로생각된다. 약물학적성질을바꿔전신투여가가능한약제가나오면전신감염에사용이기대된다. Figure 2. Ramoplanin. nezolid, Synercid) 균에서도항균력은유지된다. Gentamicin과함께투여하면 staphylococcus나 enterococcus 에대해상승작용을나타낸다. 이들균이주원인인경우에사용되며, 피부연조직감염, 균혈증, 폐렴에대한효과가연구되었고아직은임상연구가적다. 특징은매우빠른살균력을보이는것이고, 또한대부분항균제가성장이활발한균에대해서만항균력을보이는반면, daptomycin 은성장이멈춘균에대해서도항균력을보이며, 심내막염과같이성장이느린균들이있는감염에서효과가높을가능성이있다 시간의 postantibiotic effect를보인다. 사용도중 enterococcus에서내성이발생한예의보고가있다 4. IV형태만있으며하루한번투여한다. 6 mg/kg까지는용량에비례해서농도가증가한다. 단백결합률은높으며 (92%) 신장을통해배설된다. 4 mg/kg q 24 hrs로사용한다. 가장흔한부작용은 CPK증가와 myopathy 이며, 사용중에는 1주일마다 CPK측정을하여 5배이상증가하면중단해야한다. 중단하면 CPK증가는정상으로된다. 변비가흔히생긴다. 4) Ramoplanin Glycolipodepsipeptide(lipoglycodepsipeptide) 계항균제이고 (Fig. 2) 지방중간산물생성을억제하여세포벽생성을억제하는항균제이다. Vancomycin 과교 5) Dalbavancin Glycopeptide 의반합성항균제로항균범위나효과는 vancomycin과유사하다 6. 1주일에 1(-2) 번주사가가능한약제이다. 6) Televancin 반합성 glycopeptide이며, vancomycin 내성그람양성균에도항균력을보인다. 7) Ceftobiprole MRSA, VISA에항균력이있는세팔로스포린으로, 검사실에서는항균력이증명되었다. 임상연구중이다. 8) Glycylcycline Tetracycline 제제의항균제로내성균에대해항균력을보인다. 이계열항균제로제일먼저임상연구가된항균제가 tigecycline(gar-936)(wyeth Pharmaceuticals) 이며아직국내에서는시판되지않았다. Minocycline의 9-t-butylglycylamido 유도체이다 (Fig. 3). 항균력항균제내성그람양성균에대한항균력이있으며, vancomycin이나 teicoplanin보다우수한듯하다 7 : drug-resistant pneumococci에대한 MIC(90) <= 0.25ug/mL, methicillin-resistant staphylococci에대한 MIC(90) 0.5ug/mL, VRE에대한 MIC(90) ug/mL. 그람음성간균에도항균력이있다 : Ente- 4

5 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan Figure 3. Chemical structure of tigecycline and tetracycline. robacteriaceae, Haemophilus influenzae 에대한 MIC (90) 1ug/mL, Neisseria meningitidis에대한 MIC (90) <=0.12ug/mL, Moraxella catarrhalis에대한 MIC(90) 0.25ug/mL, A. baumannii와 P. aeruginosa 에대해서는항균력이약하여 MIC가 2ug/mL. 혐기성그람양성구균 (Peptococcus spp.) 에대해서도항균력이있다. 비정형폐렴균에대한항균력은 doxycycline과유사하다. Postantibiotic effect가길다 : S. pneumoniae 8.9시간, E. coli 4.9시간. S. pneumoniae에대해서는실험관에서살균효과를보이고, staphylococcus, enterococcus, E. coli에대해서는정균효과를보이기는하지만혈중농도가높으므로살균효과에가까울것을생각한다. 피부감염증의치료성적은 50 mg q 12 hrs 일때임상치료율 74%, 균제거율 70%, 25 mg q 12 hr 일때임상적치유율 67% 균제거율 56% 을보인다 8. 정맥주사만가능하며, mg IV q 12 hrs로투여하나반감기가길어하루한번투여가기대된다. 최고혈중농도는 25 mg 투여시 0.26 ug/ml, 50mg 투여시 0.4 ug/ml이고반감기는 시간이다. 정상성인에서용량연구에서는 100 mg q 12시간까지는사용가능했다. 신부전이있어도용량조절은필요없을것으로생각되며혈액투석으로제거되는양은적다. 조직침투율이우수하다. 흔한부작용은오심과구토이다. 9) Arbekacin Aminoglycoside 계열항균제로, 일본에서는비교적오래전부터사용되었으나국내에서는최근에시판되었다. 그람음성간균에대한항균력은특별한것이없으나 MRSA에대한항균력이있고 vancomycin- intermediate S. aureus에대해서도항균력이있어일본에서는많이사용되는약제이다. Staphylococcal TSS toxin 생성을억제한다. 임상효과는모르나실험관성적에의하면 streptomycin 과 gentamicin에내성인 enterococcus에서 arbekacin이 ampicillin 또는 vancomycin과함께사용했을때살균상승작용을보인다. 성인에서 150~200mg/day를 2번에나누어근주또는정주한다. 소아에서 4~6mg/kg/day로 2번에나누어정주한다. 부작용은다른 aminoglycoside 와동일하다. 10) Newer fluoroquinolones Quinolones(nalidixic acid), fluoroquinolones(ofloxacin, ciprofloxacin 등 ) 에이어나온제제들로 newer fluoroquinolones(or extended-spectrum fluoroquinolones) 이라고하며 1) 그람양성균에대한항균력강화, 2) 경구투여후흡수율증가, 3) 우수한약리학적성질 ( 반감기가길어져하루한번투여가능, 최고농도가높아 maximal bacterial killing 가능, 분포용적이커서조직침투가잘됨 ), 4) cytochrome P-450효소억제가없어약제상호작용이적은것이특징이다. Levofloxacin이가장먼저시판되었으며, 이어 gatifloxacin, moxifloxacin, gemifloxacin, garenoxacin 이개발되었다 (Fig. 4). 항균범위 Staphylococcus에대해서는 methicillin감수성균에대해대개항균력이있지만, 단독으로사용시사용도중에내성발현위험이있으므로 1차선택약은 5

6 MS Chung : New antimicrobial agents in respiratory medicine Figure 4. Chemical structures of gatifloxacin, gemifloxacin, and moxifloxacin. 아니며, 다른항균제와병용해야한다. Methicillin내성균에대해서는검사에서감수성이확인되어야만사용할수있으며, 사용원칙은메티실린감수성포도알균사용때와같다. Streptococcus에대한우수한항균력은 newer FQ의가장큰특징이며, 지역사회획득폐렴치료에사용되는이유이기도한다. 최소억제농도는 gemifloxacin이가장낮고 levofloxacin이가장높다. 최근 newer FQ사용이많아지면서 newer FQ에대한내성이증가하고있다. S. pyogenes에대한항균력이우수하여피부감염증에도사용할수있다. 그람음성간균에대한항균력은 ciprofloxacin 과유사하나 P. aeruginosa에대해서는항균력이없어졌으며, moxifloxacin 정도가 MIC가 8ug/mL로약간의 pseudomonas 치료효과를기대할수있다. 혐기성세균에대해실험관에서는항균력이있다고하여도임상에서확인된것은아니다. 비정형폐렴균에대해서는모든제제들이항균력이있다. Mycobacterium에대해강력한치료효과를보이며단독으로사용해도일시적으로호전을보이나시간이지나서재발을하므로, 오히려진단을늦추는효과가있다. 국내에서는폐결핵이흔하며임상상이비전형적이면세균성폐렴으로오인되는경우들이많다. 따라서지역사회에서발생한폐렴치료에서 FQ의사용은서구와는달리몇가지를추가로생각해야한다 : (1) 폐렴치료에서 FQ 단독치료를했을때호전되어도결핵 은배제되는것이아니다. (2) 이런점은중증지역사회폐렴의치료에서는오히려장점일수도있으며, FQ을포함하는폐렴에대한경험적항균제를사용하여환자상태를호전시키고그사이에결핵에대한검사를하여확진한후항결핵제로바꾸는방법도생각해볼수있다. (3) 폐렴에대해 FQ 단독치료를함으로해서결핵균의 FQ에대한내성을증가시킨다. 따라서결핵치료에서결핵균의 FQ을사용할때에는이전에 FQ을사용했는지여부를확인하는것이중요하다. 특히다약제내성결핵에서 FQ은가장중요한역할을하는데, 호흡기감염증을포함하여여러감염증에서광범위하게사용하면서다른국가보다내성률이높아치료성적이낮을가능성이있다. FQ은농도에비례해서살균효과가높아지므로 Cmax가높은것은장점이며, 이런면에서 gemifloxacin은불리하다 (Table 1). Postantibiotic effect도있으며, 이역시농도에비례한다. 항균제종류와원인균에따라다르지만 1-6시간정도이다. 임상사용 (1) Streptococcus에대한항균력으로 community-acquired pneumonia (levofloxacin 500mg for 10 d; levofloxacin 750mg for 5 days; gatifloxacin 400mg qd for 7-14 days) Table 1. Pharmacokinetic properties of certain newer fluoroquinolones Dose (mg) Bioavailability (%) Cmax (mg/l) AUC (mg/h/l) Protein binding T1/2 (h) Elimination Gatifloxacin renal Gemifloxacin renal/other Levofloxacin renal Moxifloxacin heaptic 6

7 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan (2) acute bacterial sinusitis (3) acute exacerbation of chronic bronchitis (4) otitis media in children (gatifloxacin 10 mg/ kg for 10 days) - 소아에서사용은주의. (5) nosocomial pneumonia -허가는났으나 pseudomonas가관여하므로적절하지않음. (6) complicated skin and soft tissue infection - levofloxacin m g/d - staphylococcus는사용도중내성이생길수있으므로 1차약제는아니며, polymicrobial infection인경우 moxifloxacin 을선택해볼수있다. Streptococcus 감염인경우에는 cephalosporin보다치료성적이높았다. (7) 호기성그람음성간균에대한항균력으로 APN에도 FDA인정을받기는했으나여자의경우그람음성균에국한되기에 ciprofloxacin이더적절할것으로생각된다. 임질에도효과는증명되었지만 (gatifloxacin 400 mg or 600mg 한번 ) 국내에서는 FQ에대한내성률이높아사용하지않는다. (8) 다약제내성결핵에서 FQ은중요한역할을한다. 약물상호작용이전 FQ에비해 cytochrome P-450억제가없으므로, theophylline 농도에영향을미치지않는다. 같은이유로 warfarin, digoxin, morphine, QTc간격연장시키는약제와상호작용도없다. 단경구투여시제산제, 비타민, 철분들과함께투여하면 FQ의흡수를떨어트린다. 해왔다. 하지만반감기가짧아하루 4번투여해야하고, 위장관부작용이흔하고, S. pyogenes 인두염에서는내성발현율이높았다. 이후 macrolide nucleus을변형시킴으로해서새로운약제 (advanced macrolides) 들이사용되었으니, 유럽에서많이사용되는 roxithromycin( R Rulid) 과미국에서개발된 clarithromycin과 azithromycin이나오면서, 항균력의증가, 부작용의감소, 투여방법의간편으로, erythromycin에비해사용이많아졌다. 항균력면에서는 roxithromycin이나 clarithromycin 은그람양성균에대한항균력이증가했고 azithromycin은비정형폐렴균에대한항균력은증가했으나그람양성균에대한항균력은오히려 erythromycin에비해낮았다 ( 치료농도이내이기는하지만 ). 임상사용도, 호흡기감염증, 피부감염증외에성행위매개질환 (azithromycin), Helicobacter gastritis, Mycobacterium intracellulare로확대되었다. 그러나 1990년부터나타난 penicillin 내성 S. pneumoniae에대해서는 erythromycin 을포함하여 roxithromycin, clarithromycin 모두교차내성을보이므로모든 macrolides 가항균력이없어오히려호흡기감염증에서는위상이떨어진상태였다. 이런단점을보완하기위해새로운제제가개발되었고, ketolide계열의 telithromycin이며 3세대 macrolide라고할수있다 (Fig. 5). 실험관검사결과는실 부작용 Ciprofloxacin 과유사하며위장관부작용이제일흔하고, 문제가되는관절증 (arthropathy) 은사람에서는분명한예가증명되지않았다. FQ와 pyrazinamide 병용시관절부작용이흔하다. Gemifloxacin 사용시피부발진이흔하다. 11) Ketolide (Telithromycin, R Ketek) 1950년대 erythromycin이처음으로사용되면서호흡기감염증과페니실린에알러지가있는환자에서피부연조직감염 (S. aureus, streptococcus) 에사용 Figure 5. Telithromycin (ketolide). 7

8 MS Chung : New antimicrobial agents in respiratory medicine Table 2. In vitro (MIC90) activities of macrolide-ketolide antibiotics Erythromycin Azithromycin Clarithromycin Telithromycin Streptococcus pneumoniae erythromycin - S EM-resistance ermb >=32 >=64 >= EM-resistant mefa Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Legionella pneumophila Neisseria gonorrhoreae Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae <= <=0.015 <= <=0.015 Table 3. Pharmacokinetics of macrolide antibiotics Parameter Erythromycin Azithromycin Clarithromycin Telithromycin Bioavailability (%) Cmax (mg/l) T1/2 (hr) AUC (mg/l * h) 험방법에따라다양하므로해석에주의를해야하고특히 telithromycin 은검사실결과가잘못나오는경우들이있기는하지만, 대규모임상연구가나오기까지는효과를달리평가할수있는방법이없으므로실험관검사결과에따라판단하면다음과같다 (Table 2): Penicillin내성 S. pneumoniae에대해서도항균력을보이고, S. aureus에대해서도 clarithromycin 에비해항균력이 2-8배높다. MRSA에대해서는항균력이없다. S. pyogenes에대해서는 erythromycin 고도내성일때 telithromycin 에도내성일수있기는하지만, 다른 macrolide 보다는내성률이낮다. H. influenzae 에대해서는 clarithromycin 에비해 2-4배항균력이높기는하지만, 임상연구에서보면균제거율이 clarithromycin, azithromycin, cephalosporin, amoxicillinclavulanate보다낮았다. 비정형폐렴균에대한항균력은다른 macrolide 와유사하다. 많은비정형균이세포내에위치하며현재의실험관검사는세포외세균을위한것이므로, 임상효과를예측하는정도가낮아임상결과가보충되어야할사항이다. Mycobacterium kansasii에대한실험관성적은좋지않았지만 (MIC 4> 16 ug/ml) 쥐실험에서는항균력을보인다. 약리학적성질 (Table 3) 다른 advanced macrolides 와같이비교적임상적으로사용이편한약제이다. 호흡기조직에서농도는높으며, lung alveolar cell과 bronchial mucosa 에서도농도는투여 24시간후에도혈중농도보다높으며 (~ 400배 ) 호흡기감염증의중요원인균들의 MIC 90 보다높다. 임상연구에서는급성부비동염에대해 5일이나 10 일치료가비교항균제 10일치료와효과가비슷하였다 (70-80%) 9. 만성기관지염의급성악화에서 5일치료는다른치료제 (cefuroxime, clarithromycin, amoxicillin-clavulanate) 10일치료와비슷하였다 10. 지역사회발생폐렴에대한임상연구에서는 7-10일치료는다른항균제 10일치료와비슷한치료율 (90% 내외 ) 을보이며, 특히 penicillin 내성 S. pneumoniae 폐렴에서도비슷한치료성적을보이고, 심지어균혈증이동반된환자에서도 80% 의치료성적을보였다 mg qd PO로투여한다. 부작용은다른 macrolides 8

9 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan 제제와유사하며, 대체로안전한약제이다. Telithromycin도위장관부작용이제일흔하며, 설사 (10.8%), 오심 (7.9%), 두통 (5.5%), 어지럼 (3.7%), 구토 (2.9%) 이다. 이들증상도약을중단할정도로심한경우는 4.4% 로심하지않다. 시력장애가일시적으로나타난다 (0.6%). 1% 에서 aminotransferase level의상승이있었으나 amoxicillin-clavulanate 복용자에서도 0.8 % 로생겨폐렴에의한것인지약제에의한것인지분명하지않다. QT 간격이길어지는경우가있으나, 건강인에서문제된적은없다. Erythromycin 이나 clarithromycin 과같이 cytochrome P-450계 ( 특히 telithromycin 은 CYP3A4와 1A isoenzyme) 에의해분해된다. 따라서이들효소에의해분해되는다른약제들과약물상호작용이흔하리라예상된다 : Cisapride, theophylline(1.2배증가 ), digoxin(1.4배증가 ), simvastin(8.9배증가 ), midazolam(6배증가 ), verapamil(bradycardia 증례보고 ). Warfarin, paroxetine, magnesium hydroxide, ranitidine과는상호작용이없다. 12) Cefditoren 일본에서는이미오래전부터사용되던약제이고국내에서도 3-4년정도된항균제이다. 미국 FDA에서 2001년에허가를하여, 다른일본약제들과는달리미국에서도소개가되는항균제이다. 경구 3세대세팔로스포린으로, cefotaxime 과항균범위가같다 : 약제내성 S. pneumoniae에대해가장낮은 MIC를보인다. Penicillin-susceptible S. pneumoniae에대해서는 MIC ug/ml 을보이고 penicillin-resistant S. pneumoniae에대해서는 MIC 90가 ug/ml이다. Penicillin 에 high level resistance를보이는 pneumococci는 cefditoren에도내성일수있다 (cefotaxime과동일하게 ). Haemophilus, Moraxella 에대해서는 cefotaxime 에비길만하다. Methicillin-susceptible S. aureus나 E. coli에대해서도항균력이있다. 폐렴을일으키는비정형원인균에대해서는항균력이없다. P. aeruginosa에대해서도항균력이없다. 음식 ( 특히 fat) 과함께투여하면흡수가증가하여 공복시 14% 만이흡수가되는반면 low-fat diet와함께하면 16%, high-fat meal과함께하면 25% 로증가한다. 용량은통상호흡기감염증에서는 400 mg을 12시간마다투여하며, Ccr <40ml/min 이면 200mg을 12시간마다, Ccr <10ml/min 이면 200mg을하루 1번투여하다. 피부감염증에서는 200mg 을 12 시간마다투여한다. 세팔로스포린의일반적인부작용을보여설사가 14% 까지에서, 오심이 6% 까지에서발생한다. 정제형에 sodium caseinate가포함되어밀크알러지가있는환자에서교차알러지가생길수있다. 13) High dose amoxicillin - clavulanate 서구에서는오래전부터사용하던약제이지만, 국내에서는최근에야시판되었다. 현재까지국내에서판매되던 amoxicillin-clavulante는 250mg/125mg으로 2:1의비율로조합된약제였고, clavulante에의해 beta-lactamase를억제하여 beta-lactamase생성에의한내성균의치료를가능케하는것이었다. Haemophilus나 Moraxella 는이기전에의해내성이므로 clavulanate가추가된제제에만항균력이있다. 반면, 최근에문제가되는그람양성구균의내성은대부분 beta-lactamase보다는페니실린결합단백에대한친화도가떨어져서생기는경우이며, S. pneumoniae에서페니실린내성역시같은기전이다. 따라서 penicilln-insensitive S. pneumoniae에게는 amoxicillin을사용하나 amoxicillin-clavulante 를투여하나차이가없다. 이런 penicillin-insensitive streptococcus 치료에는, 폐렴이나균혈증에서는용량을증가시키면되는데, amoxicillin-clavulanate의용량을늘리면 clavulanate에의해부작용 ( 설사 ) 의빈도가증가하여사용하기가거북했다. 따라서 amoxicillin 용량만늘린제제도페니실린에대한내성이늘고있는호흡기감염증에서는새로운항균제라고할수있다. 항균범위는 methicillin-susceptible S. aureus( 이경우내성은 beta-lactamase에의하므로적절한사용이다 ), penicillin-susceptible and intermediate S. pneumoniae( 즉 MIC 2ug/mL 이하까지만 ), enterococcus, Haemophilus, Moraxella에대해항균력이있어 9

10 MS Chung : New antimicrobial agents in respiratory medicine 호흡기감염증에는적절하다. 이외에도 E. coli, Klebsiella, Proteus, Bacteroides fragilis에항균력이있어흡인성폐렴이나폐농양에도적절하다. 병원내에서생기는병원균 (Pseudomonas, Serratia, Enterobacter) 에는항균력이없다. 14) Cefepime 소위 4세대 cephalosporin으로 1세대와 3세대 cephalosporin 의항균력을모두갖는다. 즉 1세대세팔로스포린의항균력인 S. aureus, streptococcus, (enterococcus 에대해서는항균력없음 ) 에대한항균력과 3세대세팔로스포린의항균력인 E. coli, ESBLproducing Klebsiella, E. coli, Serratia 등 (carbapenem계보다는신뢰성떨어짐 ), Pseudomonas에대해항균력을보인다. 지역사회에서발생한폐렴의경우, S. pneumoniae에대한항균력은있어야하고, 만일그환자가구조적폐질환이있다면 Pseudomonas까지함께고려를해야하는데, 이런경우경험적으로사용하기에적절하다 : 기존의 3세대세팔로스포린인 cefotaxime 은 S. pneumoniae에대해서만항균력을보이고, ceftazidime은 Pseudomonas와페니실린감수성 S. pneumoniae에대해서만항균력을보였다. New agents against gram-negative bacilli ertapenem polymyxin/colistin Figure 6. Chemical structure of ertapenem. 15) Ertapenem ( R Invaz) Carbapenem계열항균제들은모두다음과같은장점을갖는다 : 광범위항균범위와세균이생성하는 beta-lactamase에안전성이다. Carbapenem 중가장먼저개발된 imipenem은 1) renal dehydropeptidase 에쉽게파괴되기에이효소를억제하는 cilastatin과함께투여해야하고, 2) 정주로만투여해야하며, 3) 중추신경계부작용이흔하고, 4) 하루 2번투여를해야하므로입원을해야하는단점이있다. 또한 5) 항균범위가넓은만큼교대감염이흔하리라예상할수있다. Imipenem 의단점들을개선한약제들이개발되었으니 meropenem 에이어 biapenem, panipenem과같은 carbapenem계약제들이있었으나일본에서주로사용이되었고다른지역까지는잘알려지지않았다가, 미국의 MSD에서유사한약제를생산하면서알려진약제가 ertapenem이다 (Fig. 6). 6) Carbapenem 은그람양성균 (MRSA, VRE 제외 ), 그람음성간균, 혐기성세균에대해항균력이있어가장광범위항균제이지만, 최근문제가되는 MRSA 나 VRE에대해서는항균력이없다. 단점 1) 의개선약제 : 항균력이 imipenem-cilastatin과유사하면서 renal dehydropeptidase에안정적인약제로 meropenem, ertapenem, biapenem 12 과 sulopenem이있다. 단점 2) 의개선약제 : 경구 carbapenem으로 faropenem( 엄밀한의미에서 carbapenem은아니고 penicillin과 carbapenem의 hybrid), ritipenem acoxil, tebipenem이있고, 그람음성간균이생성하는 beta-lactamase 를생성하는균들은 MIC가높기때문에상대적으로그람양성균감염이많은호흡기감염증에적절하다. 단점 3) 의개선약제 : 신부전환자에서중추신경계부작용 ( 경련등 ) 이있어이를개선하고, renal dehydropeptidase에안정한 meropenem 이있고, 성격이비슷한 doripenem이있다. 단점 4) 와 5) 의개선약제 : 좁은항균범위로 ertapenem이있다. Ertapenem은 P. aeruginosa, Acinetobacter 와같은 glucose-nonfermenting 그람음성간균에대해서는항균력이약하고, enterococcus에대 10

11 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan Table 4. Comparison of the carbapenems Antimicrobial coverage Coadministered agent Half life (hr) G(+) C G(-) B Anaerobes Glucose-fermentor Non-fermentor Imipenem Cilastatin 1 h Meropenm None 1 h Ertapenem None 4 h 해서도항균력이낮다 (Table 4). 단점 6) 의개선약제 : 내성그람양성균까지치료하여항균범위를넓히려는의도의약제로, MRSA에대해서항균력을보이는 BO-3482가있기는하지만, 이후연구가없어임상적으로도의미가있는지는불분명하다. 이중에서 ertapenem에국한하여보면, ertapenem 은 1) P. aeruginosa, Acinetobacter 와같은병원감염의주원인균에대해서는항균력이약하고, enterococcus에대해서도항균력이낮다. 2) 반감기가길어하루한번투여가가능하다. 3) 대부분 betalactamase에안정하여파괴가되지않아, 최근문제가되는 ESBL(extended-spectrum beta-lactamase) 생성균에도안정하다 13. 이런성질을이용하여 ertapenem의임상적유용성을다음과같이요약할수있다 : 1) 광범위항균제로 Pseudomonas가드문지역사회감염중에서다균감염에서는대부분사용할수있다. 즉복강내감염, 골반감염, 복합피부연조직감염, 지역사회발생폐렴, 복합요로계감염. 2) ESBL 생성그람음성간균감염 ( 주로 Klebsiella, Serratia, E. coli) 에서 imipenem이나 meropenem 보다항균범위가좁은항균제로사용할때사용이가능하다. 3) 하루한번투여가가능하므로, 외래에서치료가가능하다. 통상용량은 1g을 24시간마다정주하며, 근주를하려면통증이있으므로 1% 리도케인에희석해야한다. 사구체여과와세뇨관분비로 80% 가배설된다. 부작용은기존의 carbapenem과유사하다 : 오심과설사가 7% 까지에서발생하고, 두통이 6.5% 까지, 정주부위부작용 %, 간기능이상 (9% 까지 ), 혈소판상승 (3.2% 까지 ), 경련 (0.2% 까지에서발생하지만대조약인 piperacillin-tazobactam에서도 0.3% 빈 도이므로의미는없을듯함 ). 16) Polymyxin 1947년에발견되어그람음성간균치료에사용되다가신장독성이심했고 1960년대 aminoglycoside가사용되면서전신항균제로는사용이중지된약제이고국소또는경구제로만사용이되었다. 최근모든항균제에내성인그람음성간균 (Pseudomonas, Acinetobacter) 가나오면서다시사용되기시작한약제이다. 국내에서시판되지는않고희귀약품센터를통해구입할수있기는하지만매우비싸다. Cyclic cationic polypeptide이며, 비경구용으로 polymyxin B와 polymyxin E(colistin, colistimethate sodium) 가있으며 polymyxin E가부작용이적어가장흔히사용되는약제이다. Surface-active amphipathic agent로세포막을투과하여세포막의 phospholipid와결합하여세포막투과성을증가시킨다. 또한내독소를중화하는성질이있고항내독소효과가증명되며, 패혈증의치료중하나로 extracorporeal filtration을할때여과막에 polymyxin 을부착시켜내독소를흡착시키려는시도를한적이있다. 실험관결과에의하면대부분그람음성간균은최소억제농도가 1ug/mL 이하이며 P. aeruginosa는 2ug/mL 이하에서억제된다. 그람양성균이나혐기성세균에대해서는항균력이없다. 임상적으로중증그람음성간균감염 ( 균혈증, 폐렴, 다른전신감염 ) 에사용한다. 경구로는흡수되지않으므로비경구로투여해야한다. Colistin 150 mg을근주하면혈중농도는 8ug/ ml에도달하고, 정주시에는 20 ug/ml 에도달한다. 인체에서대사되지않고신장을통해배설되며 11

12 MS Chung : New antimicrobial agents in respiratory medicine colistin의반감기는 3시간이다. 전신감염에서중증도에따라 colistin 2.5-5mg/kg/ day(300 mg/d를초과하지않음 ) 을 2-4번에나누어 3-5분에걸쳐정주하거나근주한다. Cystic fibrosis 환자에서다약제내성 Pseudomonas에의한감염에서 nebulization으로사용한경험이있다. 최근에는 ventilator-associated pneumonia 에서 IV colistin과함께 nebulization을병용한연구가있다. 100만 IU을통상의 nebulization 방법으로하루 3-4회투여하였다 14. 수막염에서 IV만으로투여하여뇌척수액농도가혈중농도의 25% 에달해치료한예가있고 15, intraventricular injection으로사용한예가있다 16. 부작용에대한보고는대부분과거논문에의하며, 1) 용량에비례하는신장독성, 2) 신경독성이다. 신경독성은 aminoglycoside와양상이유사하여, 정상인에서는잘생기지않지만, 용량이많거나, 신장기능이떨어져있을때, 큐라레효과를일으키는약제 (aminoglycoside) 와동시사용시신경-근육마비가나타나며심하면호흡이중지된다. 입주변감각이상, 혀와사지의감각이상, 말초신경장애가발생할수있다. 최근 colistin 사용경험에의하면과거에보던부작용은드물다고하지만앞으로확인해야할사항이다. 새로운항진균제 New antifungal agents voriconazole caspofungin liposomal amphotericin B liposomal nystatin 가여러제품이나왔으나용량을증가하면부작용이증가하고비용도문제가되었다. 조직분포도좋지않아중추신경계 aspergillosis의경우 amphotericin B 로는치료성적이좋지않았다. 1990년대 fluconazole이개발되면서 candida와 cryptococcus의치료가간편해졌다. Itraconazole 역시부작용이적은약제이고 aspergillus 에대해서항균력이있으나 amphotericin B에비하면효과가약한듯해서경증이나중등도의 aspergillus에사용해보는정도였다. 결국 fluconazole을많이사용할수밖에없는상황이었는데사용이많아지는만큼내성도증가하여현재는 Candida albican정도에서만내성걱정없이사용할수있고 non-albicans candida에서는내성이높아중증감염에서는감수성결과가있어야사용한다. 이상과같은배경에서보면, non-albicans candida에대해안전하게사용할수있는항진균제가필요하고, Aspergillus에대해서 amphotericin B를사용하지못하면서 itraconazole을사용하기에는중증인경우, 그밖의진균에서 amphotericin B나 imidazole 계항진균제가효과가없을때, 사용할수있는항진균제가필요했다. 17) Voriconazole ( R VFend) Azole계항진균제이다. Azole계로처음에나온약제가 imidazole계의 miconazole 과 ketoconazole이었고, 다음에나온약제들이 triazole계의 fluconazole과 itraconazole이다. 2세대 triazole계로나온약제들이 새로운약제개발이별로없는분야로 nystatin과 amphotericin B 외에는특이약제가없었는데 nystatin은전신진균증에사용할수없었고 amphotericin B는부작용이심했다. 부작용을줄인 liposomal amphotericin B 또는 lipid complex amphotericin B제제 Figure 7. Voriconazole. 12

13 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan voriconazole, posaconazole, ravuconazole 이다 (Fig. 7) 17. 2세대 triazole계항진균제는, 1세대 triazole에비해 1) 항균범위가넓어져 Candida spp, Trichosporon beigelii; Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp, Fusarium spp와같은 filamentous fungi; dematiaceous and dimorphic molds 에대해항진균력을보인다. 2) 조직농도가높아, 치료가어려웠던부위진균감염에사용이가능할것으로생각된다. 과거치료가어려웠던중추신경계 aspergillosis을 voriconazole로치료한예들이늘고있다. Voriconazole 은 2세대 triazole 중에서가장먼저공인된약제로, 경구와정맥주사모두가능하다. 공복상태에서경구투여시흡수율은 90% 이상이다. 단백결합률은 58% 이고분포용적은 2L/kg이다. 조직과뇌척수액농도는혈중 trough 농도의수배이상이다. 반감기는 6시간이고, 간에서대사된다. 대사에관여하는효소는 CYP2C19와 CYP2C9 19 가주 isoenzyme 이고 CYP3A4도관여한다. 다른약제와상호작용이심하므로다음약제사용시주의해야한다 : Voriconazole 의농도를낮추는약제- Barbiturates (long acting), carbamzepine, phenytoin, rifabutin, rifampin, ritonavir ( 따라서금기인경우가많음 ). Voriconazole 농도증가 - indinavir, efavirenz, azithromycin, erythromycin, cimetidine, omeprazole ( 영향이작아용량조절은필요없음 ). Voriconazole 에의해농도가높아지는약제 - Antihistamines (astemizole, terfenadine), antineoplastic agents (CYP3A4, 2C9, and 2C19 isoenzymes 에의해대사됨 ), benzodiazepines, calcineurin inhibitors (cyclosporine, tacrolimus), calcium channel blockers (dihydropyridine class; 금기 ), ergot alkaloids( 피함 ), HMG CoA reductase inhibitors, hypoglycemic agents, NNRTIs, omeprazole, phenytoin, protease inhibitors, rifamycins (rifabutin, rifampin), sirolimus ( 금기 ), warfarin. 임상사용과용량 (1) refractory oral or esophageal candidiasis mg bid (2) systemic fungal infection 소아 : 6mg/kg twice a day on day 1, followed by 4mg/kg twice a day 성인 : 400 mg twice a day on day 1, followed by 200mg twice a day (40kg이하는 200mg twice a day on day 1, followed by 100mg twice a day) (3) renal failure: no dose adjustment (Ccr <50 ml/min 에서는경구로투여 ) (4) mild to moderate hepatic function abnormalities : 유지용량을반으로부작용비교적심한부작용은흔하지않고, 약제를중단하는경우는 2-13% 이다. 부작용은다음의 4양상이다 : (1) 일시적간기능이상 (10-20%), (2) 발진 (<10%), (3) 환각이나착란 (<10%), (4) 일시적으로발생하는용량에비례하는시력장애 (25-45%). 18) Posaconazole 경구제만있으며, 하루 4번투여해야한다. Zygomycetes에대해서도항균력이있다. Figure 8. Structure of caspofungin, micafungin, and anidulafungin. 13

14 MS Chung : New antimicrobial agents in respiratory medicine Table 9. Pharmacokinetic characteristics of caspofungin Variable Caspofungin Cmax at mg/day/( μg /ml) 12 (11-13) AUC (steady state) ( μg /h * ml) 101 (88-115) Clearance (ml/min) Volume of distribution (L/kg) T1/2 hepatic impairment (h) Not available (prolonged) T1/2 severe renal impairment (h) Not available Protein binding 96% Urinary concentration (% of plasma) 1-4% Cerebral spinal fluid concentration (% of plasma) low (?) 19) Ravuconazole PO와 IV가가능하다. 20) Liposomal nystatin 아직 phase I정도의연구이지만, candida, aspergillus에대한효과가증명된다. 21) Caspofungin ( R Cancidas) Echinocandin계열의항진균제로 lipopeptide 구조이다. 진균벽의 glucan형성을억제하여항진균력을나타낸다. Caspofungin, anidulafungin, micafungin 이개발되었다 (Fig. 8) 18. Candida 에대해살균력을보이고, Aspergillus 에대해서는정균력을보인다. Dematiaceous fungi, endemic mold에대해서는효과가일정하지않고, hyalohyphomycosis, Zygomycetes, Cryptococcus neoformans, Trichosporon beigelii에대해서는항진균력이없다. 동물실험에서는 Pneumocystis jiroveci 에대해서예방효과와치료효과를보인다. 임상연구결과는, 중성구수가정상인환자에서발생한전신캐디다증에서 caspofungin은 80%, amphotericin B deoxycholate는 65% 의치료효과를보였으며, caspofungin에서부작용이적었다 19. 다른약제에치료실패한경우또는사용할수없는 aspergillosis에 caspofungin을사용하여 50% 정도의반응을보인다 20. 정주제제만이있고, 용량에비례하여농도가증가 한다. 반감기는 10-15시간으로하루 1번투여가가능하다. 95% 이상이단백에결합하며, 간에서대사된다. 하루 70mg을투여했을때약물학적성질이다 (Table 9). Cytochrome P-450 효소에의해매개되는약물상호작용은크게문제되지않기는하지만, cyclosporine은 caspofungin 의농도를 30% 정도증가시키지만 cyclosporine농도는변화가없고, tacrolimus AUC를 20% 감소시킨다. Efavirenz, nelfinavir, nevirapine, phenytoin, rifampin, dexamethasone, carbamazepine 은 caspofungin의농도를감소시킬수있다. 성인에서 70 mg을처음날 loading한이후매일 50 mg을투여한다. 1시간에걸쳐서서히 infusion 한다. 신장기능장애환자에서용량조절은필요없고, 간기능장애 (Child-Pugh class A) 에서는용량조절이필요없지만, 증등도장애 (Child-Pugh class B) 에서는유지용량을 35 mg/day로줄인다. 심한간기능장애에서는권고용량이아직없다. Caspofungin과 voriconazole의병합요법은길항작용이없으면서일부균주에서상승작용을보여임상적으로도의미가있을가능성이있다. 비교적안전한약제로, 임상연구에서약제를중단하는빈도는 5% 이하이다. 주로위장관부작용, 두통, 간효소증가이다. Polypeptide계항균제에서보이는 histamine유리에의한부작용은드물다. 아직은비용이문제가된다. 14

15 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 1, Jan 새로운항바이러스제 New antiviral agents Picornavirus 치료제 Pleconaril Influenza virus 치료제 Oseltamivir Zanamivir 항진균제만큼새로운약제의개발이없었던분야였으나 HIV 발견이후항바이러스제에대한연구가많이되면서, 몇몇새로운항바이러스제가개발되었다. Pleconaril이 rhinovirus 를포함하여 picornavirus에항균력을보이고, 인플루엔자바이러스치료제로 oseltamivir와 zanamivir가개발되었다. 22) Pleconaril 국내에시판되지는않았지만앞으로유용하리라생각되는항바이러스제이다. Picornavirus 에속하는 enterovirus( 뇌염과무균성수막염 ), coxsackievirus ( 수족구증, 심근염 ), rhinovirus( 감기 ) 을특이하게억제하는항바이러스제이다. Rhinovirus는상기도감염 ( 코감기, 바이러스성부비동염 ) 의가장흔한원인이므로 pleconaril 은감기조차도특이치료가가능하게하여감기의증상을의미있게짧게한다. 문제는감기정도의질병에사용하기에는비용과부작용이더문제가되므로사용하지않지만, enterovirus에의한뇌염은사망과심각한후유증을남기므로현재 pleconaril을사용하기에적절한경우이다. 바이러스캡시드의특정부위에부착하여바이러스의부착과껍질벗음을방해한다. 최고혈중농도에는 1시간후도달하며 400mg 투여시 2.4ug/mL, 200mg 투여시 1.1ug/mL에달한다. 부작용은드물고, 위장관불편감이나두통정도이다. 23) Oseltamivir와 zanamivir 인플루엔자바이러스의 neuraminidase를특이하게억제하는항바이러스제이다. 과거 4-5년전부터국내에서시판이되었으나당시에는보험규정이까다로 워사용이적었다가, 조류인플루엔자가문제가되면서다시언급이되고있고보험규정도완화가되었다. 과거인플루엔자에는 amantadine이나 rimantadine 을사용했으나 A형인플루엔자에만효과가있었고중추신경계부작용이심해사용이불편하였다. Zanamivir는가장먼저개발된 neuraminidase 억제제로, neuraminidase는인플루엔자바이러스가세포내에서증식한후세포밖까지나와세포막에서떨어지는데필요한효소인데이를억제하여다른세포로감염되는것을막는다. A형인플루엔자뿐만아니라 B형인플루엔자에효과가있고, 부작용이적다. Zanamivir는경구투여가불가능해건조미세과립을흡인시켜투여하므로호흡기에고농도로투여할수있고, 농도가높은만큼내성발현이적을가능성이있다. Oseltamivir는경구투여가가능한약제로전신감염에사용할수있고, peramivir 가연구중이다 21. Zanamivir 나 oseltamivir를독감증상이시작되고 36-48시간이내에투여하면효과가있으며, 빨리투여할수록효과가더우수하다. 증상시작 6시간이내면 4일의이환기간단축이있고, 12시간이내면 3일단축, 36-48시간이면 2-1일이단축된다. Zanamivir는 10mg(2 번흡인 ) 을하루 2번 5일간사용하고, 예방효과도증명되었지만미국에서는예방목적으로허가가나지않았다. Oseltamivir는치료와예방목적으로사용하고, 성인에서치료용량은 75mg(1 캡슐 ) 하루 2번 5일간투여한다. 예방용량은하루한번이고기간은위험기간동안이다. 반감기는 6-10시간이고신장으로배설되므로신기능저하환자에서는용량을조절해야한다 (Ccr 이 10-30ml/m면 75mg 하루한번 ). 2약제모두치명적인부작용은드물다. 경증의부작용으로 zanamivir는기침이나기관지수축과같은호흡기부작용이생길수있어, 기저질환으로천식등이있다면흡인용기관지확장제를준비하는것이권장된다. Oseltamivir는위장관부작용이 5-10% 에서발생하며, 처음복용할때주로발생하고이후로는잘발생하지않는다. 음식과함께투여해도흡수에는장애를받지않으므로, 위장관부작용을줄이기위해같이복용하는것도고려할수있다. 15

16 MS Chung : New antimicrobial agents in respiratory medicine 내성발현은이전약제인 amantadine이나 rimantadine 에비해낮다. Zanamivir에서는치료후내성분리주가거의없는반면, oseltamivir는치료후 4-20% 까지도내성인플루엔자바이러스가분리된다. 내성바이러스가다른사람에게전파되는지는앞으로밝혀져야할사항이다. 조류인플루엔자감염자에서도 oseltamivir 사용도중내성이발생한예가보고되었다. 참고문헌 1. Delgado G Jr, Neuhauser MM, Bearden DT, Danziger LH. Quinupristin-dalfopristin: an overview. Pharmacotherapy 2000;20: Moellering RC. Linezolid: the first oxazolidinone antimicrobial. Ann Intern Med 2003;138: Steenbergen JN, Alder J, Thorne GM, Tally FP. Daptomycin: a lipopeptide antibiotic for the treatment of serious gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2005;55: Lewis JS 2nd, Owens A, Cadena J, Sabol K, Patterson JE, Jorgensen JH, et al. Emergence of daptomycin resistance in enterococcus faecium during daptomycin therapy. Antimicrob Agents Chemother 2005;49: Montecalvo MA. Ramoplanin: a novel antimicrobial agent with the potential to prevent vancomycin-resistant enterococcal infection in high-risk patients. J Antimicrob Chemother 2003;51(Suppl 3):iii Malabarba A, Goldstein BP. Origin, structure, and activity in vitro and in vivo of dalbavancin. J Antimicrob Chemother 2005;55(Suppl 2):ii Fritsche TR, Kirby JT, Jones RN. In vitro activity of tigecycline (GAR-936) tested against 11,859 recent clinical isolates associated with community-acquired respiratory tract and gram-positive cutaneous infections. Diagn Microbiol Infect Dis 2004;49: Postier RG, Green SL, Klein SR, Ellis-Grosse EJ, Loh E. Results of a multicenter, randomized, open-label efficacy and safety study of two doses of tigecycline for complicated skin and skin-structure infections in hospitalized patients. Clin Ther 2004;26: Roos K, Tellier G, Baz M, Leroy B, Rangaraju M. Clinical and bacteriological efficacy of 5-day telithromycin in acute maxillary sinusitis: a pooled analysis. J Infect 2005;50: Aubier M, Aldons PM, Leak A, McKeith DD, Leroy B, Rangaraju M, et al. Telithromycin is as effective as amoxicillin/clavulanate in acute exacerbations of chronic bronchitis. Respir Med 2002;96: Fogarty CM, Kohno S, Buchanan P, Aubier M, Baz M. Community-acquired respiratory tract infections caused by resistant pneumococci: clinical and bacteriologic efficacy of the ketolide telithromycin. J Antimicrob Chemother 2003;51: Perry CM, Ibbotson T. Biapenem. Drugs 2002;62: Shah PM, Isaacs RD. Ertapenem, the first of a new group of carbapenems. J Antimicrob Chemother 2003; 52: Michalopoulos A, Kasiakou SK, Mastora Z, Rellos K, Kapaskelis AM, Falagas ME. Aerosolized colistin for the treatment of nosocomial pneumonia due to multidrug-resistant gram-negative bacteria in patients without cystic fibrosis. Crit Care 2005;9:R Jimenez-Mejias ME, Pichardo-Guerrero C, Marquez- Rivas FJ, Martin-Lozano D, Prados T, Pachon J. Cerebrospinal fluid penetration and pharmacokinetic/ pharmacodynamic parameters of intravenously administered colistin in a case of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21: Benifla M, Zucker C, Cohen A, Alkan M. Successful treatment of Acinetobacter meningitis with intrathecal polymyxin E. J Antimicrob Chemother 2004;54: Johnson LB, Kauffman CA. Voriconazole: a new triazole antifungal agent. Clin Infect Dis 2003;36: Denning DW. Echinocandin antifungal drugs. Lancet 2003;362: Mora-Durik J, Betts R, Rotstein C, Colombo AL, Thompson-Moya L, Smietana J, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002;347: Maertens J, Raad I, Petrikkos G, Boogaerts M, Selleslag D, Petersen FB, et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventinal antifungal therapy. Clin Infect Dis 32004;9: Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza. N Engl J Med 2005;353: