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1 대한내과학회지 : 제 71 권부록 2 호 2006 임상강좌 다제내성그람양성균감염증의항생제치료 고려대학교의과대학내과학교실 송준영 김우주 서론 1990년대이후세계적으로카테터또는인공기구의사용및침습적시술이늘면서그람양성균에의한심각한감염이증가하고있으며, 이들균주들은기존항생제에대해내성을보이는경우가많아치료가점차어려워지고있다. 미국의경우원내중증혈류감염원인균의 60% 를그람양성균이차지하고있으며, coagulase 음성포도알균 (31.9%), 황색포도알균 (15.7%) 과장구균 (11.1%) 이대부분을차지한다. 1) 2003년국내병원에서분리된주요세균의내성율을살펴보면, 황색포도알균의 67%( 중환자실분리주의 86%) 에서메티실린내성, 장구균 (Enterococcus faecium) 의 20% 에서 vancomycin 내성을보이고있으며, 2) 지역사회의경우도폐렴의가장흔한원인균인폐렴알균의페니실린내성율 (6570%) 이꾸준히증가하고있다. 2) 더욱이미국에서는 2000년대에들어지역사회 MRSA (methicillinresistant S. aureus : 메티실린내성황색포도알균 ) 감염증의보고가눈에띄게증가하고있어, 다제내성그람양성균감염의치료에어려움을더하고있다. 본강의에서는 MRSA, vancomycin 내성장구균 (vancomycinresistant enterococci, VRE) 및페니실린내성폐렴알균각각의역학적특징, 내성기전에대해서알아보고증례를통해적절한항생제치료법을고찰해보고자한다. 메티실린내성황색포도알균 (MRSA) 1. 역학황색포도알균은지역사회뿐만아니라원내감염의가장중요한원인균으로피부및연조직감염, 폐렴, 균혈증등을흔히일으킨다. 1960년황색포도알균이분비하는베타락탐분해효소에안정적인메티실린 (methicillin) 이개발되었지만, 곧이어 1961년영국에서처음으로메티실린내성황색포도알균 (methicillinresistant S. aureus, MRSA) 이출현하였으며, 1980년대들어서는 MRSA 가원내에만연하게되었다. 3) 황색포도알균의메티실린내성율은지역에따라서다양한데, 미국 (>50%), 대만 (77%), 호주 (30%) 및남서부유럽국가들 (>40%) 은높은내성율을보이는반면북유럽국가들에서는 1% 미만으로낮게보고되고있다. 4) 우리나라에서는 1970년대에 327%, 1980년대에 1133% 정도였으며꾸준히증가하여 2004 년조사에따르면국내 12개 3차병원에서분리된황색포도알균가운데 MRSA 가 67% 를차지하였다. 2) 이와같이 MRSA는전세계적으로원내감염의중요한문제점으로대두되고있으며, MRSA 감염의치료를위해 vancomycin 사용이꾸준히증가하였다. 그결과, 1996년 vancomycin에감수성이저하된황색포도알균 (VISA, vancomycinintermediate S. aureus) 가일본에서 Hiramatsu 등에의해서보고되었고, 2002년부터 vancomycin 고도내성황색포도알균 (VRSA, vancomycinresistant S. aureus) 이미국 Michigan, Pennsylvania 및 4, 5) New York 등지에서 6예가보고되었다. 기존에보고된 MRSA 의위험인자로는최근 1년이내에입원혹은수술을받거나장기요양소에거주한경우, 투석을받고있는경우, 과거에 MRSA 가분리된적이있는경우, 중심정맥관또는위조루등의의료기구를갖고있는경우, 욕창이있는경우등이다. 6) MRSA 의집락화후에보균지속기간에관한연구에따르면, 대개 8.5개월정도의기간이경과후음전되며 2430개월에걸쳐 80% 이상에서음전되는것으로보고되고있다. 7) 한편, 과거에는 MRSA 감염의대부분은병원에서발생하였지만, 최근에는기존의 MRSA 획득위험인자가없는사람에서발생하는 CAMRSA 감염증에대한보고가미국등지에서증가하고있어 MRSA 의지역사회확산에대한우려와함께관심이증가하고있다. S 786

2 송준영 김우주 : 다제내성그람양성균감염증의항생제치료 1) 지역사회관련메티실린내성황색포도알균 (Communityassociated MRSA, CAMRSA) CAMRSA 의정의에대해서는논란이있지만미국 CDC에서는원내 MRSA 획득과관련된기존의위험인자가없으면서외래또는입원 48시간이내에채취한검체에서 MRSA 가분리된경우로정의하고있다. 8) CAMRSA 는 1980년미국 Michigan 의마약중독자에서처음보고되었는데, 1997년부터 1999년사이에미국 Minnesota 와 North Dakota 에서건강한 4명의어린이가중증패혈증으로사망하고, 원인균이모두 MRSA 라는사실이알려지면서 CAMRSA 에대한관심이높아지기시작했다. 4, 9) CAMRSA 는특정인종 ( 유색인종특히, Alaska, Minnesota 및 Washington 지역의인디언계미국인과아프리카계미국인 ), 남성동성애자, 탁아소의어린이, 군대, 운동선수, 교도소수감자, HIV 감염자등에서발생이보고된바있다. 1013) 2003년에발표된 CAMRSA 의유병율및위험인자에관한메타분석에따르면후향적연구 27개를종합분석했을때임상분리 MRSA 의 30% 가 CAMRSA 였으며, 전향적으로시행된 5개연구에서는 37.3% 를차지하였다. 14) 이중에서 86% 는기존의 MRSA 위험인자를갖고있었으며, 반면에지역사회일반인구에서의비강내 MRSA 보균율은 1.3% (0.27.4%) 로상대적으로낮게보고되어 CAMRSA 와원내 MRSA 의연관가능성을시사하였다. 하지만메타분석에포함된연구들의 CAMRSA 정의가 4가지범주로일정하지않았고, 연구에따라결과에상당한차이를보이고있었다. 따라서, CAMRSA 의아형분류또는의료관련 (healthcareassociated) MRSA 와의명확한구분이필요한실정이다. CAMRSA 의발생은 2가지기전으로설명이가능한데, 원내 MRSA 의지역사회전파와지역사회 MSSA (methicillinsensitive S. aureus) 의자생적인메티실린내성유전자획득가능성모두를생각해볼수있겠다. 국내일반인구에서 MRSA 보균율은 2000년 1.5%, 2001년 3.5%, 2002년 2.5% 였으며, 2003년도에는경상남도창원지역어린이 40여명에서 CAMRSA 에의한포도알균화상피부증후군 (Staphylococcal scalded skin syndrome, SSSS) 이발생하였고이들환아의비강에서 MRSA 가분리되었다. 15) 원내 MRSA 감염은카테터관련감염, 혈류감염, 창상감염, 폐렴및요로감염을일으키는데비하여, CAMRSA 는원내분리주에서는발견되지않는 19가지의병독성유전자를갖고있는것으로밝혀졌는데, 여기에는 enterotoxins B/C (SEA/SEB), PantonValentine Leukocidin (PVL) 과같은 leukotoxin 에대한유전자가있어농양, 모낭염, 농가진등의피부및연조직감염을주로일으키고, 치명적인괴사성근막염이나폐렴을일으키기도하는것으로보고되고있다 (PVL은호중구와탐식세포의세포벽을파괴하나적혈구에대한용혈작용은없는것이특징이다 ). 15) 특히 PVL은원내분리주의 5% 미만에서발견되는것에비해 CAMRSA 의대부분에서발견되는것으로알려져있다. 2) Vancomycin 감수성저하 MRSA Vancomycin 에대한감수성의정도에따라서 hetero VISA(MIC 4 μg/l이지만 population analysis에서일부클론의 MIC 8 μg/l인경우 ), VISA (MIC가 816 μg/l), 그리고 VRSA (MIC가 32 μg/l) 로분류할수있다. VISA 감염은 1996년첫출현이후유럽, 미국, 아시아등에서 100례이상이보고되었으며, VRSA 는미국에서 2006년초까지 6례의보고가있었다. 4) HeteroVISA 의경우는 Hiramatsu 등의초기보고에서는대학병원에서 MRSA 의 9.3% (526%) 를차지한다고하였지만이후다른연구에서는실제일본에서드물다는상반된보고도있었다. 5) 2003년국내에서도전국적인감시조사를통해확인했을때 heterovisa는없었으며, 2004년아시아 12개국의 MRSA 분리주를대상으로한연구에서는 1,357주가운데 4.3% 가 heterovisa 였으나, VISA나 VRSA 는발견되지않았다. 16) Vancomycin 에대한감수성저하 MRSA의위험인자로는베타락탐또는 vancomycin 의반복적인사용, 고령, 당뇨병, 만성신부전, 정형외과기구 (orthopedic device) 감염등이알려져있다 ( 표 1). 17) 2. 내성기전 1) 페니실린내성 βlactamase 를생성하여페니실린을가수분해시킴으로써내성을나타낸다. 황색포도알균임상분리주의 90% 이상이 penicillinase를생산한다. 항포도알균페니실린이나세팔로스포린등은포도알균의 penicillinase에안정적인화학구조를지니고있다. 포도알균의 S 787

3 대한내과학회지 : 제 71 권부록 2 호 2006 Table 1. VISA 또는 VRSA 감염의위험인자위험인자 Glycopeptide 항생제 (vancomycin, teicoplanin) 사용 광범위사용 감염조직내낮은농도 vancomycin 치료실패기저질환 당뇨병 면역저하 악성종양 만성신부전 8주이내의수술력고농도세균감염 심내막염 농양 정형외과기구 (orthopedic device) 감염기타 고령 비만 장기요양소거주 penicillinase는 clavulanic acid, tazobactam, sulbactam 등 βlactamase inhibitor 로억제된다. (SCC) mec이라한다 ( 그림 1). SCCmec type은 ccr (recombinase gene) 과 mec(methicillinresistance gene) 복합체의조합에따라서 Ⅰ형부터 Ⅴ형까지밝혀져있으며, 일반적으로원내 MRSA 균주의경우는 Ⅱ형이가장흔한반면 CAMRSA 균주는베타락탐이외에다른계열항생제에내성을매개하는유전자가포함되어있지않은 Ⅳ형갖고있는것이특징이다. 18, 19) 이러한 SCCmec Ⅳ형은다른 SCCmec 형에비해서크기가작고쉽게전달될수있다. 3) Vancomycin 내성 1 VISA (Vancomycinintermediate S. aureus) Vancomycin 에 tolerance 를보이는 ( 감수성이감소된 ) VISA의발생기전은명확하지않아, 밝혀진내성유전자는없으며세포벽의변화에따른세포벽비후에의한다. VISA는전자현미경촬영에서세포벽의두께가 2배정도두꺼워져있음이관찰된다. 보상적인 PBP2의과잉생산이관찰되며, PBP 생성의결여가보고되었다. 2 VRSA (Vancomycinresistant S. aureus) Vancomycin 에대한황색포도알균의고도내성은 VRE 로부터플라스미드를통해전파된 vana gene에의한다. 2) 메티실린내성메티실린에대한내성은변성 penicillinbinding protein (PBP) 인 PBP2a와연관되어있다. PBP는세균세포벽구조물인 peptidoglycan을합성하는마지막단계에작용하는효소이다. 황색포도알균은 5가지 PBP (PBP1, PBP2, PBP3, PBP3', PBP4) 를보유하고있는데, MRSA 의경우는정상 PBP들에비해서 βlactam 항균제에대한친화력이떨어지는 PBP2a가추가로존재한다. PBP2a는 meca라는염색체유전자에의해만들어지며이와같은내성유전자를포함하여메티실린내성을전파하는 mobile element 를 Staphylococcal cassette chromosome 3. 치료 MSSA 감염의치료제로는항포도알균페니실린인 nafcillin이 1차적인선택약제이지만, 국내대부분의병원에서는 1세대 cephalosporin 으로대치되고있다. 항생제감수성에있어서는별다른차이점이없지만 nafcillin 의경우 cefazolin 과달리접종량효과 (inoculum effect) 가없고, 뇌수막염환자치료시 bloodbrain barrier (BBB) 투과율이높다는장점이있다. MRSA 감염에대한우려때문에일부에서 MSSA 감염에서도 vancomycin 의사용을선호하는경우가있지만, 심내막염과같은중증황 Figure 1. SCCmec type 은 ccr(recombinase gene) 과 mec (methicillinresistance gene) 복합체의조합에따라서 Ⅰ 형부터 Ⅴ 형까지분류된다. meca 유전자는 PBP2a 를만들어내고, meca 유전자상부에위치한 meci, mecr1 는조절유전자로 meci 는 meca 유전자의발현을억제하여메티실린내성을감소시키는역할을하며, mecr1 은 βlactam 항균제에노출되었을때 meci 의억제작용을감소시켜메티실린내성을증가시킨다. S 788

4 송준영 김우주 : 다제내성그람양성균감염증의항생제치료 색포도알균감염증에서 vancomycin으로치료했을때베타락탐항생제로치료했을때보다균혈증과발열이오래지속된다고보고된바있다. 20, 21) 또한, 감염성골수염에대해서도 vancomycin은골조직내투과도가일정하지않고베타락탐항생제나 clindamycin 에비해낮으며, MSSA에의한폐렴의경우도 vancomycin 으로치료한경우가베타락탐으로치료한경우에비해서사망률이높게보고되었다. 22) 따라서, MSSA 감염증의경우에는 nafcillin이나 cefazolin이 1차선택약제로사용되어야겠다. 최근에관심이높아지고있는 CAMRSA 의경우는 cefazolin 등베타락탐계열항생제에내성이지만대부분의다른항생제에감수성이유지되는것으로알려져있다. 원내 MRSA 감염증에대해서는 vancomycin 또는 teicoplanin이기본치료제로사용되고있지만, vancomycin에감수성이저하된황색포도알균의분리가앞으로증가할것으로보이고감염성심내막염, 중증폐렴환자등에서임상적으로치료반응이늦거나실패하는경우가적지않게보고되고있다. 그러면, 증례를통해서 CAMRSA 감염증에서의항생제치료와 vancomycin 감수성저하또는낮은조직투과력등의문제로치료가어려운 MRSA 감염증의치료에대해서살펴보겠다. 1) CAMRSA 감염증의치료증례 1) 1형당뇨병으로인슐린치료를받고있는 23세남자가고열과화농성봉와직염을주소로내원하였다. 혈액및피부병변의배양검사상황색포도알균이분리되었는데항생제감수성결과는 oxacillin 에내성이었지만, vancomycin은물론이고 clindamycin, trimethoprimsulfamethoxazole, levofloxacin 등의항생제에도감수성을보였다. 적절한치료방법은? 해법 ) 상기환자의경우 βlactam 이외에대부분의항생제에감수성을보이는 CAMRSA 감염증으로 oxacillin 내성이라고해서굳이 vancomycin 이나 teicoplanin 을치료제로사용할필요가없으며, clindamycin, trimethoprimsulfamethoxazole, levofloxacin 등을질환의중증도에따라서단독또는병합투여할수있다. 그러면, CAMRSA 감염증치료시선택할수있는항생제에대하여고찰해본다. 1 Trimethoprimsulfamethoxazole (TMPSMX) TMPSMX는경구흡수율이우수하고황색포도알균에살균력이있으며, CAMRSA 에내성이드물다는장점이있다. CAMRSA 균혈증및심내막염환자에서하루 10 mg/kg (double strength 2 tablet 하루 2회 ) 용량으로치료할수있다. 하지만, TMPSMX 는 Streptococcus pyogenes에대부분내성을보이므로피부및연부직감염환자에서균이동정되기이전에경험적치료목적으로는사용을피해야한다. 장기간고용량사용시피부발진, 골수억제, 전해질이상등의부작용이생길수있다. 2 Fluoroquinolone Fluoroquinolone의 CAMRSA 에대한감수성은지역에따라서상당한차이가있어서 1980% 로다양하다. 8) 단독으로사용시내성발생의우려가있지만, moxifloxacin 이나 gatifloxacin 과같이최근에개발된약제들은황색포도알균에대한 MIC가매우낮고내성발생의가능성도적을것으로생각되고있다. Rifampin 과병합투여시효과적이라는보고가있다. 23) 3 Rifampin 거의모든 CAMRSA 균주가 rifampin에감수성이있는것으로알려져있으며, 특히휴지기의황색포도알균에항균력이있어서세포내의균을제거하는데효과적이다. 많은임상의사들이 rifampin을황색포도알균에의한중증감염에병합치료제로사용하곤하는데, 최근의연구에의하면 vancomycin과함께투여시상승효과가없으며오히려길항작용으로효과가감소한다는보고가있었다. 24) 감염성심내막염에서도 vancomycin 과의병합치료의이득이증명되지못했다. 4 Clindamycin Clindamycin 은대부분의 CAMRSA 에감수성이있을뿐아니라독소를억제하는능력이있어관심이증가하고있지만, CAMRSA 가생성하는 PVL을효과적으로억제하는지에대해서는아직알려져있지않다. Clindamycin 은경구흡수율및조직투과도가좋으며, TMPSMX와달리 βhemolytic streptococci에도효과적이므로피부및연부직감염증에경험적항생제로사용할수있다. CAMRSA 감염증을 clindamycin 으로치료할때는유도형내성이문제가될수있으므로염두에둬야한다. 일반적인항생제감수성검사상 clindamycin 에감수성을보이더라도 erythromycin에내성을보이는경우는유도형내성이있는균주로 (MLSb 형 ) 치료도중에내성 S 789

5 대한내과학회지 : 제 71 권부록 2 호 2006 이발현되어부적절한치료결과로이어질수있다. 최근에는 Dtest 를통하여간편히유도형내성에대한감별이가능하여, erythromycin 에저도내성을보이지만 Dtest 음성인 CAMRSA 감염증의경우는 clindamycin 이효과적일것으로생각된다. 25) 5 Tetracycline 최근의연구에의하면, 지역적인차이는있지만 CAMRSA 의 88% 에서 tetracycline 에감수성을보였으며전체 CAMRSA 감염증의 83%, CAMRSA 에의한 8, 26) 연부직감염증의 93% 에서치료성공률을보였다. Tetracycline 에비해서 doxycyline이황색포도알균에대한항균력과경구흡수율이좋은장점이있다. 2) Vancomycin 감수성저하 MRSA 감염증의치료증례 2) 교통사고로발생한뇌출혈로수술후중환자실에서인공호흡기치료를받던환자가고열과화농성객담증가를보여감염내과에의뢰되었다. 흉부 X선검사및객담배양검사상 MRSA (vancomycin MIC 2 μg /ml) 에의한인공호흡기관련폐렴 (ventilatorassociated pneumo Table 2. 다제내성그람양성감염증에대한최신치료제 FDA 허가 임상연구진행중 치료약제일반성인용량주요적응증항균범위부작용장점 Linezolid Quinupristin/ dalfopristin Daptomycin Tigecycline Oritavancin Dalbavancin Telavancin Ceftobiprole 600 mg/iv q12h 7.5 mg/kg IV q8h 4 mg/kg q24h 100 mg/iv loading 50 mg q12h 1.53 mg/kg q24h ( 피부및연부조직감염 ) 510 mg/kg q24h ( 균혈증및중증감염 ) 1000 mg q 1wk 7.5 mg/kg q24h 500 mg IV q8h 폐렴피부및연조직감염 피부및연조직감염 피부및연조직감염, 혈류감염, 심내막염 폐렴피부및연조직감염 피부및연조직감염 피부및연조직감염 폐렴피부및연조직감염 폐렴피부및연조직감염 MRSA VISA/VRSA VRE, PRSP MRSA VRE (E. faecium) MRSA, VSE MRSA VISA/VRSA VRE, PRSP MRSA, VISA/VRSA MRSA vanb VRE MRSA VISA/VRSA VRE, PRSP MRSA, VISA/VRSA PRSP 골수억제 ( 혈소판감소증 ) 혈전성정맥염 횡문근융해증 오심, 구토 vancomycin과유사 Teicoplanin과유사 vancomycin과유사 기존의 cephalosporin과유사, 저나트륨증 조직투과력우수 PAE 가길다 ( 시간 ) 하루 1회투여 조직투과력우수 하루 1회투여 주 1회투여 조직투과력우수하루 1회투여 치료중내성발현가능성적음 MRSA, methicillinresistant S. aureus; VISA, vancomycinintermediate S. aureus; VRSA, vancomycinresistant S. aureus; VRE, vancomycinresistant enterococci; PRSP, penicillinresistant S. pneumoniae S 790

6 송준영 김우주 : 다제내성그람양성균감염증의항생제치료 nia, VAP) 으로진단하였고, vancomycin으로 10일이상치료하였으나, Xray 및임상적인호전이없고객담배양검사상 MRSA 가지속적으로분리되었다. 적절한치료방법은? 해법 ) 상기환자의경우 vancomycin이친수성항생제이므로폐조직침투가좋지않아서, 치료반응이늦고효과적이지않았을수있으며, MRSA 균주의일부가 vancomycin 에내성을나타내는 heterovisa 일가능성이있겠다. HeteroVISA 를확인하기위해서는 population analysis 를시행하여야하며, 이에대한치료제로현재시판되고있는항생제중에는 linezolid가감수성이좋고폐조직침투가우수하며 vancomycin 또는 teicoplanin 에 arbekacin 을추가한병합치료를고려할수도있겠다. 임상시험이진행중인약제중에서는 telavancin 과 ceftobiprole 이효과적일것으로생각되고있다. 지금까지, MRSA 감염증에대해서는 glycopeptide 항생제 (vancomycin, teicoplanin) 가치료의근간을이루고있지만, 특히원내폐렴의치료에대해서는결과가만족스럽지못하고 VISA 균주의출현은새로운항생제개발및병합투여에대한연구를촉진시켰다. 현재시판중이거나임상연구진행중인 MRSA 또는 VRSA/VISA 치료항생제를소개한다 ( 표 2). 1 Linezolid (Zyvox ) Linezolid 는최초의 oxazolidinone 계정균항생제로 50S ribosome subunit 와결합하여단백질합성의초기단계를방해한다. 이러한새로운기전을통한작용때문에 linezolid 는기존의항생제들과교차내성을갖지않는장점이있다. Listeria monocytogenes, Corynebacterium species, Bacillus species 감염에효과적이며, MRSA, VRSA, VRE 등다제내성그람양성균에도우수한항균력을나타낸다. Whitehouse 등의 2005년연구에따르면, 그람양성균에의한균혈증, 창상감염, 요로감염, 복막염등으로중환자실에입원한환자를대상으로 linezolid와 teicoplanin을비교했을때치료효과및안전성에있어의미있는차이를보이지않았다. 27) Rubinstein 등이원내폐렴환자를대상으로 linezolid와 vancomycin의효능을비교한연구에서는치유율이각각 67.9% 와 64.9% 로의미있는차이를보이지는안았지만, 28) MRSA 에의한 폐렴만을분석했을때에는생존율 (85% vs. 76%, p=0.05) 과임상적치유율 (59% vs. 35.5%, p <0.01) 이 linezolid 치료군에서더우수하게나타났다. 29) MRSA 에의한인공호흡기관련폐렴 (VAP) 에대해서도 linezolid 치료군이 vancomycin 치료군에비해서임상적치유율 (62.2% vs. 21.2%, p=0.001), 미생물학적치유율 (60,5% vs. 22.9%, p=0.001) 및생존율 (84.1% vs. 61.7%, p=0.02) 이의미있게높았다. 30) 심내막염에대해서는동물모델에서는 linezolid가 vancomycin에견주어치료효과가떨어지는것으로나타났지만, 치료성공에대한증례보고가계속되고있어임상경험자료가축적되어야할것으로보인다. Linezolid는정맥및경구투여가가능한데, 100% 경구흡수율을보이며복용후 12시간내에최고혈중농도에도달한다. 투여용량은 12세이상의성인에서중증감염에대해서는 600 mg 하루 2회가권장되며, 단순피부및연조직감염에대해서는경구로 400 mg 하루 2회로치료한다. 혈중단백결합율 (31%) 이낮아서조직투과가좋은데 ( 피부및연조직, 폐, 신장, 간, 뇌척수액 ), 특히지용성으로폐조직에뛰어난조직투과력을나타낸다. 31) Cytochrome P450 효소의활성을유도하거나그로인해억제되지않으며, 신기능또는간기능장애환자에서용량조절이필요하지않다. 27) 하지만, 혈액투석환자에서는투석후에추가적인투여 (200 mg) 가필요하다. 부작용으로는대개 2주이상장기간투여했을때, 투여기간및용량에비례해서골수억제 ( 주로일시적혈소판감소증 ) 가발생할수있으므로주기적인검사가필요하다. 내성출혈에관해서는 quinupristindalfopristin에비해서내성변이가능성이적어보이지만, linezolid에내성을보이는황색포도알균이이미보고된바있으며인공삽입물, 장기이식, 장기간항생제치료등과연관된것으로알려져있다. 2 Quinupristindalfopristin (Synercid ) Quinupristindalfopristin 은 type B streptogramin (quinupristin) 과 type A streptogramin (dalfopristin) 이 30:70 비율로섞인살균항생제로, MLSb(macrolidelincosamide streptogramin B) 표현형균주의경우는정균작용만을나타내게된다. 수용성이며경구생체이용율이낮아서정맥내투여만가능하다. 그람양성균에대 S 791

7 대한내과학회지 : 제 71 권부록 2 호 2006 한항생제투여후효과 (postantibiotic effect, PAE) 가뛰어난장점이있다. 임상연구를통해 quinupristindalfopristin이 MRSA 에의한피부및연조직감염, 균혈증, 폐렴등의치료에있어기존의 vancomycin과치료효과가동등하다고보고되었지만, 폐렴에대한임상적치유율은매우낮아서 (quinupristindalfopristin: 30.9% vs. vancomycin: 44.4%) 실제임상에서치료제로권장하기는어렵다. 32) 게다가, 우리나라에서분리되는 MRSA 균주는 83% 가 MLSb 표현형을보이기때문에중증 MRSA 감염증에서 quinupristindalfopristin 을사용할때는주의를요한다. Quinupristindalfopristin 은 cytochrome P450 효소의활성을억제하며, 흔한부작용으로는정맥주사부위의혈전성정맥염 (10% 이하 ), 관절통 (9%), 근육통 (6%) 등이있다. 3 Daptomycin (Cubicin ) Daptomycin 은그람양성균에대한항균력이우수한최초의 cyclic lipopeptide 계열항생제로 2003년 FDA 승인을받았다 (MSSA, MRSA, S. pyogenes, Streptococcus agalactiae, Corynebacterium species, vancomycinsensitive E. faecalis). Arbeit등의연구보고에의하면황색포도알균에의한피부및연조직감염환자에서 linezolid 에상응하는효능을보였다. 33) 또한, 최근연구에서황색포도알균에의한혈류감염및우측심내막염환자의치료에있어기존의 nafcillin 또는 vancomycin과대등한효능을보였다. 하지만, Anstead 등이시행한전향적폐렴연구에서는 ceftriaxone 에비해서효과가의미있게떨어져서연구를조기에중단하게되었으며, 폐조직투과력이좋지않아호흡기감염치료에는권장되지않는다. 34) 부작용으로는횡문근융해증이일부에서보고되었다. 4 Tigecycline Tigecycline 은 glycylcycline 계열의새로운항생제로그람양성, 그람음성 (Pseudomonas sp. 제외 ) 및혐기균에모두항균력을가지며, MRSA 뿐아니라 VRSA와 VRE에도효과적일것으로생각되고있다. 동물실험에서골조직, 신장, 뇌척수액등에우수한조직투과력을보였으며, 복합성피부및연조직감염에대한 Ⅲ상임상연구에서 86% 임상적치유율을보여, vancomycin 및 aztreonam 병합치료군과효과에서차이가없었고, 미국 FDA의승인을받은상태이다. 35) 현재지역사회및원내폐렴각각에대해서 Ⅲ상임상연구가진행중이다. Warfarin 혈중농도를높일수있어동시투여시주의를요하며주요부작용으로경도의오심과구토가있을수있다. 5 Oritavancin Oritavancin 은처음개발된 2세대 glycopeptide (vancomycin 유도체 ) 로 MRSA 및 VISA/VRSA 에우수한실험관내항균력을보이며하루 1회투여가가능하다. 복합성피부및연조직감염에대한 Ⅲ상임상연구에서 oritavancin 을 3 mg/kg 로투여했을때 vancomycin 과유사한치료효과를보였다. 36) 6 Dalbavancin Dalbavancin 은가장임상연구가많이진행된 2세대 glycopeptide 항생제 (teicoplanin 유도체 ) 로 vanb VRE에대한항균력이유지되고, MRSA, coagulase 음성 staphylococci, pneumococci에대한항균력이향상된것으로생각된다. 반감기 (10일정도 ) 가길어서주 1회투여가가능한장점이있지만기존의 teicoplanin과같이단백결합율 (98%) 이매우높아서일부에서는 MRSA에대한항균력이 vancomycin 정도로감소한다는보고가있다. MRSA 에의한복합성피부및연조직감염환자에대한 Ⅱ상임상연구에서 vancomycin 및 linezolid와의미있는차이를보이지않았다. 37) 또한 MSSA 감염에대한 cefazolin 과의비교연구에서도별다른차이를보이지않았다. 7 Telavancin Telavancin 은가장최신의 2세대 glycopeptide 항생제 (vancomycin 유도체 ) 로 vancomycin 에 hydrophobic 치환기를붙여줌으로써반감기가길어져하루 1회투여가가능하고조직투과력이향상되었다. 또한 vancomycin 에비해서 PAE가길고 biofilm model 에서도다른항생제에비해서우수한효과를보였다. MRSA 뿐아니라 VRSA, vana VRE 등에도강력한시험관내항균력을보였으며, 복합성피부및연조직감염환자에대한 Ⅱ상임상연구에서 vancomycin 등기존항생제와비교해우수한임상적치유율 (82% vs. 69%) 과미생물학적치유율 (84% vs. 74%) 을보였다. 38) 기존 S 792

8 송준영 김우주 : 다제내성그람양성균감염증의항생제치료 의 glycopeptide 항생제와비슷한부작용을갖고있으며현재원내폐렴에대한 Ⅲ상임상연구가진행중이다. 8 Ceftobiprole Ceftobiprole 은 PBP2a에친화력이높아서 MRSA 에항균력이있는최초의 cephalosporin 항생제이다. Staphylococci (MRSA, VRSA), pneumococci 등그람양성균및그람음성균에대해서광범위항균력을가진다. 감염성심내막염토끼동물모델에서 MRSA 에대해서는 vancomycin에동등한효과를, VISA에대해서는우월한효과를보였다. Serial passage를통한내인성내성유도실험결과에따르면 moxifloxacin 이나 linezolid 등기존약제에비해서치료중내성발현가능성이적을것으로예측되었다. 4) 복합성피부및연조직감염에대한 Ⅱ상임상연구에서우수한치료효과를보였으며현재원내폐렴과피부및연조직감염에대한 Ⅲ상임상연구가시행중이다. 3) 낮은조직내농도로치료가어려운 MRSA 감염증의치료 ( 심내막염및뇌수막염 ) 증례 3) 만성기관지염의급성악화로인공호흡기및중심정맥관치료를받던 47세남자환자가 10일간지속되는발열과심잡음을주소로심장초음파검사를시행하였고, 삼첨판에 vegetation이관찰되었다. 혈액배양검사상반복적으로 MRSA (vancomycin MIC 1 μg /ml) 가 배양되어 vancomycin을 1주이상치료하였으나발열이지속되며추적검사로시행한심장초음파검사에서 vegetation이다소증가된소견을보였다. 다음단계로이환자에게시도가능한치료는? 해법 ) 황색포도알균에의한심내막염은 46주간 ( 인공판막의경우는 68주 ) 의치료를요하는데, nafcillin 이나 cefazolin에비해서 vancomycin은살균효과가늦게나타나고감염접종량 (inoculum) 에영향을받기때문에, MRSA 에의한심내막염의치료시 40% 정도의높은치료실패율이보고되어왔다. 따라서, vancomycin에추가로조직침투율이좋고실험관적항균력이우수한 rifampin을병합투여하는시도가있어왔는데, 길항작용의우려등으로일반적으로모든환자에게권장되지는않으며, 초기 vancomycin 치료에반응이좋지않은환자에서고려할수있다 (rifampin 과함께또는선택적으로 gentamicin 을병합투여할수도있다 ). 이밖에 vancomycin 에치료반응이좋지않은경우 linezolid, quinupristindalfopristin, daptomycin, trimethoprims ulfamethoxazole, ciprofloxacinrifampin 등을시도할수있으나매우제한적이며임상경험의축적이더필요한상태이다 ( 표 3). 39,40) Teicoplanin과 daptomycin은약력학적인문제점으로치료제로권장되지않아왔으나, daptomycin의투여로호전을보인일부증례가보고되어왔고, 최근 vancomycin과비교한연구에서대등한결과를보였다. Table 3. MRSA 에의한심내막염과뇌수막염의치료 감염증 심내막염 뇌수막염 치료약제및용량 vancomycin 15 mg/kg IV q12h ± rifampin 300 mg po q8h ± gentamicin 1 mg/kg IV q8h * linezolid 600 mg IV q12h quinupristindalfopristin 7.5 mg/kg IV q8h daptomycin 6 mg/kg q24h trimethoprimsulfamethoxazole 5 mg/kg q68h ciprofloxacin 400 mg IV q812h + rifampin 300 mg po q8h vancomycin IV 10 mg/kg q8h ( 또는 20 mg/kg q12h) ± vancomycin IT 520 mg q24h vancomycin IV 10 mg/kg q8h ( 또는 20 mg/kg q12h) ± rifampin 600 mg po q24h vancomycin IT 520 mg q24h ± rifampin 600 mg po q24h * 인공판막의경우는초기부터병합치료가권장되며 gentamicin 은초기 2 주간병합투여한다. intrathecal S 793

9 대한내과학회지 : 제 71 권부록 2 호 2006 증례 4) 60세남자환자가고혈압으로인한뇌출혈로두뇌강내혈종제거수술을시행받았다. 수술 7일째에도의식호전이없고발열이지속되어시행한뇌척수액검사상 WBC 500/mm 3 (neutrophil 75%) 의염증소견과함께 MRSA(vancomycin MIC 0.5 μg /ml) 가배양되었다. 이환자에게적절한항생제치료처방은? 해법 ) MRSA 에의한뇌수막염은주로신경외과수술또는뇌외상후에발생하며, 일부심내막염등의균혈증과동반되어발생하기도하는데, 그치료에대한연구는매우제한적으로정맥또는척수강내 vancomycin 투여와경구또는정맥을통한 rifampin의병합치료가일반적으로사용되고있다 ( 표 3). Pistella 등은심내막염과동반된 MRSA 뇌막염환자에서 linezolid 치료로호전된증례를보고하기도했지만 linezolid를 MRSA 뇌수막염환자에서 1차치료제중의하나로고려하기위해서는좀더많은임상연구결과가뒷받침되어야하겠다. 41) 반코마이신내성장구균 (VRE) 1. 역학미국에서 VRE 감염의출현및유행은기본적으로병원감염이며대형병원내중환자실에서많이발생하고있는데, 단일 VRE 균주에의한병원내산발적인감염뿐만아니라병원간의 VRE 균주전파도보고되고있다. VRE 감염의위험인자로는장내상재화, 중증기저질환, 장기입원, 이전의수술력, 신기능저하, 호중구감소증, 간또는골수이식, 혈관및요도관카테터, 중환자실입원과 vancomycin 및 cephalosporin 등의항생제사용의기왕력등이알려져있다. 장구균은현재 E. coli 에이어서부위별원내감염에서두번째또는세번째로많이분리되고있는원인균이며, 여러항생제에대한다제내성을보이는경우가많아문제가되고있다. 42) VRE가가장먼저출현한유럽 (1986년프랑스 ) 에서는미국처럼대형병원내토착화로유행하기보다는지역사회내건강한사람에서장내상재균또는원외감염의원인균으로서검출이보고되어왔다. 43) 유럽에서는미국에비해아직병원내 VRE 감염증의발생율이낮으며환자들도대부분자신이갖고있던상재균에의해감염되었음이증명되고있는데이는지역사회에서 VRE 분리 율과임상에서 VRE 분리율이 23% 로비슷하고항생제내성양상도비슷한것으로보아추측이가능하다. 44) 병원밖에서 VRE의이환경로로는첫째 vancomycin에내인적내성을갖고있는 lactobacillus 로부터장내상재하던장구균이내성을획득하게되거나, 둘째식품에서오염되는경우들이다. 즉, 유럽에서는가축의사료에 vancomycin 에대해교차내성을갖는 avoparcin 이라는 glycopeptide계성장촉진제를사료에섞여먹임으로써가축의부산물및생닭고기나쇠고기등에서이미 VRE 가검출된바있어건강인에서의높은 VRE 상재율은식품유통망 (foodchain) 의오염에의한것으로추정되고있다. 국내에서는 1992년 VanA 표현형의 vancomycin 내성 E. durans 1주가처음보고된이래, 1990년대후반에들어종합병원의중환자실, 혈액종양병동등을중심으로임상검체, 직장내보균조사에서 VRE의분리가증가되었다. 90년대후반 3차병원에입원한환자들의직장내 VRE 보균율이 % 이었고, 미국의경우와같이종합병원들을중심으로 VRE가병원감염의양상으로나타나고있다. 45) 2004년 12개종합병원에서분리된 E. faecium의 20% 가반코마이신내성균 (VRE) 일정도로심각한증가추세를나타내고있다. 2) 균종으로는 VanA형의 E. faecium 과 E. faecalis 가대다수를차지하며, VanB 형의 VRE가보고되었고, 기타임상적의미는낮은 VanC형의 E. casseliflavus, E. gallinarum 등이대변감시배양에서분리되고있다. 한편, 국내에서도제한적이지만 1983년에서 1998년까지 avoparcin 이축산업에서사용되다가금지되었고, 한연구에서양계장닭의변배양중 2.58% 에서고도내성 (VanA 또는 VanB) 의 VRE 가분리되었음을보고하였다. 46) 하지만, 최근의연구에의하면생닭고기에서 VanA VRE 분리율이높음에도불구하고건강인의대변에서는분리되지않았다. 47) 따라서닭고기등의유통과정에서고도내성 VRE의오염가능성은있지만유럽의경우처럼식품을통한지역사회전파의가능성은높지않다. 2. 내성기전장구균은염색체내에있는내재적내성이외에도 plasmid와 transposon 에내에암호화되어있는유전자의획득에의해다양한항균제에대해새로운내성을보 S 794

10 송준영 김우주 : 다제내성그람양성균감염증의항생제치료 이는획득내성을잘나타낸다. 특히, VRE 는 vancomycin 내성유전자를황색포도알균에전달하여 vancomycinresistant S. aureus(vrsa) 의출현을야기할수있으며, 실제로미국에서는 2002년이후이런임상사례가 6예보고되었다. 1) 베타락탐 (βlactam) 내성장구균의 βlactam 항균제에대한내성은장구균이 β lactam 항균제에대해결합친화력이낮은 PBP 를생산함에기인한다. 따라서 penicillin G에대한장구균의 MIC는 streptococcus 에비해 10100배이상높게나타나며, 이것은 cephalosporin의경우도마찬가지이다. 또한, 장구균은일단 βlactam 항균제에노출되면내약성 (tolerance: βlactam 항균제에의해서일단성장이억제되더라도효과적인살균효과가나타나지못하는특성 ) 을보이기때문에실제적으로장구균감염의치료에있어 βlactam 항균제의단독사용은효과를기대하기어렵다. 2) 아미노글리코사이드 (aminoglycoside) 내성 Aminoglycoside 항균제가나타내는장구균내로의낮은투과도와장구균이생산하는불활화효소 (6 acetyltransferase) 에의해장구균은 tobramycin, netilmicin, kanamycin 등 aminoglycoside 항생제에대하여내재적인저도내성을보인다. 따라서 gentamicin 과 streptomycin 만이장구균감염의치료에사용할수있는유일한 aminoglycoside 로남아있는경우가많다. 또한장구균은 plasmid 매개내성유전자획득으로 aminoglycoside 에고도내성을보일수도있는데, 이는변이효소 (modifying enzyme) 의작용에의하거나리보솜변이 (ribosomal mutation) 등에의한다. 3) 반코마이신 (vancomycin) 내성 Vancomycin 은그람양성구균의세포벽합성과정에서 peptidoglycan 전구체인 DalanylDalanine과결합하여 peptidoglycan 다중화에필요한 transglycosylation, transpeptidation 과정을차단함으로써살균효과를나타낸다. 장구균의 vancomycin 노출은세균내의 vancomycin 내성유전자가표현되도록유도하는역할을하며특정단백을합성함으로써 peptidoglycan 전구체의구조에변화를일으켜서 vancomycin 내성이발현되도록한다. 즉, 고농 도또는저농도의 vancomycin에내성을보이는 E. faecalis와 E. faecium은 vancomycin 에노출되면각각 39 KDa과 39.5 KDa의세포막단백을합성하는데, 이들단백이 vancomycin의공격점인세포벽전구체에부착되어장구균을 vancomycin 의공격으로부터보호하는주된역할을수행한다. VRE는현재까지 6가지 (vana, vanb, vanc, vand, vane, vang) 내성유전형이보고되었는데, vand, vane 형은사례보고에불과할정도로발생이매우드물다. 그리고, VRE 는 vancomycin 과 teicoplanin에대한항생제감수성에따라서 VanA, VanB 및 VanC 3 가지내성표현형으로분류된다. VanA형은 E. faecalis 와 E. faecium에흔하며 vancomycin에고도내성 (MIC 64 μg /ml) 과 teicoplanin에내성 (MIC 16 μg /ml) 을보이며 plasmid 에의해전달된다. VanB형도 E. faecalis와 E. faecium에흔한데 vancomycin 에대해서는다양한정도의내성 (MIC 4 to 1,000 μg /ml) 을나타내며 teicoplanin에대해서는감수성 (MIC < 2 μg /ml) 이다. 한편, 일부 vanb 유전형 VRE는 teicoplanin에대한내성도획득할수있어감수성결과만으로모든 VanA 형을 vana 유전형이라고할수는없다. VanB형의경우도내성유전자가염색체뿐아니라 plasmid 에도위치하고있어다른균으로의전이가가능하다. VanC형은 E. gallinarum, E. casseliflavus 및 E. flavescence 에서발견되는데내인성의 vancomycin 저도내성 (MIC 432 μg /ml) 이며, teicoplanin에는감수성 (MIC <2 μg /ml) 이다. VanC형은구조적으로내성유전자가염색체내에존재하므로균종간에전달되지않는다. 3. 치료 VanB형 VRE 감염증의경우, teicoplanin에대해감수성을보이지만치료중내성출현등의문제로단독요법보다는 aminoglycoside 등다른항생제와의병합요법이추천된다. VRE 감염에대한항생제로는 quinupristindalfopristin (Synercid ) 과 linezolid (Zyvox ) 가있다. Quinupristindalfopristin 은 streptogramin 계열의항균제로 vancomycin 내성 E. faecium을비롯한다제내성그람양성구균감염증에있어강력한항균작용을보이는것으로알려져각종 VRE 감염 ( 균혈증, 피부및연조직감염등 ) 의치료제로사용되고있지만, E. faecalis에는항균력이없다. Linezolid는 oxazolidinone계항균제로 S 795

11 대한내과학회지 : 제 71 권부록 2 호 2006 MRSA, vancomycin 내성 E. faecium 및 E. faecalis 등에효과적이며원외및원내폐렴, 피부및연조직감염증, 균혈증의치료에사용된다. 새로운 cyclic lipopeptide 계항생제인 daptomycin (Cubicin ) 은 VRE에대한임상연구진행이중단된상태로, 현재 vancomycin 감수성 E. faecalis에의한복합성피부및연조직감염의치료제로 FDA 승인을받았다. 48) 현재임상연구진행중인약제로 telavancin, tigecycline 등이 VRE 치료에효과적일것으로평가되고있다 ( 표 3). 증례 5) 당뇨병으로인한만성신부전으로혈액투석을받는 51세여자가 2주간반복되는미열과전신쇠약을주소로감염내과에의뢰되었다. 이학적소견상심첨부에서수축기성심잡음이청진되었고투석실에서시행했던혈액배양검사 3쌍에서 E. faecium이배양되었다. 항생제감수성결과는 ampicillin (MIC 16 μg /ml), vancomycin (MIC 128 μg /ml), teicoplanin (MIC 16 μg /ml), rifampin (MIC μg /ml), highlevel gentamicin (MIC < 500 μg /ml; 실제 MIC 4 μg /ml) 로나타났고심장초음파검사상승모판에 cm의 vegetation이관찰되었다. 해법 ) Vancomycin 에내성을보인다고해도 ampicillin 에감수성이있고, aminoglycoside 고도내성이없다면 ampicillin 과 gentamicin( 또는 streptomycin) 병합치료를고려할수있겠고, teicoplanin에감수성이있는 VanB VRE에대해서는 teicoplanin과 aminoglycoside 병합치료를선택할수있겠다. 하지만이환자의경우와같이 ampicillin, vancomycin과 teicoplanin에고도내성을보이는 vana VRE에의한심내막염의치료에어떤약제가효과적이라고아직까지명확히제시된바는없다. 따라서일부에서는 VRE 심내막염의경우판막치환술을시행해야한다는주장을하기도했었다. 이환자의경우는 linezolid 또는 quinupristindalfopristin을치료제로사용해볼수있는데, 최근의소규모연구결과들에따르면 linezolid 가 quinupristindalfopristin에비해서높은치유율을보였다 (45% vs. 10%). 49, 50) 또한. Gentamicin 고도내성을보이지않으므로 linezolid와함께 gentamicin 병합투여를고려할수도있겠다. 장구균에의한심내막염의일반적인항생제치료원칙은세포벽에작용하는항생제 (penicillin, ampicillin 또는 vancomycin) 와 aminoglycoside 의병합치료인데 penicillin, aminoglycoside, vancomycin 내성여부에따라서치료제및치료기간을결정해야한다 ( 표 4). Aminoglycoside Table 4. 장구균에의한심내막염의항생제치료지침 항생제감수성항생제치료치료기간 Penicillin G (2,00003,000 만 U IV/ 일 ) 또는 Streptomycin고도내성 () Gentamicin 고도내성 () ampicillin (1216 g IV/ 일 ) + gentamicin (35 mg/kg/ 일 IV) 또는 46 주 Penicillin streptomycin (15 mg/kg/ 일 IM) * Glycopeptide 감수성 (+) 고도내성 () Streptomycin고도내성 (+) Gentamicin 고도내성 () Penicillin G (2,00003,000만 U IV/ 일 ) 또는 ampicillin (1216 g IV/ 일 ) + gentamicin (35 mg/kg/ 일 IV) 46 주 Streptomycin고도내성 (+) Gentamicin 고도내성 (+) Ampicillin (1216 g IV/ 일 ) 812 주 Penicillin 고도내성 (+) 또는 Penicillin 과민반응 Vancomycin (30 mg/kg/ 일 IV) + gentamicin (35 mg/kg/ 일 IV) 또는 streptomycin (15 mg/kg/ 일 IM) 46 주 Glycopeptide 내성 (+) Linezolid (600 mg IV q12h) quinupristindalfopristin (7.5 mg/kg IV q8h) * 최대용량 2g/ 일 최대용량 4g/ 일, 약물최고농도 3045 μg /ml S 796

12 송준영 김우주 : 다제내성그람양성균감염증의항생제치료 고도내성에대해서는 streptomycin 고도내성과 gentamicin 고도내성이서로다른유전자에의해매개되므로각각의 aminoglycoside에대해감수성검사가시행되어야하며, streptomycin에만고도내성을보이는경우는 gentamicin을병합해서사용할수있다. 증례 6) 57세남자가지주막하출혈과뇌실내출혈로내원하여뇌동맥류결찰술및체외뇌실배액술 (external ventricular drainage, EVD) 을시행받았다. 환자는기저질환으로당뇨병과고혈압이있었으며, 입원 7일째폐렴 (S. aureus) 이발생하여, 15일간항생제치료를받았다. 환자는 EVD 제거 1주일후미열과두통이심해져뇌척수액검사를시행했는데, 뇌척수액에서 WBC 197/mm 3 (neutrophil 75%) 의염증소견과함께 E. faecium 이배양되었다. E. faecium 은 ampicillin (MIC 32 μg /ml), vancomycin (MIC 32 μg /ml), rifampin (MIC > 4 μg /ml) 등에내성이었으며, linezolid (MIC 0.75 μg /ml) 와 quinupristindalfopristin (MIC 0.5 μg /ml) 에감수성이었다. 해법 ) VRE에의한뇌수막염의치료는대단히어려운문제로서, linezoild가정균항생제임에도불구하고뇌척수액내로투과력이뛰어나고 ( 뇌수막염증이없을때에도 70% 투과를보임 ) 항균력이우수해서유용할것으로평가된다. 아직까지 VRE 뇌수막염의치료지침이마련되어있지않지만 linezolid 이외에 chloramphenicol, quinupristindalfopristin, teicoplanin (vanb) 을사용해성공적으로치 51, 52) 유된증례들이보고되어왔다. Chloramphenicol 은뇌수막투과율이좋지만정균항균제이고 VRE 에내성이있을수있으며혈액학적부작용이문제가될수있어사용이제한적이다. Teicoplanin과 quinupristindalfopristin은뇌수막투과율이좋지않아척수강내에직접주사가필요하며단독투여시치료실패가여러차례보고된바있다. 53) 현재까지는 VRE 뇌수막염의치료에있어 23주동안의 linezolid 투여가가장효과적일것으로생각되며여러약제의병합투여에대한연구가필요하다. 1. 역학 다제내성폐렴알균 (Multiresistant Streptococcus pneumoniae) 폐렴알균은비인두강에집락을형성하여소아의 20~40%, 성인의 5~10% 에서정상적으로존재한다. 주로밀접한접촉에의한직접또는비말전파가되며, 보육원, 군대, 교도소, 노숙자보호소등인구밀도가높고폐쇄된공간에서쉽게전파될수있다. 미국의보고에의하면인구 10만명당 23명에서폐렴알균감염이발생하며, 2세이하의영유아에서가장발생빈도가높고, 55 세이상의노년층에서다시발생빈도가증가한다. 하지만, 7가백신의도입이후 2세이하영유아에서의발생이감소해서 65세이상노인에서의발생빈도와비슷하게보고되고있다. 54) 전체적인치사율은 10% 로서주로 65세이상의노년층에서치사율이높은것으로보고된바있다. 국내의폐렴알균감염에대한전국적인역학조사는아직이루어지지않고있다. 폐렴알균은지역사회폐렴의가장중요한원인균으로, 122개지역사회폐렴연구에대한메타분석에따르면원인이밝혀진폐렴의 2/3가폐렴알균에의한것이며사망한경우도폐렴알균이 2/3를차지하였다. 55) 뇌수막염의경우도 Hemophilus influenzae type b 백신의도입이후로는영유아, 소아및성인에서공히폐렴알균이가장흔한원인으로자리잡았으며페렴알균에의한뇌수막염은수막알균에의한경우보다 510배치사율이높은것으로알려져있다. 56) 이외에도최근에폐렴알균은병원폐렴이나균혈증의원인으로보고되는빈도가증가하고있으며, 이경우대개면역기능저하환자나고령환자에서발생하므로치사율이높다. 폐렴알균의페니실린내성은페니실린이개발되고 20 년이지난 1967년호주에서처음으로보고되었고, 미국에서페니실린내성폐렴알균의발생은 1990년대초에는 18% 였는데이후급격히증가해서 2000년대초에는 35% 에이르렀다. 57) 최근연구에의하면페니실린내성 (MIC > 2μg /ml) 의빈도가베트남 71%, 한국 55%, 프랑스 46%, 홍콩 43%, 스페인 42% 순으로높게나타났으며, 페니실린 MIC가 32 μg /ml 이상인균주도이미보고된바있다. 58) 한편으로는, 37년전처음으로 erythromycin 내성폐렴알균감염이보고된이후 2000년대들어서며마크로라이드내성으로인한치료실패예가꾸준히증가하고있다 (erythromycin 내성율 : 일본 71.8%, 홍콩 72.4%, 싱가폴 38.7%, 유럽 22.9%, 미국 28.3%, 멕시코 33.3%, 캐나다 11.1%). 57) 퀴놀론의경우는아직까지대부분의나라에서 ciprofloxacin 을제외한호흡기퀴 S 797

13 대한내과학회지 : 제 71 권부록 2 호 2006 놀론에대한내성이낮게 (2% 이하 ) 유지되고있지만, 스페인 (2.67%), 홍콩 (13.3%) 등의일부국가에서는빠른내성증가율을보이고있다. 55) 2. 내성기전 1) 베타락탐 (βlactam) 내성폐렴알균의베타락탐내성기전은폐렴알균의페니실린결합단백 (PBP) 의변성으로인한친화력감소가주된것이다. 주로분자량이큰 PBP인 PBP 1a, 1b, 2x, 2a, 2b 중 34개이상의 PBP가변성해야페니실린에대한고도내성이발현된다. 페니실린대체약제로서중요한 3세대 cephalosporin 내성은 PBP 1a, 2x의변이에의하여주로발생하며 PBP 2b와연관이없어서내성이조금더쉽게발생할것으로생각된다. 59) 폐렴알균의 PBP 유전자에다른사슬알균 (streptococci) 균주로부터받은유전자가섞여내성이발현한다. 최근에는 PBP 변성이외에도 murm, histidine protein kinase, glycosyltransferase등의유전자변이도페니실린내성과연관된다는보고가있다. 폐렴알균의페니실린내성정도는세균의 MIC에따라분류되는데, MIC 0.06 μg /ml이하를감수성 (susceptible), μg /ml을중등도내성 (intermediate), 2 μg /ml이상을내성 (resistant), 4 μg /ml이상을고도내성으로간주한다. 면역이정상인환자의경우, 폐렴을포함한일반적인폐렴알균감염에서의페니실린내성여부가고도내성이아니라면치료결과에나쁜영향을미치지않는것으로알려져있다. 이에근거해서 NCCLS에서는 cefotaxime 및 ceftriaxone 의 MIC를 4 μg /ml이상으로높이게되었다. 60) 하지만, 폐렴알균뇌수막염에서는페니실린및 cephalosporin 내성여부가치료결과와연관된중요성이이미잘알려져있다. 페니실린내성주중에는 3세대 cephalosporin에도내성인경우가적지않으므로폐렴알균에의한급성뇌수막염환자항생제에서는감수성결과가나오기전까지 vancomycin 과 3세대 cephalosporin 병합요법이권장되고있다. 2) 마크로라이드 (macrolide) 내성마크로라이드내성의주된기전은 ermb 유전자에의한 ribosomal methylation 과 mef gene에의한 efflux pump이다. mef에의한내성 (M형 ) 은 erythromycin 에저도내성 (MIC, 132 μg /ml) 을보여마크로라이드용량을 증가시킬경우내성을극복할수있고, clindamycin 에도감수성인반면에 ermb에의한경우는대개는 MIC 64 μg /ml이상의고도내성으로항생제용량을증가시켜도해결이안되고모든마크로라이드및 lincosamides (clindamycin), streptogram B에도내성을보인다 (MLS B 형 ). 각나라별로내성유전자의분포가달라서북미지역에서는 mef 유전자에의한내성의비율이높고, ermb 유전자에의한내성은유럽과한국, 일본, 대만, 베트남등의아시아국가에서흔하다. 55,57) 3) 퀴놀론 (quinolone) 내성폐렴알균의퀴놀론내성은단계적으로발생하는데, 일반적으로 parc 유전자에단독으로돌연변이가생긴경우는 ciprofloxacin 에대해서는내성을가지며, 추가로 gyra 유전자에돌연변이가일어날때 levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin 등에대한내성이발현한다. 퀴놀론내성은또한약제유출 (efflux) 에의해서도일어나는데, 이러한작용에의한내성은유전자변이에의한내성보다는 MIC가낮다. 3. 치료폐렴알균감염에대한적절한경험적항생제치료를하기위해서는그지역의항생제내성양상을알고있어야한다. 호흡기 quinolone (levofloxacin, moxifloxacin, gemifloxacin, gatifloxacin), telithromycin, cefotaxime, ceftriaxone, 고용량 amoxicillin ± clavulanate, meropenem, linezolid, vancomycin 등이단일약제로 95% 이상감수성을보여서효과적일것으로생각된다. 55) 증례 7) 57세남자가고열, 기침, 화농성객담을주소로내원하였다. 흉부 X 선검사소견에서양측폐하부에침윤소견이관찰되어서주사용 3세대 cephalosporin과경구용 clarithromycin 병합치료를시행하였다. 객담배양검사상 PRSP (MIC 2.0 μg /ml) 가분리되었으며 erythromycin 에도고도내성 (MIC 128 μg /ml) 을보였다. 환자는치료 5일째 2 일간발열이없고증상이호전되어서퇴원계획중이다. 환자에게처방가능한경구용항생제의종류및용량은? 해법 ) 페니실린내성폐렴알균 (PRSP) 에의한폐렴으 S 798

14 송준영 김우주 : 다제내성그람양성균감염증의항생제치료 로입원치료가필요한환자에게는 penicillin G, ceftriaxone, cefotaxime, cefpirome, cefepime, ertapenem, meropenem, vancomycin, teicoplanin, linezolid 등을사용할수있으며, 경구전환시에사용가능한약제로는고용량의 amoxicillin 또는 amoxicillin/clavulanate, cefuroxime axetil 등이있다 ( 표 5). 미국감염학회및흉부학회에서지역사회폐렴의 1차치료제로권장하는 doxycycline 은국내에서는내성문제때문에사용하기가어렵고, 마크로라이드제제인 erythromycin, azithromycin, clarithromycin 등은 ermb 유전자에의한고도내성균주가많은아시아나유럽지역에서는신중하게사용해야한다. 이환자의경우도 erythromycin MIC 가 128 μg /ml 로증가되어있으므로항생제용량을증가시켜도효과적이지못하고 clindamycin 의사용도피해야한다. 55,57) 한편, 최근에개발된 ketolide 제제인 telithromycin의경우는고도내성균주에도효과적이어치료제로사용가능하다. Ciprofloxacin 을제외한 levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin 등의호흡기계퀴놀론제제도 PRSP에대해서항균력이우수하다. 하지만, 내성의출현에대한우려가있으며, 이미 levofloxacin 내성폐렴알균에의한폐렴증례가보고된바있어사용에신중해야한다. 61) 최근에임상연구진행중인약제로 tigecycline, ceftobiprole, telavancin 등의새로운항생제들도폐렴알균폐렴의치료제로유용하게사용될수있을것으로기대된다 ( 표 5). 항생제치료는해열후 5일이상 ( 보통 714일 ) 유지해야한다. 증례 8) 50세남자환자가고열과급격히진행하는의식변화 Table 5. 페니실린감수성에따른폐렴알균폐렴의항생제치료지침 치료제 PSSP/PISP 페니실린감수성 PRSP amoxicillin 500 mg q8h 1.0 g q8h amoxicillin/clavulanate 500/125 mg q8h 2g/125 mg q12h cefuroxime axetil 500 mg q12h 750 mg q8h levofloxacin 500 mg q24h mg q24h moxifloxacin 400 mg q24h 400 mg q24h 경구용항생제 gatifloxacin gemifloxacin telithromycin 400 mg q24h 320 mg q24h 800 mg q24h 400 mg q24h 320 mg q24h 800 mg q24h cefpodoxime cefditoren erythromycin* clarithromycin* azithromycin* 200 mg q12h 400 mg q12h 500 mg q6h 500 mg q12h 500 mg q24h penicillin G ceftriaxone levofloxacin moxifloxacin 1 million U q4h 1 g q24h 500 mg q24h 400 mg q24h 34 million U q4h 2 g q24h 750 mg q24h 400 mg q24h 주사용항생제 gatifloxacin gemifloxacin ertapenem 400 mg q24h 320 mg q24h 1 g q24h 400 mg q24h 320 mg q24h 1 g q24h imipenem 500 mg q6h meropenem vancomycin teicoplanin mg q8h 1 g q12h 6 mg/kg q24h S 799

15 대한내과학회지 : 제 71 권부록 2 호 2006 를주소로내원하였다. 이학적검사소견상뇌수막자극징후를보였다. 뇌척수액검사소견은 WBC (517/mm 3 ), neutrophil (70%), protein (712 mg/dl), glucose (21 mg/dl) 이었다. 적절한경험적항생제선택은? 초기항생제로 ampicillin과 cefotaxime 을병합투여했지만환자의증상및 3일후다시시행한뇌척수액검사소견은호전이없었다. 혈액및뇌척수액배양검사상폐렴알균이검출되었고페니실린 MIC는 2.0 μg /ml 로증가되어있었다. 해법 ) 국내성인환자에서급성세균성뇌수막염이의심되는경우미생물검사상확인되기전까지는페니실린내성폐렴알균 (PRSP) 일가능성을염두에두어야한다. 따라서경험적항생제치료는 PRSP 감염의가능성을생각해서 vancomycin 과 ceftriaxone( 또는 cefotaxime) 을병합투여해야한다 ( 표 6). 디스크확산법또는 Etest 를통한감수성결과 PRSP로판정되었으므로 vancomycin 과 ceftriaxone ( 또는 cefotaxime) 을최소 10일동안유지해야한다. 경우에따라서는 ceftriaxone 과 rifampin을병용투여할수도있으며 ceftriaxone, vancomycin, rifampin 의 3제병용요법이사용되기도하지만 rifampin 의추가는길항작용의우려가있어사용을반대하는의견도있다. 기타사용가능한약제들로 meropenem, linezolid 및새로운 quinolone 제제 (gatifloxacin, moxifloxacin) 등이고 56, 62) 려될수있겠다. 보조적인스테로이드 (dexamethasone) 투여는사망률을 34% 에서 14% 로줄이고신경학적후유증을줄인다는보고가있어서권장되고있지만동물실험에서는 vancomycin 의혈액뇌장벽 (bloodbrain barrier, BBB) 투과를감소시킨다는보고가있어서논란의여지가있다. 56) 4. 예방폐렴알균감염을예방하는가장좋은방법은예방백신을투여하는것인데, 폐렴알균백신은 23가지혈청형에대한다당백신 (polysaccharide vaccine) 과주요 7개혈청형 (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F) 또는 9개혈청형 (1, 5 혈청형추가 ) 만을포함해서단백과결합시킨복합백신 (conjugate vaccine) 이있다. 23가다당백신은 65 세이상의고령이나면역력이저하된환자 ( 당뇨병, 만성음주자, 간경변, 만성신부전, 심부전, 만성폐질환, HIV 감염, 악성종양, 및기타면역저하 ) 및뇌척수액누출이있는환자에서 5년간격으로추가접종이필요하다. 다당백신은면역기능이성숙하지못한 2세미만의소아에서는만족스러운백신반응을일으키지않아권장되지않으며, 복합백신 (pneumococcal conjugate vaccine) 이 2 세미만의소아와 2세에서 5세사이의고위험군소아 ( 기능적또는해부학적무비증 ) 에서는추천된다. 미국에서의역학조사에따르면 2000년도에 7가복합백신이도입된전후의폐렴알균감염율을비교했을때, 7가복합백신의도입전인 1999년에비해서 2004년도에페니실린비감수성폐렴알균의감염이 57%, 다제내성폐렴알균감염이 59% 각각감소되었다. 63) 이러한감소율은 2세 Table 6. 폐렴알균에의한뇌수막염의항생제치료지침 Penicillin MIC 1 차선택약제 2 차대체약제 <0.1 μg /ml Penicillin G 4 million U IV q4h 또는 ampicillin 2.0 g IV q4h Ceftriaxone 2.0 g IV q12h 또는 chloramphenicol 1.0 g IV q6h μg /ml Ceftriaxone 2.0 g IV q12h 또는 cefotaxime 2.0 g IV q46h Cefepime 2.0 g IV q8h 또는 meropenem 2.0 g IV q8h 2.0 μg /ml Vancomycin mg IV q6h + ceftriaxone 또는 cefotaxime ( 상기용량 ) Gatifloxacin 또는 moxifloxacin 400 mg IV q24h Cefotaxime/ceftriaxone MIC 1.0 μg /ml Vancomycin mg IV q6h + ceftriaxone 또는 cefotaxime ( 상기용량 ) Gatifloxacin 또는 moxifloxacin 400 mg IV q24h ceftriaxone MIC 2.0 μg /ml: rifampin 600 mg qd 추가 S 800

16 송준영 김우주 : 다제내성그람양성균감염증의항생제치료 이하의소아에서 81% 로특히높았지만, 65세이상의노인인구에서도 49% 의감소율을보여군집면역 ( 소아보균자에의한폐렴알균전파감소 ) 에의한전체적인폐렴알균감염의감소효과가있음을알수있었다. REFERENCES 1) Rice LB. Antimicrobial resistance in grampositive bacteria. Am J Infect Control. 34:119, ) Lee H, Yong D, Lee K, Hong SG, et al. Antimicrobial Resistance of Clinically Important Bacteria Isolated from 12 Hospitals in Korea in Korean J Clin Microbiol.8(1):6673, ) Cunha BA. Methicillinresistant Staphylococcus aureus: clinical manifestations and antimicrobial therapy. Clin Microbiol Infect 11:3342, ) Appelbaum PC. MRSA the tip of the iceberg. Clin Microbiol Infect 12:310, ) Hiramatsu K, Aritaka N, Hanaki H, et al. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to vancomycin. Lancet. 350:16703, ) Tacconelli E, Venkataraman L, De Girolami PC, DAgata EM. Methicillinresistant Staphylococcus aureus bacteraemia diagnosed at hospital admission: distinguishing between communityacquired versus healthcareassociated strains. J Antimicrob Chemother 53:4749, ) Scanvic A, Denic L, Gaillon S, et al. Duration of colonization by methicillinresistant Staphylococcus aureus after hospital discharge and risk factors for prolonged carriage. Clin Infect Dis 32:13938, ) Fridkin SK, Hageman JC, Morrison M, et al. Methicillinresistant Staphylococcus aureus disease in three communities. N Engl J Med. 352:143644, ) Levine DP, Cushing RD, Jui J, Brown WJ. Communityacquired methicillinresistant Staphylococcus aureus endocarditis in the Detroit Medical Center. Ann Intern Med 97:3308, ) Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Communityassociated methicillinresistant Staphylococcus aureus infections in Pacific IslandersHawaii, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 53(33):76770, ) Begier EM, Frenette K, Barrett NL, et al. A highmorbidity outbreak of methicillinresistant Staphylococcus aureus among players on a college football team, facilitated by cosmetic body shaving and turf burns. Clin Infect Dis 39:144653, ) Kazakova SV, Hageman JC, Matava M, et al. A clone of methicillinresistant Staphylococcus aureus among professional football players. N Engl J Med. 352:46875, ) Hidron AI, Kourbatova EV, Halvosa JS, et al. Risk factors for colonization with methicillinresistant Staphylococcus aureus (MRSA) in patients admitted to an urban hospital: emergence of communityassociated MRSA nasal carriage. Clin Infect Dis 41:15966, ) Salgado CD, Farr BM, Calfee DP. Communityacquired methicillinresistant Staphylococcus aureus: a metaanalysis of prevalence and risk factors. Clin Infect Dis 36:1319, ) Kim JS, Kim JS. Communityacquired MRSA. Infect and Chemother 36:13740, ) Song JH, Hiramatsu K, Suh JY, et al. Emergence in Asian countries of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin. Antimicrob Agents Chemother 48:49268, ) Ruef C. Epidemiology and clinical impact of glycopeptide resistance in Staphylococcus aureus. Infection 32:31527, ) Deresinski S. Methicillinresistant Staphylococcus aureus: an evolutionary, epidemiologic, and therapeutic odyssey. Clin Infect Dis 40:56273, ) Hanssen AM, Ericson Sollid JU. SCCmec in staphylococci: genes on the move. FEMS Immunol Med Microbiol 46:820, ) Chang FY, Peacock JE Jr, Musher DM, et al. Staphylococcus aureus bacteremia: recurrence and the impact of antibiotic treatment in a prospective multicenter study. Medicine (Baltimore) 82:3339, ) Khatib R, Saeed S, Sharma M, et al. Impact of initial antibiotic choice and delayed appropriate treatment on the outcome of Staphylococcus aureus bacteremia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 25:1815, ) Gonzalez C, Rubio M, RomeroVivas J, Gonzalez M, Picazo JJ. Bacteremic pneumonia due to Staphylococcus aureus: A comparison of disease caused by methicillinresistant and methicillinsusceptible organisms. Clin Infect Dis 29:11717, ) Schrenzel J, Harbarth S, Schockmel G, et al. A randomized clinical trial to compare fleroxacinrifampicin with flucloxacillin or vancomycin for the treatment of staphylococcal infection. Clin Infect Dis 39:128592, ) Shelburne SA, Musher DM, Hulten K, et al. In vitro killing of communityassociated methicillinresistant Staphylococcus aureus with drug combinations. Antimicrob Agents Chemother 48:40169, ) Frank AL, Marcinak JF, Mangat PD, et al. Clindamycin treatment of methicillinresistant Staphylococcus S 801

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