Table 2. Antimicrobial susceptibility (%) of P. aeruginosa a Antimicrobial agents Resistant Intermediate Susceptible Piperacillin 44/25 b 12/11 44/64

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1 Nov 2012 Vol. 20, No. 4 Ser. No. 79, Quarterly ISSN Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria during July to September, 2012 Antimicrobial resistance rates determined in July- September by the Vitek AST system or CLSI disk diffusion test are shown in Tables 1 to 3. In this quarter, the following antimicrobial agents were changed: for Enterobacteriaceae, cefazolin was used instead of cephalothin, ertapenem and meropenem were used instead of imipenem, and tigecycline was used additionally; for P. aeruginosa, meropenem was used additionally; and for staphylococci and enterococci, telithromycin and tigecycline were used additionally. The resistance rates did not include intermediate category. There were no significant differences between the resistance rates in this quarter and those in the same quarter of 2011 for staphylococci and enterococci. Tigecycline resistance rates were less than 10% in Enterobacteriaceae except Proteus spp. and M. morganii, 3% in Acinetobacter spp., 6% in S. aureus, and less than 1% in E. faecium. The rate of ceftazidime resistance in K. pneumoniae increased by 10%, and the rate of cefotaxime resistance increased by 33% in C. freundii., 18% in S. marcescens, and 17% in M. morganii. The resistance rates of Acinetobacter spp. increased by 7% to ampicillin-sulbactam, 10% to both cefotaxime and ceftazidime, 9% to imipenem, 13% to amikacin, and 5% to cotrimoxazole. The resistance rate of P. aeruginosa increased by 10% to imipenem. Proportion of prevalent organism-antimicrobial agent Antimicrobial agents Table 1. Antimicrobial resistance rates (%) of frequently isolated gram-negative bacilli a ECO KPN KOX CFR ECL EAE SMA PMI PVU MMO ACI SMP (1285/1054) b (777/523) (50/44) (71/64) (196/152) (103/79) (68/51) (86/67) (14/14) (58/48) (639/332) (280/194 Ampicillin 70/67 100/ / /100 97/97 100/ /100 48/39 93/93 100/ Ampicillin-SB d 33/31 54/46 20/20 99/100 96/95 99/99 100/100 34/24 7/7 98/98 69/56 - Piperacillin-TZ 2/2 23/17 12/11 24/22 33/29 19/15 0/0 2/0 0/0 2/2 81/67 - Cefazolin 35/32 54/46 54/55 100/100 99/99 99/99 100/100 50/43 100/100 98/98 -/- - Cefotaxime 27/24 52/43 10/9 55/53 42/39 26/23 40/31 34/24 14/14 34/33 79/64 - Ceftazidime 26/24 52/44 12/11 52/52 38/35 21/19 4/4 27/18 0/0 22/19 79/64 - Aztreonam 25/22 51/43 14/14 48/48 38/35 19/15 26/18 24/16 14/14 21/19 -/- - Cefepime 25/22 51/43 10/9 0/0 5/5 5/5 1/0 20/13 0/0 5/2 79/64 - Cefoxitin 9/89 23/15 10/11 100/100 99/99 100/100 33/34 24/13 0/0 14/9 -/- - Ertapenem <1/<1 7/3 0/0 1/2 4/3 3/1 0/0 0/0 0/0 0/0 77/61 e - Meropenem <1/<1 4/2 0/0 1/2 1/0 2/1 0/0 0/0 0/0 0/0 77/61 Amikacin 1/1 9/69 2/2 3/3 2/1 0/0 12/8 6/3 0/0 2/2 72/58 - Gentamicin 29/27 35/28 8/9 8/8 8/8 1/1 16/12 33/25 0/0 24/23 78/64 - Cotrimoxazole 38/36 39/32 20/16 20/19 14/15 8/8 15/12 48/40 7/7 33/31 72/58 20/16 Levofloxacin 42/39 40/32 2/2 6/59 6/6 5/3 9/87 19/13 0/0 7/6 65/52 15/8 Tigecycline 0/0 11/8 4/5 6/6 4/5 6/1 1/2 98/97 93/93 98/98 10/3 Minocycline /<1 0/0 Colistin <1/1 - a Abbreviations: ECO, E. coli; KPN, K. pneumoniae; KOX, K. oxytoca; CFR, C. freundii; ECL, E. cloacae; EAE, E. aerogenes; SMA, S. marcescens; PMI, P. mirabilis; PVU, P. vulgaris; MMO, M. morganii; ACI, Acinetobacter spp.; SMP, S. maltophilia; -, Not tested. b All isolates/excluding multiple isolates. c Natural resistances are green shaded. d Ampicillin-sulbactam.. e Imipenem. c

2 Table 2. Antimicrobial susceptibility (%) of P. aeruginosa a Antimicrobial agents Resistant Intermediate Susceptible Piperacillin 44/25 b 12/11 44/64 Piperacillin-tazobactam 32/17 15/8 53/75 Ceftazidime 28/15 11/6 61/78 Cefepime 24/12 12/9 64/79 Aztreonam 35/21 24/25 41/54 Imipenem 47/28 <1/00 53/72 Meropenem 41/23 5/5 53/73 Amikacin 12/7 2/1 86/92 Gentamicin 24/15 9/7 67/78 Ciprofloxacin 39/23 7/60 54/71 Colistin <1/00 0/0 100/100 a Total no. of isolates were 1,366 and no. of isolates excluding multiple isolates were 571. b All isolates/excluding multiple isolates. combinations, excluding multiple isolates, were: extended-spectrum cephalosporin-resistant E. coli and K. pneumoniae, 22% and 43%, respectively; cefoxitinresistant K. pneumoniae, 15%; imipenem-resistant Acinetobacter spp. and P. aeruginosa, 61% and 28%, respectively; fluoroquinolone-resistant E. coli, Acinetobacter spp. and P. aeruginosa, 39%, 52%, and 23%, Table 3. Antimicrobial resistance rates (%) of Staphylococcus and Enterococcus a Antimicrobial agents SAU (961/598) CNS (584/500) EFA (439/381) EFM (377/231) Ampicillin - - <1/1 92/91 Penicillin G 94/94 b 93/92 42/42 92/91 Oxacillin 70/62 76/ Clindamycin 58/47 44/ Erythromycin 59/49 62/60 68/68 86/87 Telithromycin 50/38 28/ Tetracycline 54/42 28/27 84/84 29/29 Tigecycline 7/6 2/2 <1/1 <1/<1 Cotrimoxazole 4/3 25/ Ciprofloxacin 55/43 45/41 24/22 91/90 Teicoplanin 0/0 0/0 <1/<1 37/25 Vancomycin 0/0 0/0 <1<1 45/32 Arbekacin 0/0 0/0 - - Linezolid 0/0 0/0 0/0 0/0 Quinupristin-dalfopri. 0/0 0/0 -/- 0/0 a Abbreviations: SAU, S. aureus; CNS, coagulase-negative Staphylococcus; EFA, E. faecalis; EFM, E. faecium; -, not tested. b All isolates/excluding multiple isolates. respectively; methicillin-resistant S. aureus, 62%; and vancomycin-resistant E. faecium, 32%. Antimicrobial resistance in N. gonorrhoeae in the Western Pacific and South East Asian Regions, 2010 Gonococcal antimicrobial susceptibility surveillance was conducted in 2010 by the World Health Organization Western Pacific Region (WPR) and South East Asian Region (SEAR) Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme (1), and some of the results are shown in Table 1. The rates of penicillin G resistance were high in the isolates from Korea (52%) (none of the isolates detected since the 1990s was susceptible) and Hong Kong (51%), but slightly lower in those from Australia (30%). The proportion of penicillinase-producing N. gonorrhoeae (PPNG) was low in isolates from Korea (17%) and Australia (12%), while high in those from Thailand (82%), and Singapore (36%). The rates of fluoroquinolone-nonsusceptibility were high (over 90%) in China, Hong Kong, Vietnam, Thailand and Korea, but relatively low (35%) in Australia. The proportion of gonococci reported to have decreased susceptibility to the third-generation cephalosporin, ceftriaxone, varied widely (1-56%) depending on the country. Azithromycin- or spectinomycin-resistant isolates were rarely detected. The proportions of high-level tetracycline-resistant N. gonorrhoeae (TRNG) were high (35-70%) in China, Hong Kong, Mongolia, Singapore, and Vietnam, while the rates were relatively low (10-34%) in Korea, Australia, New Zealand, Papua New Guinea, Sri Lanka, India and the Philippines. [Reference: (1) Surveillance of antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae in the WHO Western Pacific and South East Asian Regions, Commun Dis Intell 2012;36:95-100] Table 1. Proportion (%) of isolates with penicillin G resistance mechanisms, and of isolates non-susceptibile to fluoroquinolone in N. gonorrhoeae in the WHO WPR and SEAR, 2010 a Antimicrobials and susceptibility Korea (82) China (1,398) Hong Kong (947) Australia (3,997) Singapore (160) Vietnam (86) Penicillin G PPNG 17 NT Thailand (611) CMRNG 35 NT Fluoroquinolone Intermediate Resistant a ( ), No. of isolates tested; CMRNG, chromosome-mediated penicillin-resistant N. gonorrhoeae; NT, not tested.

3 Focal Point Data 의시험항균제의변경 2012년 7월부터일부시험에사용하는항균제를변경하였다. 즉, Enterobacteriaceae 균종시험에는 cephalothin을 cefazolin으로변경하였고, ertapenem 과 tigecycline을추가하였다. Staphylococcus 시험에는 tigecycline과 telithromycin을, Enterococcus 시험에는 tigecycline을추가하였다. 과거에는 cephalothin을 Enterobacteriaceae의제1 세대 cephalosporin제에대한감수성시험의 class ( 대표 ) 약제로사용되었다. 그러나 CLSI 2010판에서 Enterobacteriaceae의 cephalothin에대한 Test and Report Group이 A ( 통상으로시험하고통상으로보고 ) 에서 U ( 요로감염에서분리된세균에대해서만시험하고보고 ) 로변경되었다. Cephalothin 해석기준은경구제인 cefadroxil, cefpodoxime, cephalexin 및 loracarbef의감수성을추정하기위해서만사용해야하며, cephalothin 시험결과를일부다른 cephalosporin에적용한다는과거의기준은현재도정확할수있지만, 이것을확인할최근의자료가없다고하였다 ( 항균제내성소식 68호, 2010년참조 ). Ertapenem은 carbapenem계항균제로반감기가길고, Enterobacteriaceae 에대한항균력이크다. NCCLS 2003년판에는기존의 imipenem과 meropenem 해석기준과함께 ertapenem의기준이추가되었다 ( 항균제내성소식 41호, 2003년참조 ). Tigecylcine과 telithromycin에대한시험을 CLSI는아직권장하고있지않지만, 이들항균제가우리나라일부환자에게사용되고있으며, EUCAST는그시험을권장하고있다. Tigecycline breakpoint Tigecycline은 Pseudomonas spp. 를제외한대부분의그람음성세균과그람양성세균에대한항균력이우수한새로운 glycylcycline계약물로서, 피부및피하조직감염과복강내감염증치료에유효한것으로알려져있다. Acinetobacter에대한항균력은임상근거가부족하다. 미국 CLSI는이약제를시험항균제로아직권장하고있지는않지만, 유럽지침 (1) 에서는권장하고있어서그기준을소개한다. [ 참고문헌 : 1) "The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 3.0, 2013]. 표 1. Tigecycline의 EUCAST breakpoint MIC (μg/ml) 억제대 (mm) * 세균 감수성 내성 ( ) (>) 감수성 내성 ( ) (<) Enterobacteriaceae Staphylococcus spp Enterococcus spp Streptococcus A, B, C, G군 * 디스크중의 tigecycline 농도는 15 μg/ml 임. 그람음성세균감염치료병합요법 최근의다제내성그람음성세균증가는치료항균제선택을매우어렵게하는데, 이에관한 Tamma 등 (1) 의병합요법에관한종설을소개한다. 서론다제내성그람음성세균 (multidrug-resistant Gramnegative organism, MDRGN) 은입원환자들에게중대한위협이되고있으며, 사망률이 30-70% 에달함이보고되었다. 광범위항균제의과도하고, 종종잘못된사용은 MDRGN 출현의원인이된다. 따라서항균제를신중하게선택해야한다. 즉, 감염추정세균에유효한광범위항균제를경험적으로사용할지, 광법위항균제가꼭필요한경우를대비해보존할필요성을검토하여균형된결정을해야한다. 그람음성세균감염증을치료하기위해 β-lactam제 와 aminoglycoside 혹은 fluoroquinolone을흔히병합하여투여하는것이재검토되어야한다. MDRGN이흔한병원에서는균혈증 (sepsis, 미니사전참조 ) 이나, 인공환기환자의폐렴등의중증그람음성세균감염환자를처음부터항균범위가다른 2가지항균제로병합요법을시행하는것이유효하다는증거가있다. 그러나분리된세균의균종과감수성이밝혀진뒤에는투여되던항균제를변경하고, 협범위항균제로바꿀수있는경우가많다는주장이있다. 병합요법이단일약제요법보다그람음성세균감염치료에더유효한지는, 특히, 병원에서더흔히생기는 Pseudomonas spp., Serratia spp., Acinetobacter spp., Enterobacter spp. 등에의한감염에있어서논란이있다. 그람음성세균감염증치료시, 병합요법이타당하다고생각되는이유는다음과같다. 즉, (1) 항균범위가서로다른두약제를사용하면항균범위를넓힐수있으며, (2) 두약제의상승효과가기대되며, (3) 항균제치료중의내성출현을예방하거나늦출수있다. 그러나이러한분명한장점에도불구하고, 그람음성세균감염증치료를위한병합요법을강력하게지지하는근거

4 는아직부족하며, 한항균제에감수성인세균감염의치료에, 또다른항균제를추가하면내성, 부작용및치료비가상승될수도있다. 병합요법을지지하는주장광범위항균활성 (broad spectrum of activity): 세균감염증이의심되는중증환자치료를위해적절한항균제를신속하게투여하는것은매우중요하다. 즉, 경험적치료에있어서병인균에항균력이있는항균제를적어도한가지이상사용하면패혈증환자의사망률을낮추고임상경과를호전시킴이알려져있다. 따라서그람음성세균의내성이증가하는현시점에서, 경험적인치료에단일약제를사용하기보다는두가지약제를사용하면병인균에대한항균범위가확보될가능성이크다고하겠다. 상승효과 (Synergy): 한가지약제를추가하면상승효과를볼수있음이병합요법의이점이다. β-lactam제와 aminoglycoside 또는 fluoquinolone의병합이시험관내와동물실험에서상승효과를보임이보고되었으나, 임상적인근거는부족한실정이다. 내성예방 (Prevention of resistance): 흔히사용되는항균제에대한그람음성세균의내성은계속증가하고있고, tigecycline이나 colistin같은 salvage therapy ( 구제요법, 미니사전참조 ) 에사용되는약제에대한내성도관찰되고있다. Carmeli 등은그람음성세균의내성이환자사망율은 3배 (P = 0.02), 입원기간은 1.7배 (P < 0.001) 증가시킨다고하였다. 항균제병합요법이내성출현을억제하거나지연시키는대표적인예는결핵치료이다. 병합요법은 rifampin 내성출현을유의하게감소시켰다. 그러나그람음성세균에대한병합치료의임상효과는아직까지자료가부족한실정이다. 병합요법의부작용병합요법시생기는부작용으로는특히, β-lactam제와 aminoglycoside의병합시신독성발생률이유의하 ginosa 균혈증환자 172명을대상으로한연구에서는병합요법군과단일약제군의사망률에차이가없었다. 호중구감소증 (neutropenia): 심한호중구감소증환자는 β-lactam제와 aminoglycoside의병합이치료에도움이된다는연구가있다. 그러나호중구감소증인발열환자의치료에있어서단일요법과병합요법은치료효과에확연한차이가없었다. 또한호중구감소증발열한자의치료에있어서기존의표준병합요법대신에항균범위가확장된새로운약제의단독사용이적절한치료법일수있다고하였다. 병원획득폐렴 (Hospital-acquired pneumonia, HAP): HAP 환자의경험적치료에부적절한항균제를사용하는것은사망의중요한요인이다. 다제내성그람음성세균에의한 HAP의위험성이높은환자를경험적인병합요법으로치료하는것은유효할수있지만, 모든환자에게적용할필요는없다. 특히, 다제내성그람음성세균의위험이없거나광범위 β-lactam제치료를받는경우는더욱그러하다. 현재의 American Thoracic Society와 Infectious Diseases Society of America (ISDA) 권장에따라서 HAP 환자를경험적으로치료할경우에는사망률이높았다는보고가있고치료지침의개정이필요함을시사한다. 따라서지침이바뀔때까지는, 경험적병합요법을시작할경우, 항균제감수성을알게되면약제를감소시킬것 (deescalation) 이제안된다. 그이유는지속적인병합요법은유효하지않기때문이다. 복강내감염 (intra-abdominal infection): 병원감염복강내감염은대부분이복수균 (polymicrobial) 감염이고, 고도내성인그람음성간균이흔히원인균이다. 미국 ISDA와외과감염학회가 2010년제시한근거를기초로한복강내감염치료지침은 그람음성통성및호기성세균에항균력이있는 aminoglycoside 한가지와또다른항균력이있는약제를통상적으로사용하는것은내성세균감염이라는증거가없는한권장되지않는다 " 라고하였다. 중증환자 (severe ill patient): 중증패혈증환자를경 게높음이보고되었고, 이독성과 Clostridium difficile 험적병합요법으로치료함이중요함은논쟁의여지가감염등이알려져있다. 적지만, 확정적 (definitive) 병합요법 ( 미니사전참조 ) 도유효함을시사하는많은연구가있다. 전향적다기병합요법의임상적유효성관연구에서, 중증 P. aeruginosa 균혈증환자 ( 기계적 P. aeruginosa 감염 : P. aeruginosa는다양한내성기전환기필요, 저혈압, 혼수상태 ) 200명을대상으로단독으로다약제내성을보여효과적인치료가어렵다. 따라요법과병합요법의효과를비교한바, 생존율이병합요서이세균감염환자의예후는불량하고, 사망률법시는 53%, 단독요법시는 8% 였다 (P < 0.02). (crude mortality) 은 50% 에달한다. 다른전향적다기관연구에서 Enterobacter 균혈증 Bodey 등은악성종양환자의 P. aeruginosa 균혈증환자 129명중, 생존율은병합치료군 84%, 단독치료군 410예에대해 10년간후향추적관찰한바, 치료성공은 83% 로유의한차이가없었다. 그러나, 기계적환기, 률이항 Pseudomonas β-lactam제와 aminoglycoside 심정지등증상이심각한환자의생존율은병합치료군병합치료군은 72% 로 aminoglycoside 단일치료군이 73% 로단독치료군 50% 보다우수하였으나, 유의한 29% 보다유의하게높았다. 그러나, 항 Pseudomonas 차이는아니었다 (P = 0.17). 그러나이연구는 1980년 penicillin과 aminoglycoside 병합요법군은항 Pseudomonas penicillin 단일치료군보다높은치료성공률약제로치료했을경우, 그결과가달라질수있다고하대후반에서 1990년대초반에시행되었으므로, 새로운을보이지는않았다 ( 각각 72% 와 71%). 반대로 P.aeru- 였다. 따라서증중환자의병합요법이정말로유효한지

5 평가하기위해서는잘설계된연구가필요하다고하였다. 결론그람음성세균감염치료를위한병합요법이특정환자에있어서단독요법보다우수할수있지만, 이를지지할확실한임상자료는많지않다. 반면에, 무작위대조군실험을배제한메타분석 ( 미니사전참조 ) 에서는그람음성세균감염치료에서두치료방법의임상효과에는차이가없으나, 약물독성은병합요법시더흔하다고알려져있다. 이는, 그람음성세균에유효한가장적절한단일약제가더효과적일수있음을시사한다고하겠다. 반면에, 항균제치료의지연은사망률을높이기때문에, 감염이의심되는경우광범위항균제의경험적사용은분명히중요하다. 특히다제내성그람음성세균감염의위험성이높은면역저하환자, 중환자실입원기왕력, 최근광범위항균제투여력이있는환자에게는이전에치료한항균제에내성인세균에대해서도항균력이있는항균제를포함한경험적병합치료가적절할수있다. 그러나, 내성의출현, C. difficile 감염, 신독성이나이독성등의부작용을막기위해서는항균제치료요법은환자의임상양상, 배양결과및항균제감수성시험결과를근거로신속하게사용항균제를줄이거나중단해야한다. 내성문제를해결할수있는새로항균제개발은가까운미래에는거의없을것이다. 반면에다제내성그람음성세균은신속하게확산되고있어서, 현재사용중인항균제의적절한이용이매우중요하다. 제2의약제를단순히추가하는병합요법보다는, 적절한항균제의선택, 용량및투약간격결정, 투약경로와투약기간결정에대한최적화가필요하다고하겠다. [ 참고문헌 : (1) Tamma PD, Cosgrove SE, Maragakis LL: Combination therapy for treatment of infections with Gram-negative bacteria. Clin Microbiol Rev 2012;25:450-69] KPC 유전자신속검출을위한 NucliSENS EasyQ 시험의평가 KPC형 carbapenemase가 K. pneumoniae는물론, 다른그람음성간균도생성함이여러나라에서보고되고있다. KPC 유전자의신속하고정확한검출은감염증환자치료와감염관리를위해서매우중요하다. KPC 생성세균을확인하는방법은 PCR과염기서열분석이표준으로생각되고있는데, 이는장시간이걸리고상당한숙련이필요하다. 이런단점을보완한새로운분자유전학적방법이최근개발되었다. 새로운 real-time PCR법인 EasyQ KPC test (biomérieux, Marcy l 'Etoile, France) 를평가한 Spanu 등 (1) 의논문을소개한다. 시험은제조사의방법에따라서한천평판의집락을채취하여부유시키고 95 o C에서 10분간가열힌후 real-time PCR을시행하였다. 이방법으로는 KPC 생성 111주모두가 2시간이내에정확하게검출되었고, KPC 비생성 189주중에위양성인예는없어서, 감도와특이도모두 100% 이었다 ( 표 1). 본연구의한가지제한점은 KPC 생성균주모두가 KPC-2 와 KPC-3 생성뿐인것이라고하였다. 시험된bla KPC 양성 K. pneumoniae 91주와 E. coli 2주에대한 MIC는 ertapenem이 >32 μg/ml, imipenem이 2->32 μg/ml, meropenem이 4->32 μg/ml이었다. 나머지 178주 (K. pneumoniae 38주, E. coli 140주 ) 는여러형의 ESBL 생성균이었고, carbapenem에감수성이었다. ( 주 : 통상검사시표현형시험인 carbapenem 감수성시험없이이방법을쓰면신속한결과를얻을수있을것임. 보통의 PCR법보다단축시간이현저하지는않을것으로생각됨. NDM이나 VIM 생성균에대해서는또다른검사가필요하겠음.) [ 참고문헌 (1) Spanu T, Fiori B, D'Inzeo T, Canu G, Campoli S, Giani T, et al.: Evaluation of the new NucliSENS EasyQ KPC test for rapid detection of Klebsiella pneumoniae carbapenemase genes bla KPC. J Clin Microbiol 2012;50:2783-5] 표 1. EasyQ KPC 를이용한 bla KPC 의검출 세균 ( 균주수 ) KPC 양성균주 KPC 음성균주시험 (+) 시험 (-) 시험 (+) 시험 (-) 감도 (%) 특이도 (%) 참조균주 E. coli NDM-1 (1) ND ND K. pneumoniae (28) a 혈액분리주 E. coli (142) b K. pneumoniae (129) c 합계 (300) 약어. ND, 균주수가적어서계산하지않았음. a KPC 음성균주는 VIM-1 생성균 (9 주 ) 과 OXA-48 생성균 (1 주 ) 이었음. b KPC 음성균주는 CTX-M, SHV-2, SHV-12 또는 CTX-M 과 SHV 동시생성균이었음.

6 KPC-producing K. pneumoniae의감염관리 근래의 carbapenemase 생성 Enterobacteriaceae 등다제내성그람음성간균출현은입원환자에게중대한위협이되고있는데, 이에대한감염관리방법에대해서는논란이있다. 적극적인감염관리활동을통하여 carbapenemase 생성 K. pneumoniae의확산을감소시켰다는보고가있어서소개한다 (1). ( 주 : Serres는그리스북부의작은도시로 2011년의인구는 76,000여명이다. 따라서이보고에기술한효과가중환자가많은, 큰 3차병원에서도가능할지는의문이다. 또한제목과내용과는초점이약간다르다.) Carbapenemase 생성세균에의한감염증발생시감염관리활동은연구첫해인 2009년에는기본적인활동, 즉. 일회용장갑과가운사용, 감염환자접촉전후손씻기수행, carbapenemase 생성균감염환자일부의별도수용 (cohort) 이었다. 2009년 9-12월에 KPC 생성주가증가하여 2010년 1월부터감염관리를강화하였다. 즉, (1) 새로운 KPC 생성균검출시담당의사와간호사표 년 carbapenemase 생성균주분리예 연도 ( 환자수 ) 2009 (36) 2010 (22) 2011 (15) 1000 환자일당감염수 KPC-2 생성균주수 KPC-2 + VIM-1 VIM-1 생성 생성 균주수 균주수 합계 (73) 에게즉시보고, (2) 같은세균감염환자들을모아서다른병실로격리, (3) 감염환자접촉전후일회용장갑과가운사용및살균제첨가비누나알콜로손씻기, (4) 특히 ICU에서의손위생의지속적인강조와그실행상황조사, (5) 감염환자병상에표지, (6) 환자가족및간병인을대상으로감염관리교육, (7) 감염환자의이동제한, (8) 감염환자의주변환경및물품의청결과 quaternary ammonium 화합물로소독, (9) 감염환자퇴원후주변환경을 sodium hypochlorite 등으로소독을시행하였다. 2010년말에는 1인실중환자실 3개를추가시설하였고, 2011년에는 ICU 전담간호사를추가배치하였으며, 감염환자만을담당한간호사를배치하였다. 손위생증진을 ICU와병동에서강화하였고, 감염관리간호사는필요한기구가준비되어있고적절히사용되는지를정기적으로조사하고, 새입원환자의선별배양결과를조사하는책임을맡았다. 연구첫해인 2009년적극적인감염관리활동을수행하지않았을때 36명의환자에서 carbapenemase 생성균주가분리되었다 ( 표 1). 특히 2009년 4분기에는중환자실에서 10예가보고되었다. 두번째해인 2010 년에는 22예가, 3년차에는 15예가발생하였다 환자일 (patient day) 당 KPC 양성세균감염수가 2009년에는 0.52예이었고, 2차년에는 0.32예로약간감소 (P = 0.075) 하였으나, 적극적감염관리활동을한 3차년에는 0.21예로첫해에비하여유의하게감소하였다 (P = ). 결론으로 KPC 생성세균이유행하는지역에서는임상미생물검사실, 감염관리실, 의사와간호사의협력이 carbapenemase 생성균에대한적절한감염관리대책을세우고시행하기위해필수적이라고하였다. [ 참고문헌 : (1) Poulou A, Voulgari E, Vrioni G, Xidopoulos G, Pliagkos A, Chatzipantazi V, et al.: Imported Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae clones in a Greek hospital: impact of infection control measures for restraining their dissemination. J Clin Microbiol 2012;50: ] Empirical 및 definitive therapy aeruginosa가배양되고항균제감수성시험결과를안뒤에그결과에따라서항균제투여를시작하거나투여를계속한경우 로정의하였다. Chamot 등 (2) 은 Pseudomonas가분리된혈액검체 를채혈한 24시간이내에한가지이상의항 Pseudomonas 항균제를투여한경우 를경험적항 Pseudomonas 치료로정의하였다. Definitive anti-pseudomonas therapy는 분리된 Pseudomonas의감수성이임상의사에게보고된날에한가지이상의항 Pseu- 목적에따라서정의가다소달라진다고생각된다. domonas 항균제투여를시작했거나항 Pseudomonas 항균제투여를계속한경우 로정의하였다. 이들 Bliziotis 등 (1) 은 empirical therapy를 혈액에서 P. aeruginosa가분리되기 24시간이내에치료를시작한은다시각각을다음 3가지로세분하였다 : adequate 경우 로정의하였다. Definitive therapy는 혈액에서 P. empirical combination therapy, adequate empirical monotherapy, inadequate empirical therapy 및 adequate definitive combination therapy, adequate definitive monotherapy, inadequate definitive therapy [ 참고문헌 : (1) Bliziotis IA, Petrosillo N,

7 Michalopoulos A, Samonis G, Falagas ME: Impact of definitive therapy with β-lactam monotherapy or combination with an aminoglycoside or a quinolone for Pseudomonas aeruginosa Bacteremia. PLoS ONE 2011;6: e26470; (2) Chamot E, El Amari EB, Rohner P, Van Delden C: Effectiveness of combination antimicrobial therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2003;47: ] Meta-analysis 메타분석은같거나유사한주제의많은연구를다시통계적으로통합하고종합하는문헌연구의한방법이다. 기존의연구방법이가진제한적인여러가지한계를넘어서개별적연구나결과들을통계적기법을사용하여포괄적이고거시적이며객관성을지닌결론을이끌어내고자한다. Salvage therapy Salvage therapy는 rescue therapy라고도한다. 의협용어집에는 salvage operation이구제수술로실려있다. Salvage therapy는표준치료법이효과를나타내지못할때에쓰이는치료법을뜻한다. Salvage therapy가가장흔히시행되는질병은 HIV와암이다. Salvage therapy는두번째또는마지막치료시도를뜻한다. Salvage therapy에사용되는약제또는병합약제는일반적으로부작용이표준치료약제보다크다. Sepsis Sepsis는의협용어집에패혈증으로실려있다. 그러나미국내과학교과서는 sepsis를 여러가지화농성미생물및기타병원성미생물, 혹은미생물독소가혈액내또는조직내에존재함 을뜻한다고정의하고있다. Sepsis는중증감염으로인해서전신적인염증반응상태 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) 이며환자의사망가능성이크다고부연하고있다. 신체어느부위의감염이든지 sepsis의원인이될수있다. Sepsis의원인이되는세균감염시작부위는흔히혈류, 골, 장 ( 복막염 ), 신 ( 신우신염 ), 수막 ( 수막염 ), 간과담낭, 폐, 피부이다. 입원환자는정맥내삽관, 외상, 욕창이 sepsis의원인이될수있다. Cohort Cohort에는친구, 동료등의뜻이있다. 원래 Cohort 는 명으로구성된로마군대의부대단위를뜻하였다. 통계학에서는특정기간에특정의상황에처한연구대상자무리를뜻한다. 예를들면 년에출생한유럽인, 연령 30-40세의흡연하는트럭운전자등이다. 감염환자를격리해야감염전파를줄일수있다. 감염환자를 1인실에입원시키는것이가장좋은격리방법이지만이방법은시설, 경비등의이유로항상가능하지는않다 (1). Cohort는같은병원체에감염된환자들을격리된한병실에모아서치료하는것을뜻한다. Cohort는전염병의확산을예방하기위해이용되었으나, 근래에는항균제내성세균이입원환자에퍼지는것을예방하기위해서도이용된다. 예를들면 cohort는같은종의호흡기바이러스감염환자를한병실에모아서, 혹은 MRSA 감염환자를한병실에모아서격리상태에서치료함을뜻한다. [ 참고문헌 (1) Infection control precautions to minimise transmission of seasonal influenza in the healthcare setting, Health Protection Agency 2012] Porin 소실의항균제감수성에대한영향 편집인의회신에서 AmpC 생성세균의 carbapenem 내성에관해인용한 Dahyot와 Mammeri (1) 의연구결과를좀더자세히설명하면다음과같다. Citrobacter freundii CHA 균주는 10일간 cefepime 이투여된환자에서분리된 extended spectrum AmpC (ESAC) β-lactamase 생성세균이다. 그세균에있는 bla AmpC -CHA라고이름붙인유전자에는 5 부위에아미노산치환이있었다. C. freundii CHA의유전자를 cloning한 plasmid를 E. coli TOP10 (pampc-cha) 에삽입하여발현시킨바 cefepime 등 extended spectrum cephalosporin (ESC) 에내성이었다. 이내성이 Arg148His 치환때문임은 His148Arg로되돌린아미노산을가진세균이감수성으로다시변함으로서확인되었다. CMY-2는 plasmid성 AmpC β-lactamase이고, C. freundii의염색체성 AmpC에서유래되어여러세균에확산되었다. CMY-2는흔히다량이생성되어서염색체성 AmpC 다량생성균의내성양상을보인다. 이연구자들은 CMY-2의 148 위치아미노산이치환되어 Arg148His인유전자를가진 plasmid를 porin이정상인 E. coli TOP10과 porin이감소된 E. coli HB4에삽입하여발현시켰다. Porin이정상인 E. coli에대한 MIC가 cefotaxime은 8 μg/ml에서 16 μg/ml으로, cefepime은 0.5 μg/ml에서 16 μg/ml으로높아졌으나, imipenem의 MIC는 0.5 μg/ml로변함이없었다. 그러나 porin 감소 E. coli에대한 MIC는 cefotaxime이 256 μg/ml에서 >256 μg/ml으로, cefepime이 16 μg/ml에서 >256 μg/ml으로높아졌고 imipenem의 MIC는 32 μg/ ml이었다. 정상인 CMY-2와 Arg148His 치환인 CMY-2의 β- lactam 분해활성을비교한바후자의 ceftazidime 분

8 해활성 (k cat /K m ) 은 100 배높아졌으나, imipenem 분해 활성은변화하지않았다. [ 참고문헌 : (1) Dahyot S, Mammeri H: Hydrolysis spectrum extension of CMY-2-like β-lactamases resulting from structural alteration in the Y-X-N loop. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:1151-6] 표 1. C. fruendii 분리주, 정상 porin인 E. coli TOP10 및 porin 감소 E. coli HB4의감수성에대한 R184H 치환의영향 MIC (μg/ml) 항균제 C. freundii E. coli TOP10 E. coli HB4 R148H pcmy-2 pcmy-2-r148h pcmy-2 pcmy-2-r148h Ceftazidime >256 >256 >256 >256 >256 Cefotaxime >256 Cefepime >256 Imipenem 표 2. Arg148His 치환의 CMY-2 의 β-lactam 가수분해활성에대한영향 항균제 k cat (s -1 ) k cat /K m (μm -1 s -1 ) CMY-2 CMY-2-R148H CMY-2 CMY-2-R148H Cefotaxime 측정불가 7 측정불가 Ceftazidime Imipenem 임상분리 B. diminuta 에도 VIM-2 가! VIM-2형 metallo-β-lactamase (MBL) 는 1996년프랑스의호중구감소환자혈액에서분리된 P. aeruginosa에서처음보고된이후, 여러종의포도당비발효그람음성간균, 즉 P. putida, P. fluorescens, P. stutzeri, Achromobacter 및 Acinetobacter spp. 에서보고되었다. 환경분리 Brevundimonas diminuta에서는 VIM-13형 MBL 유전자가검출된바있으나, 임상분리주에서는보고된바없었다. 아르헨티나 SLE 환자의하지조직생검에서 VIM-2 생성 B. diminuta가 2011년에처음으로배양되었다.[ 참고문헌 (1) Almuzara MN, Barberis CM, Rodríguez CH, Famiglietti AMR, Ramirez MS, Vay CA: First report of an extensively drug-resistant VIM-2 metallo- β - lactamase-producing Brevundimonas diminuta clinical isolate. J Clin Microbiol 2012;50:2830-2] GIM-1 생성 Serratia marcescens Metallo-β-lactamase (MBL) 인 GIM-1은아직까지독일에서분리된소수의 P. aeruginosa에서만검출되었으며그중요성이크지않다고생각하였었다. 그러나 bla GIM-1 양성인 Serratia marcescens가만성신부전인 53세의독일인환자에서검출되었다. GIM-1 생성 S. marcescens는이환자에서 20개월에걸쳐입원병원 2곳과외래 1곳에서반복분리되었다. 검체는요, 혈액및창상이었다. 이병원은전에 GIM-1 생성 P. aeruginosa가검출된지역에있었다. GIM-1 양성인 S. marcescens에대한 MIC는 imipenem이 2 µg/ml, meropenem이 1 µg/ml, ertapenem이 1.5 µg/ml로낮아서검출하기쉽지않은수준이었다. S. marcescens 의 class 1 integron (GenBank accession no. JQ409537) 은 bla GIM-1, aaca4, aada1, bla OXA-2 의순으로 4개의 gene cassette를가지고있었고, P. aeruginosa에서전에검출된 3가지 integron과는그구조가달랐다. [ 참고문헌 : (1) Rieber H, Frontzek A, Pfeifer Y: Emergence of metallo-β-lactamase GIM -1 in a clinical isolate of Serratia marcescens. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:4945-7] KPC 가브라질의 P. putida 에도 KPC는 2001년에미국의 K. pneumoniae에서처음발견되었고그후여러나라의 Enterobacteriaceae와 P. aeruginosa에서보고되었다. Almeida (1) 등은 2008 년브라질에서 KPC-2 생성 P. putida를보고하였다 (1). 이세균은 polymyxin B를제외한모든시험약제에내성이었다. KPC-2 유전자는 65-kb의 IncFI plasmid에위치하였다. [ 참고문헌 : (1) Almeida ACS, Vilela MA, Cavalcanti FLS, Martins WMBS, Morais Jr MA. Morais MMC, Antimicrob Agents Chemother 2012;56:2205-6]

9 OligoG 가항균제의항균력을강화 Khan 등 (1) 은해조류인 Laminaria hyperborea ( 다 시마의일종 ) 에서추출한 alginate 로만든 OligoG 가다 제내성 Pseudomonas, Acinetobacter 및 Burk- holderia sp. 에대한항균제의항균력을최고 512 배까 지상승시킴을보고하였다. OligoG 는 biofilm 생성을저해하는작용이있고, 세균 의운동성과유주 (swarming) 을저해한다. 이들의연 구에의하면 OligoG 는이미형성된 biofilm 중의세균 을살균하는작용이있고, 새 biofilm 생성을억제한다. OligoG 는사람에게안전하며호흡기로투여할수있고, 만성폐질환이나잘낫지않는노인의창상치료용으로 개발중이며현재제 2 상임상시험중이라고하였다. [ 참고문헌 : (1) Khan S, Tondervik A, Sletta H, Klinkenberg G, Emanuel G, Onsoyen E, et al.: Overcoming drug resistance with alginate oligosaccharides able to potentiate the action of selected antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 2012;56: ] 항균제 표 1. OligoG 의항균제항균력강화예 OligoG 0%/10% 인경우항균제의 MIC (μg/ml) P. aeruginosa PAO1 A baumannii V19 Azithromycin 128/8 32/<0.25 Erythromycin 128/16 16/<0.5 Oxytetracycline 8/4 >256/>256 Aztreonam 8/2 64/4 Ceftazidime 2/2 128/32 노인의지역사회감염에서분리된 A. baumannii 의항균제내성 Sengstock 등 (1) 은지역사회에서생긴노인의 Acinetobacter 감염의역학, 내성양상및치료결과에 관해보고하였다. 이연구는인구약 10 만명인미시건 주 Dearborn 시에위치한 Oakwood Healthcare Sytem 의 4 병원 ( 침상수각 632, 259, 199 및 168) 에 년입원한환자의세균검사결과를근거로하였다. 연구대상은 60세이상인 Acinetobacter 분리환자이었다. 입원 48시간후에배양된세균은병원감염균으로판단하고연구대상에서제외하였다. 환자 560명 ( 평균 74세 ) 은가정에있다가, 280명 ( 평균 78 세 ) 은노인요양시설 (nursing home) 에있다가입원하였다. Acinetobacter가분리된검체별비율은호흡기분비물 56%, 창상 22%, 요 12%, 혈액과카테터팁 10% 및변 0.3% 이었다. 2003년과 2008년의 Acinetobacter 분리수를비교하면 25% 증가하였다. 감수성시험결과분석에는첫번째분리 Acinetobacter 만을포함시켰다. 감수성은 8 가지 class, 즉 ampicillinsulbactam, aztreonam, cephalosporin (3세대 3가지와 4세대 1가지 ), aminoglycosides (gentamicin과 tobramycin), quinolone (ciprofloxacin과 levofloxacin), imipenem, tetracycline 및 trimethoprimsulfamethoxazole에대해서시험되었다. 중간감수성인균주는내성에포함시켰고, 세균이한 class의어느한항균제에감수성이면그 class에감수성으로간주하였다. 시험된 8가지항균제모두에내성인 panresistance 비율은 0.0% 에서 13.6% 로높아졌다. 지역사회획득균주는약 4.2종의항균제에내성으로변화가없었으나, 요양시설획득균주는 4.5 class에서 5.7 class로, 병원획득균주는 5.0 class에서 6.0 class로내성이증가하였다. 지역사회에서입원한환자의 25% 와, 노인요양시설에서입원한환자의 50% 가다시원래의거주지로퇴원하였고, 나머지환자는더높은수준의시설의치료가필요하였거나사망하였다. 이연구를요약하면항균제내성인 Acinetobacter spp. 가증가하고있으며, 내성균을보유한환자가퇴원하여요양시설이나장기간치료시설로가기때문에새시설에내성을확산시킨다고하였다. [ 참고문헌 : (1) Sengstock DM, Thyagarajan R, Apalara J, Mira A, Chopra T, Kaye KS: Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: an emerging pathogen among older adults in community hospitals and nursing homes. Clin Infect Dis 2010;50:1611-6] AmpC 생성세균의 carbapenem 내성과 carbapenem 가수분해활성세균이 AmpC 생성으로 carbapenem에내성을나타내는경우 carbapenem 가수분해활성이높아지는지물은분께다음회신을드립니다. K. pneumoniae가 ACT-1, ACC-1, CMY-2, CMY-4, DHA- 1 등 plasmid성 AmpC를생성하고, 겸하여 porin을소실하면 carbapenem에내성을나타낼수있습니다 (1). 또한 TEM이나 SHV형 ESBL 생성세균, E. aerogenes, E. cloacae 및 C. freundii도 AmpC 생성과 porin 소실로 carbapenem에내성을나타낼수있습니다 (1). 이러한기전으로 carbapenem에내성인세균이가진 β-lactamase의 carbapenem 가수분해활성이높아지는지를문헌을인용하여회신드립니다. Imipenem의 MIC가 8-32 μg/ml인 K. pneumoniae 균주가 plasmid성 AmpC인 ACT-1을생성하고, porin을소실하였음이밝혀졌는데 (2), ACT-1의친화성은 imipenem에대해서가 cephaloridine에대해서보다높았습니다 (K m 이각각 7.5 μg 과 380 μg). 그러나 cephaloridine의분해활성 (Vmax) 을 100 으로할때 imipenem의 relative Vmax는 0.006으로대단히낮았습니다.

10 Dahyot 와 Mammeri (3) 는제 4 세대 cephalospoin (cefepime 등 ) 에내성인 Citrobacter freundii에서 CMY-2의아미노산이 R148H로치환되어 Y-X-N loop의변화로 ceftazidime 분해활성 (k cat /K m ) 은 100배높아졌으나, imipenem 분해활성은변함이없었다고하였습니다. 즉, AmpC 생성세균이 porin 소실을겸하면 imipenem의 MIC는높아지지만 imipenem 분해활성은변하지않는것으로생각됩니다. [ 참고문헌 : (1)Jacoby GA: AmpC β-lactamases. Clin Microbiol Rev 2009;22:161-82; (2) Bradford PA, Urban C, Mariano N, Projan SJ, Rahal JJ, Bush K: Imipenem resistance in Klebsiella pneumoniae is associated with the combination of ACT-1, a plasmid-mediated AmpC β-lactamase, and the loss of an outer membrane protein. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:563-9; (3) Dahyot S, Mammeri H: Hydrolysis spectrum extension of CMY-2-like β-lactamases resulting from structural alteration in the Y-X-N loop. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:1151-6] 항균제내성소식제 20 권제목별찾아보기 Breakpoint -장구균과포도구균의 β-lactam제감수성시험 No. 2:2 -Focal Point Data의시험항균제의변경 No. 4:3 -Meropenem과 imipenem 시험으로 doripenem 감수성추정의정확성 No. 1:3 -Tigecycline breakpoint No. 4:3 Drug Evaluation -다제내성그람음성간균에대한 fosfomycin과다른항균제의상승효과 No. 3:6 -β-lactam/β-lactamase 저해제를사용한 ESBL 생성세균감염치료 No. 1:6 Focal Point Data -Antimicrobial resistance in N. gonorrhoeae in the Western Pacific and South East Asian Regions, 2009 No. 1:2 -Antimicrobial resistance in N. gonorrhoeae in the Western Pacific and South East Asian Regions, 2010 No. 4:2 -Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria in 2011 No. 3:1 -Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria during January to March, 2012 No. 2:1 -Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria during April to June, 2012 No. 3:1 -Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria during July to September, 2012 No. 4:1 Method Evaluation -K. oxytoca에서 ESBL 검출 No. 3:7 -KPC 유전자신속검출을위한 NucliSENS EasyQ 시험의평가 No. 4:5 Minidictionary -세균의변이와균종 No. 1:7 -Class A β-lactamase FYU-1 No. 1:8 -Cohort No. 4:7 -Empirical 및 definitive therapy No. 4:6 -ESAC AmpC β-lactamase 생성 E. aerogenes No. 2:7 -K. oxytoca와 bla OXY β-lactamase 유전자 No. 3:8 -Meta-analysis No. 4:7 -Metagenomics No. 1:8 -OXA-48 생성세균 No. 2:6 -Porin 소실의항균제감수성에대한영양 No. 4:7 -Salvage therapy No. 4:7 -Sepsis No. 4:7 Resistance Control -항균제치료의딜레마 No. 1:6 -England의 MRSA 균혈증조사 10년 No. 2:5 -KPC-producing K. pneumoniae의감염관리 No. 4:6 Review Digest -그람음성세균감염치료병합요법 No. 4:3 -Carbapenem 내성 Enterobacteriaceae No. 3:2 -Cotrimoxazole의비전통적사용 No. 1:4-14년간의영국항균제내성 No. 2:3 Topic News -노인의지역사회감염에서분리된 A. baumannii의항균제내성 No. 4:9 -독일의 MBL 생성 P. aeruginosa No. 2:9 -일본에서 년에분리한 MRSA No. 2:10 -일본의 IMP-1 생성 A. soli No. 2:8 -임상분리 B. diminuta에도 VIM-2가! No. 4:9 -중국분리그람양성구균의내성추이 No. 3:10 -최초의 NDM 생성 Salmonella sp. No. 3:10 -캐나다의 ESBL 생성세균 No. 2:9 -A. baumannii 이외균종의 carbapenem 내성 No. 2:10 -bla NDM 이 A. baumannii 염색체에위치 No. 1:10 -Cefepime 내성 Citrobacter freundii No. 2:8 -Enterobacteriaceae에확산된 NDM-1이 A. baumannii에도출현 No. 1:9 -Extended-spectrum β-lactamase 생성 E. coli에의한지역사회감염 No. 1:9 -GIM-1 생성 Serratia marcescens No. 4:9 -IMP-6 생성 P. aeruginosa의확산 No. 2:9 -KPC가브라질의 P. putida에도 No. 4:9 -MBL 생성 P. aeruginosa의일본확산 No. 2:9 -MRSA ST72에도 vancomycin 중간내성이 No. 3:10 -Non-baumannii Acinetobacter가 bla OXA-51 보유 No. 1:10 -OligoG가항균제의항균력을강화 No. 4:9 Response from the Editor -임균의모자이크형 PBP No. 1:10 -AmpC 생성세균의 carbapenem 내성과 carbapenem 가수분해활성 No. 4:10 -K. oxytoca의 ESBL 생성시험 No. 3:10 -Penicillin에내성이고 ampicillin에감수성인 E. faecalis No. 2:10