February 2007

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1 Nov 2008 Vol. 16 No. 4 Ser. No. 63 Quarterly ISSN Antimicrobial resistance of bacteria isolated during July to September in 2008 at a KONSAR program participating hospital Antimicrobial resistance rates tested by the CLSI disk diffusion test are shown in Tables 1-3. The resistance rates did not include intermediate categories. The resistance rates of staphylococci, enterococci, and gram-negative bacilli except Acinetobacter were not significantly different from those in the previous period (April to June). But, decreased resistance rates observed were: to ampicillin-sulbactam, cefoperazone-sulbactam, and imipenem by 8-9%; to aminoglycosides by 8-12% and to fluoroquinolone 7%. Proportion of prevalent organism-antimicrobial agent combinations, excluding multiple isolates, were: extendedspectrum cephalosporin-resistant K. pneumoniae 16%, cefoxitin-resistant K. pneumoniae 14%, imipenem-resistant A. baumannii and P. aeruginosa 38% and 21%, respectively; fluoroquinolone-resistant E. coli, Acinetobacter spp. and P. aeruginosa 33%, 45%, and 29%, respectively; methicillinresistant S. aureus 60%, and vancomycin-resistant E. faecium 33%. The number of Acinetobacter isolates increased from 620 to 741 during this period. Antimicrobial agents Table 1. Antimicrobial resistance rates (%) of frequently isolated gram-negative bacilli a ECO KPN KOX CFR ECL EAE SMA PMI (1299/1000) (793/577) (114/104) (163/135) (264/217) (185/135) (235/137) (74/60) PVU (18/14) MMO (79/66) ACI SMP (741/405) (257/176) Ampicillin 70/66 99/99 100/100 94/94 96/95 98/98 98/97 53/48 94/93 99/98 94/90 98/98 Ampicillin-sulbactam 28/23 33/24 25/20 52/47 58/54 43/35 86/84 12/8 0/0 61/61 52/34 93/91 Piperacillin 64/60 43/33 29/25 53/50 38/37 37/30 31/27 23/22 6/0 35/27 70/53 79/77 Piperacillin-tazobactam 6/4 16/11 17/12 18/16 16/14 25/19 3/3 1/2 0/0 4/3 63/42 48/44 Cephalothin 53/48 40/30 33/30 99/99 99/99 99/99 100/100 30/27 100/ /100 99/99 100/100 Cefotaxime 16/13 20/12 5/5 33/31 31/28 28/21 45/33 5/5 0/0 4/2 68/50 83/81 Ceftazidime 6/4 25/16 4/4 37/34 29/26 32/24 18/12 4/2 0/0 13/6 66/45 32/27 Cefepime 8/6 9/6 2/2 1/1 4/3 2/2 2/1 0/0 0/0 0/0 61/41 47/47 Cefoperazone-sulbactam 3/2 5/4 17/12 1/2 9/8 3/3 2/3 0/0 0/0 0/0 33/22 21/16 Cefoxitin 6/5 19/14 6/6 94/94 96/96 98/98 22/20 0/0 0/0 28/26 94/90 98/98 Aztreonam 10/8 26/17 17/13 28/25 26/23 19/14 19/12 3/0 0/0 0/0 79/67 94/93 Imipenem 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 57/38 99/99 Amikacin 2/1 17/11 2/2 4/4 8/6 5/5 21/17 15/12 0/0 0/0 58/43 42/39 Gentamicin 28/27 20/14 10/10 17/15 11/9 5/7 24/20 32/27 0/0 29/21 56/40 49/44 Netilmicin 4/4 24/16 7/6 7/7 12/10 4/4 24/19 15/15 0/0 10/3 63/43 33/28 Tobramycin 22/19 31/22 17/15 14/12 17/17 5/5 44/36 18/18 0/0 16/9 62/43 49/46 Cotrimoxazole 43/42 27/22 14/13 26/26 16/15 7/7 40/30 41/38 17/14 43/38 68/50 5/6 Levofloxacin 37/33 19/13 7/7 9/10 7/7 2/2 21/14 17/12 0/0 14/7 64/45 12/11 Tetracycline 54/54 25/20 14/15 25/26 14/14 8/8 57/58 100/100 67/64 70/67 56/41 23/21 a Abbreviations: ECO, E. coli; KPN, K. pneumoniae; KOX, K. oxytoca; CFR, C. freundii; ECL, E. cloacae; EAE; E. aerogenes; SMA, S. marcescens; PMI, P. mirabilis; PVU, P. vulgaris; MMO, M. morganii; ACI, Acinetobacter spp.; SMP, S. maltophilia. b All isolates/excluding multiple isolates. c Natural resistances are green shaded. d Extended-spectrum -lactamase (ESBL) breakpoint of the 3rd-generation cephalosporins and aztreonam were not applied for E. coli, Klebsiella spp. and P. mirabilis. 발행인 : 이경원편집인 : 용동은편집위원 : 김동수, 김준명, 배직현, 오희복, 정석훈, 정윤섭, 조동택 발행처 : 세브란스병원진단검사의학과, 세균내성연구소서울시서대문구성산로 250 TEL: 02) FAX: 02) 발행처 : 세브란스병원진단검사의학과, 세균내성연구소서울시서대문구성산로 250 TEL: 02) FAX: 02)

2 Table 2. Antimicrobial susceptibility (%) of P. aeruginosa a Antimicrobial agents Resistant Intermediate Susceptible Piperacillin 42/27 b <1/1 58/73 Piperacillin-tazobactam 38/25 <1/<1 62/75 Ceftazidime 14/10 4/3 82/87 Cefepime 27/17 8/7 64/77 Cefoperazone-sulbactam 22/14 13/11 65/75 Aztreonam 26/20 29/25 45/55 Imipenem 36/21 2/2 62/77 Amikacin 21/14 2/3 76/83 Gentamicin 37/27 3/3 60/71 Netilmicin 35/25 1/1 64/74 Tobramycin 36/26 <1/<1 64/74 Ciprofloxacin 38/29 5/3 57/68 a Total no. of isolates were 1,321 and total no. of isolates excluding multiple isolates were 578. b All isolates/excluding multiple isolates. Table 3. Antimicrobial resistance rates (%) of Staphylococcus and Enterococcus a Antimicrobial agents SAU (928/577) CNS (656/554) EFA (589/506) EFM (807/422) Ampicillin NT NT 0/0 95/93 Penicillin G 96/95 90/89 NT NT Cefoxitin 70/60 73/71 NT NT Clindamycin 53/42 45/41 NT NT Erythromycin 66/58 61/59 63/62 88/89 Tetracycline 50/42 21/23 82/82 11/15 Cotrimoxazole 9/8 37/34 NT NT Ciprofloxacin 56/45 46/42 22/21 95/92 Teicoplanin 0/0 0/0 0/0 12/9 Vancomycin 0/0 0/0 0/0 46/33 Arbekacin 0/0 0/0 NT NT Linezolid 0/0 0/0 <1/<1 <1/0 Quinupristin-dalfopristin 0/0 0/0 NT 1/2 a Abbreviations: SAU, S. aureus; CNS, coagulase-negative Staphylococcus; EFA, E. faecalis; EFM, E. faecium; NT, not tested. b All isolates/excluding multiple isolates. VIM-1 MBL 생성이 K. pneumoniae 혈류감염환자치료에미치는영향 시험세균이시험관내에서 A 라는항균제에내성이 면그세균감염은 A 항균제로치료되기어려움을 뜻한다. 세균의감수성과내성을구별하는기준은 breakpoint 이다. Enterobacteriaceae 에대한 MIC 가 ertapenem 은 <2 g/ml 과 8 g/ml, imipenem 및 meropenem 은 <4 g/ml 와 16 g/ml 이면각각감수성과 내성으로해석한다. CLSI (2009, P. 41) 의권장은 carbapenemase 생성 Enterobacteriaceae 가감수성일경우의치료효과는 아직밝혀지지않았으므로, carbapenemase 생성균에 대해서는 carbapenem 의 MIC 를시험하여 MIC 만을 보고하고, MIC 의해석은하지말며, 임상의사는다른 항균제를사용해야할것이라고하였다. 항균제의치료효과는세균의감수성뿐아니라 환자의상태에따라서도달라진다. MBL 생성균 중에는비교적낮은농도의 carbapenem 에의해서 증식이억제되는것이있으며, 특히 MBL 생성 Enterobacteriaceae 의내성수준은비교적낮다. 이러한 균주감염이치료에미치는영향은잘알려져있지 않다. Daikos 등 (1) 은 VIM-1 생성 K. pneumoniae 로 인한혈류감염의치료에대한영향을검토하였기에 소개한다. 환자 162 명중 67 명 (41.4%) 은 VIM-1 생성 K. pneumoniae 감염이었고, 95 명은 VIM-1 음성 K. pneumoniae 감염이었다. VIM-1 생성 K. pneumoniae 67 주중 14 주는 carbapenem 에내성 (MIC >4 µg/ml) 이었고, 나머지는감수성이었다. VIM-1 음성 K. pneumoniae 균주모두는 carbapenem 에감수성이었다. Carbapenem 내성세균분리환자에게는부적절한항균제가투여된비율이더높았다 (odds ratio 가 4.08; p = 0.02). 14일사망률은 VIM-1 음성균주감염의경우 15.8% 이었고, VIM-1 양성이지만 carbapenem 에감수성인균주감염의경우는 18.9% (53명중 10명 ), VIM-1 양성이고 carbapenem 에내성인균주감염의경우는 42.9% 이었다 (p = 0.044) ( 표 1). Cox regression 분석결과, 연령 (hazard ratio 1.03), 중증기저질환 (hazard ratio 2.84) 및 carbapenem 내성 (hazard ratio 2.83) 이독립적인사망예측인자이었다. 부적절한항균제치료를감안한후에는환자회복에대한 carbapenem 내성의영향이통계적유의성이없어졌다. 그러나, carbapenem 내성균주감염환자의높은사망률은유효한약제를투여하지못했기때문일것이라고추정하였다. 이들의결론은, K. pneumoniae 균혈증환자의경과가나쁠것을예측케하는인자는 carbapenem 내성, 노령, 중증기저질환이었다. VIM-1 생성만으로는사망률에영향이없었고, VIM-1 을생성하면서 carbapenem 에내성인균주감염은사망률을높였다. VIM-1 생성균감염환자의사망률이높은것은유효한항균제를투여하지않았기때문으로추정되었다.

3 표 1. K. pneumoniae 균혈증환자 162명의 14일사망률에미치는인자의단변량분석 변수 사망환자수 Odds (%)/ 전체환자 ratio p 중증 있음 10/33 (30.3) 기저질환 없음 21/129 (16.3) Pitt bacteremia 4 20/71 (28.2) score <4 11/91 (12.1) VIM-1 생성 있음 16/67 (23.9) 없음 15/95 (15.8) Carbapenem >4 6/14 (42.9) MIC ( g/ml) 4 25/148 (16.9) 복수균 있음 11/34 (32.4) 균혈증 없음 20/128 (15.6) 경험적치료 부적절 9/29 (31.0) 적절 22/133 (16.5) VIM-1 생성 K. pneumoniae 가출현하였으므로이 감염을신속하게진단하고치료할수있는방법을 강구하고, 더철저한감염관리를해서이세균의 확산을막아야할것이라고하였다. Breakpoint 와관련하여이논문에서알수있는것은 VIM-1 생성균의 MIC가높은경우에만감염환자의 사망률이높아진다는사실이고, 이러한경향은 ESBL (1) (2) (3) 그림 1. K. pneumoniae 균주가 VIM-1 생성음성이고 carbapenem 에감수성인경우 (1), VIM-1 을생성하지만 carbapenem 에감수성인경우 (2), VIM-1 을생성하고 carbapenem 에내성인경우 (3) 의감염환자 14일사망예측도. 생성균에있어서도주장된바있다. [ 참고문헌 : (1) Daikos GL, Petrikkos P, Psichogiou M, Kosmidis C, Vryonis E, Skoutelis A, Georgousi K, Tzouvelekis LS, Tassios PT, Bamia C, Petrikkos G: Prospective observational study of the impact of VIM-1 metallo-β-lactamase on the outcome of patients with Klebsiella pneumoniae bloodstream infections. Antimicrob Agents Chemother 53: , 2009] Enterobacteriaceae 균종에있는항균제내성 plasmid 항균제내성의수평확산 (horizontal spread) 에있어서 plasmid 의역할은대단히크다. 이번호 Review Digest 에는 Enterobacteriaceae 에서관찰된여러가지항균제 내성유전자를가진 plasmid 에관한 Carattoli (1) 의 종설을요약하여소개한다. 세균의유전자는염색체이외에 plasmid 에도있다. Plasmid 는 2 가닥고리모양 (circular) DNA 이고, 스스로 복제할수있다. Plasmid 에는스스로복제하고, copy 수를조절하는유전자가있다. Plasmid 는접합에 의해서같은균종은물론다른균속으로도전이될수 있다. 내성유전자를가진 plasmid 는숙주세균이 항균제선택압력을견디게한다. Plasmid 를분류하는것은이들의자연계분포, 숙주 세균과의관계및진화를이해하는데도움이된다 년에 Hedges 와 Datta 는접합시 plasmid 의안정성을 근거로 plasmid 분류법을제안하였다. 이것을 plasmid 비교하는 plasmid 들의복제조절이같음을뜻한다. 즉, 부적합성이라고함은두가지의유관한 plasmid 가한세포안에함께있지못함을뜻한다. 따라서적합성 (compatible) plasmid 들만이한세균세포에함께들어있을수있다. Incompatibility (Inc) group 들은다음과같이정의하였다 : IncI plasmid 는 type I pilus ( 섬모 ) 를가지고있고, phage Ifl에감수성인것 ; IncN 은 N3에유관한 plasmid 로 phage Ike에감수성인것 ; IncF 는 F pilus 를가지고있고, phage Ff에감수성인것 ; IncP 는 RP4에유관한 plasmid 로 PRR1 phage 에감수성인것. Enterobacteriaceae 에있는 Inc군은 6가지 IncF (FII 에서 VII) 및 3가지 IncI (I1, Iγ, I2) 등 27가지가알려져있다 년에 Couturier 등은유전적방법에의한 plasmid 형시험을제안하였는데, 이를위해서는 cloned replication region (replicon) 을 probe 로사용하는 Southern blot hybridization 법을이용한다. 이방법으로는접합성및비접합성 plasmid 를분류할수있지만특이도가낮아서유사성이큰군 (repi, repb/o, repfii, repfic) 은구별되지않았다 년이후에는 PCR 방법 (PCR-based replicon typing, PBRT) 이이용되고있다. 이방법으로 Enterobacteriaceae 의주된 plasmi 군 (HI2, HI1, I1-γ, X, L/M, N, FIA, FIB, FIC, W, Y, P, A/C, T,

4 K, B/O) 이감별되고, 또한 FII, FIII, FIV 및 Salmonella 의 병독성 plasmid FII 를검출할수있다. 그러나 PBRT 법은 고전적 Inc 군에기초하고있어서변이형이나새로운 형은감별되지않는다. Plasmid 의특성을가장정확히밝히는방법은 DNA 서열전체를분석하는것이지만, 현재까지는 Gammaproteobacteria 의 plasmid 800 가지정도만염기서열이 밝혀져있다 ( gov/genome/). PBRT 및 hybridization/conjuga-tion 방법으로는내성 plasmid 1000 가지이상이밝혀져있다. 이종설에서는다제내성 Enterobacteriaceae 에서관찰된 extended-spectrum cephalosporin, fluoroquinolone 및 aminoglycoside 내성에관여된 주요 plasmid 에대해설명한다 ( 표 1). 사람이나동물에서분리된 Enterobacteriaceae 에있는 ESBL 유전자보유 plasmid ESBL 특히 CTX-M 형 ESBL 을생성하는 Entero- bacteriaceae 는여러나라에서흔히분리되는문제 의세균이다. 최근보고에의하면병독성이큰 E. coli O25:H4-ST131 중에 CTX-M-15 을가진것이 널리퍼지고있다. bla CTX-M-15 은흔히 bla TEM-1, bla OXA-1 및 aac(6 )-Ib-cr 과함께 IncF 군 plasmid 에주로위치한다. IncF 군 plasmid 는한세균세포에들어있는 copy 수가적으며, 흔히한가지이상의복제단위 (replicon) 를가지고있다. 흥미로운것은 bla CTX-M-15 를 가진 IncF plasmid 는다양하여크기가 kb 이고, repfii 복제단위만을가지고있거나, repfia 나 repfib 를가지고있다. bla CTX-M-15 를가진 IncF plasmid 는 E. coli clone ST131 에만있는것이아니고, 다른 sequence type (ST405, ST354, ST28, 및 ST695), 체코분리 Shigella 표 1. Enterobacteriaceae 의 AmpC, ESBL, 16S rrna methylase, Qnr 및 MBL 유전자보유 plasmid 효소흔한 Replicon a 관찰된세균 CMY-2 A/C, I1 ECO, SAL x x CMY-7 I1 ECO x CTX-M-1 N, I1 ECO, KPN x x CTX-M-2 A/C ECO x CTX-M-3 L/M ECO, ECL, CFR, KPN, KOX, PMI, SAL, SFL, SMA x CTX-M-9 HI2, P, FII, FIB ECO, ECL, KPN, SAL x x CTX-M-14 K, FII, FIB ECO, KPN x x CTX-M-15 FII, FIA, FIB ECO, KPN, SSO, SAL x CTX-M-32 N ECO x SHV-5 L/M ECO, KOX, KPN, ECL x SHV-12 Il, K, FII, FIB ECO, KPN x x TEM-1 FII, FIA, FIB ECO x I-R TEM FII, FIA, FIB, I1 ECO x TEM-24 A/C ECO x TEM-52 I1 ECO, SAL x x VEB-1 A/C ECO, ECL, CFR, PST, PMI x IMP-4 L/M, A/C ECO, KPN, KOX, CFR, ECL, CAM, CKO, SMA, MMO x VIM-1 N, Il ECO, KPN x VIM-4 A/C (2) ECL, KPN x ArmA L/M, FII, FIIA, A/C ECO, CAM, CFR, KPN, MMO, SMA, ECL x x RmtB A/C, FII ECO, KPN, CFR x x QepA FII-FIA-FIB (3) ECO, EAE x x QnrA1 L/M ECL, SMA x x QnrB1 L/M CFR, SMA x x QnrB4 FIIA, FIA, L/M ECO, KPN, ECL, CFR x x QnrB6 FIIA (1) KPN x x QnrS1 ColE, L/M (2) SAL, ECL, KPN x x 약어 : CAM, C. amalonaticus; CFR, C. freundii; CKO, C. koseri; EAE, E. aerogenes; ECL, E. cloacae; ECO, E. coli; KOX, K. oxytoca; KPN, K. pneumoniae; MMO, M. morganii; PMI, P. mirabilis; PST, P. stuartii; SAL, Salmonella; SFL, S. flexneri; SMA, S. marcescens; SSO, S. sonnei; I-R TEM, inhibitor-resistant TEM. a 흔한것만을인용하였으나일부드문것은시험수를괄호안에표시하였음. 한국 보고 사람 가축

5 sonnei, 영국분리 Salmonella Enteritidis 및스페인분리 K. pneumoniae 에서도관찰되었다. bla CTX-M-15 은삽입서열 ISEcp1 에의해서발현된다. 이삽입서열은이유전자를 Kluyvera 염색체에서전이시키기도하였다. bla TEM-1 은 Tn3 transposon 에의해서전이되었는데, 같은 plasmid 에 bla CTX-M-15 와함께있는경우가많다.IncF plasmid 의 Tn3는 ISEcp1 bla CTX-M-15 가삽입되는위치가된다. Tn3를가진 plasmid 에는다른 Tn3가삽입되지않는다. 따라서 Tn3를가진 IncF plasmid 가새로운 Tn3가들은내성유전자를획득하지못한다. Tn3:bla TEM-1 을가진 IncF plasmid 가 bla CTX-M-15 이나 bla CTX-M-14 ( 두가지모두 ISEcp1 에의해서 Kluyvera 염색체로부터전이되었음 ) 을획득할수있으나, Tn3 유관 transposon 에있는다른내성유전자는획득될수없을것이라고하였다. Tn3 transposon 에있는 bla TEM-3, bla TEM-21 및 bla TEM-24 등 ESBL 유전자는대부분이 IncA/C 형 plasmid 에위치하고, IncF plasmid 에는위치하지않으며, IncF plasmid 는 TEM-1이나 inhibitor resistant TEM을생성하는 E. coli 에대체로흔하며, 이들은 IncA/C plasmid 를가지고있지않다. CTX-M-9 과 -14은포르투갈과스페인에퍼졌고, CTX-M-3 은동유럽에퍼졌다. IncL/M 군 plasmid 는 CTX-M-3 를폴란드에퍼뜨렸다. 이군의대표적인 plasmid 인 pctx-m-3 는 1996 년에 C. freundii 에서처음관찰되었다. bla CTX-M-3 보유 IncL/M plasmid 도다른동유럽국가, 프랑스, 벨기에및한국에서보고되었는데, 이 plasmid 는 aminoglycoside 내성유전자 arma 를함께가진경우가흔하였다. E. coli 와 Salmonella Virchow 에 bla CTX-M-9 이확산된것은주로 IncHI2 군 plasmid 의확산때문이고, 다른군의 plasmid 에서는드물게관찰되었다. 프랑스와스페인에서는 IncHI2 군 plasmid 에서 bla CTX-M-2 도관찰되었다. 흥미로운것은 Kluyvera georgiana 에서유래된 bla CTX-M-9 과 K. ascorbata 에서유래된 bla CTX-M-2 가 ISCR1 을가진 class 1 integron 에서관찰된점이다. IncHI2 의원형 (prototype) plasmid 는미국에서 1969 년에분리된 S. marcescens 에서처음관찰되었는데, 그때는이 plasmid 에 bla CTX-M 이나 integron 이들어있지않아서 bla CTX-M 는그후에획득된것으로추정된다. bla VEB-1 은 Enterobacteriaceae, P. aeruginosa 및 A. baumannii 등여러그람음성간균에서관찰되었다. 캐나다, 프랑스, 태국및터키분리 Enterobacteriaceae 에있는 bla VEB-1 은 IncA/C 군 plasmid 한가지에서만관찰되었다. IncA/C plasmid에는흔히 qnra1 이있어서 fluoroquinolone 에대한감수성을저하시켰다. qnra1 은안가지고, bla VEB-1 을가진 plasmid 가알제리의 P. stuartii 와 P. mirabilis 에서관찰되었다. 위의 4나라에서분리된 bla VEB-1 을가진 P. aeruginosa 에는 IncA/C 형 plasmid 가없었음이흥미롭다. SHV-5 생성 Klebsiella 는 년에미국에흔하였고, IncL/M plasmid를가지고있었는데, 이 plasmid 는알바니아의 Salmonella 에서도보고되었다. bla SHV-12 는유럽의 K. pneumoniae 에흔하였고, 다른군의 plasmid 에위치하였다. bla SHV-12 를가진 pkpn4 plasmid 의염기서열이분석되었는데, 그서열에는새로운 replicase 유전자 repa 가있었고, IncFII 군의 repa 유전자와는 nucleotide 동일성이 74% 이었다. 이사실은 IncFII 군의 plasmid 가 bla SHV-12 를확산시킴을추정케한다. bla TEM-52 는동물분리 Salmonella 에서관찰되었고, 현재는 Enterobacteriaceae 여러균종에서볼수있다. bla TEM-52 는 Salmonella Agona, Derby, Infantis, Paratyphi B, 및 Typhimurium 의 IncI1 plasmid 에특히확산되어있다. IncI1 plasmid 는다른수종의 ESBL 유전자를확산시켰다. CTX-M-1 생성 E. coli 가 2005 년프랑스의닭분변의 10.7% 에서관찰되었는데, bla CTX-M-1 는 IncI1 plasmid 에위치하였다. 최근에는 bla CTX-M-1 이프랑스사람에서분리된 E. coli 의 IncI1 plasmid 에서밝혀져서, 이 plasmid 가사람과동물의세균사이에확산될수있음을뜻한다. IncI1 plasmid 는 Enterobacteriaceae 에흔한데, multilocus sequence type 15가지가밝혀져서, 다양함을보였다. bla CTX-M-1 은 IncI1 plasmid 이외에도프랑스와스페인의사람에서분리된, 또한덴마크의축산인과돼지에서분리된 E. coli 와 K. pneumoniae 의 IncN 군 plasmid 에서보고되었다. IncI1 나 IncN plasmid 는가금의분변에있는 E. coli 와시판육류및식육용가축에서분리된 Salmonella 에흔하기때문에, 이두가지가 bla CTX-M-1 을동물로부터전파시킨다고추정된다. 돼지에 amoxicillin, ceftiofur 혹은 cefquinome 을투여하면장내의 CTX-M-1 생성 E. coli 가선택되고증식되며, 항균제투여중단후에도장시간지속되었다. 영국실험에의하면 CTX-M-14을생성하는유전적으로다른 E. coli 의빠른확산과 bla CTX-M-14 의확산은공통되는 IncK 군 plasmid 의확산과유관하였다. IncK 와 bla CTX-M-14 의연관은스페인과프랑스분리 E. coli에서관찰되었고, bla CTX-M-14 을가진 IncK

6 plasmid 가유럽에널리확산되었음을시사하였다. AmpC -lactamase 유전자보유 Enterobacteriaceae 의 plasmid AmpC 의유전자는 E. coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Morganella spp., Proteus spp., P. aeruginosa 등의 염색체에있고, 또한다른세균의 plasmid 에있는 것이있다. AmpC 생성세균은흔히다제내성이므로 감염치료가어렵다. C. freundii 의염색체에서유래된 AmpC 의일종인 CMY 를생성하는세균의확산은 동물분리세균에있는특정의 plasmid 때문임이 보고된바있다. 미국에서분리된 bla CMY-2 보유 E. coli 와 Salmonella 의 plasmid 는대부분이 IncA/C 군이다. IncA/C 양성인 균주는미국여러지역의소, 닭, 터키및돼지 고기에서분리되어서동물에널리퍼져있음을보였다. 흥미롭게도 repa/c plasmid 는항균제에노출안된 건강인의 E. coli 중 1.0% 에서만관찰되었고, 건강한 조류장내에서는관찰되지않았다. 소에 ceftiofur 를 투여하면분변에서그람음성간균의수가현저히 감소하여, CMY-2 생성 E. coli 를검출할수있게 된다고하였다. Ceftiofur 치료후에는이항균제의 선택압력은감소되고, 분변의 E. coli 수는빠르게 증가하여치료전수준으로되었고, CMY-2 생성 E. coli 의비율은낮아졌다. bla CMY 형유전자수종은 IncI1 plasmid 에서관찰 되었다. IncI1 plasmid 는동물의 E. coli 에널리퍼져 있음을위에서설명하였고이는동물의장내에서이 plasmid 가퍼질수있음을시사한다. Enterobacteriaceae 의 plasmid 성 carbapenem 내성 Carbapenemase 는 carbapenem 등대부분의 - lactam 제를가수분해한다. Class A carbapenemase 인 IMI, NMC-A 및 SME 의유전자는염색체에있으나, Enterobacteriaceae ( 드물게는 P. aerugi-nosa) 의 KPC 유전자와 Enterobacteriaceae 와 P. aeruginosa 의 GES 유전자는 plasmid 에있다. Class B carbapenemase 는임상적으로가장중요한데, aztreonam 이외의모든 -lactam 제를가수분해한다. 가장흔한것은 IMP 와 VIM 형효소인데, 여러나라에 퍼졌고, 유전자가대개 plasmid 와 integron 에위치한다 년의 SENTRY 조사에의하면 bla IMP-1, bla IMP-11 및 bla VIM-1 을가진 Enterobacteriaceae 는드물었다. bla IMP-4 는시드니에서 년에분리된 Enterobacteriaceae 의 IncL/M plasmid 에위치하였다. IncA/C plasmid 는멜버른분리주에서검출되었다. VIM 효소는포도당비발효그람음성간균에서주로 검출되었으나, Enterobacteriaceae 에서의검출도늘고 있다. 같은 clone 인균주의집단발생도보고되었고, 그리스에서는거의토착상태이었으나대부분의 VIM 효소생성균주는산발적으로검출되고다른 clone 들이었다 년에그리스의두도시에서분리된 bla VIM-1 유전자를가진 K. pneumoniae 와 bla VIM-1 및 bla CMY-13 유전자를가진 E. coli 및그리스에서유행하고 있는 VIM-1 생성균주에서는모두 IncN 군 plasmid 가 검출되어서, 이 plasmid 가 bla VIM-1 을확산시킴을 보였다. 더욱이, bla VIM-1 과 bla SHV-5 이흔히한 K. pneumoniae 균주의다른 plasmid 에서관찰되어서 접합성 IncN plasmid 가내성을전달함이확인되었다. 또한 bla VIM-1 유전자는그리스에서분리된 Serratia liquefaciens 와 K. oxytoca 에있는스스로전달된수 있고, 숙주범위가넓은 IncW plasmid 에있어서, 이 내성이다른 plasmid 에의해서도전달됨을보였다. MBL 을생성하는 4 가지균종 (K. pneumoniae, K. oxytoca, E. cloacae 및 E. coli) 가스페인에서보고 되었다. 이들균주에있는 bla VIM-1 유전자주변구조는 다양하였고, 또한다른골격의 plasmid 에위치하였다. K. pneumoniae 와 E. coli 에서는 60 kb 의접합성 IncI1 군 plasmid 가, E. cloacae 에서는 IncH12 군 plasmid 가 관찰되었다. bla VIM-4 와 bla CMY-4 유전자보유 IncA/C plasmid 가이태리분리 K. pneumoniae 와 E. cloacae 에서 보고되었는데, 그골격은미국과영국에서분리된 bla CMY-2 나 bla CMY-4 보유 Salmonella 균주의 plasmid 와 비슷하였으나 bla VIM-4 는없었다. 또한콜롬비아분리 Salmon-ella 에는 bla IMP-13 유전자보유 IncA/C-IncP plasmid 가있었다. KPC 생성 K. pneumoniae 가미국과이스라엘에 퍼지고있다. 주된집단발생균주를 PBRT 법으로 시험한바 bla KPC-2 보유 plasmid 에서는어느복제단위도검출되지않았다. 최근에미국분리 K. pneumoniae 에는 bla KPC-2 유전자 2 copy 가있었다. 이 plasmid 는 IncN 군이었으나 (GenBank access-ion no. FJ223607) repa 유전자는 IncN-R46 repa 유전자와약간 달랐다. 또한콜롬비아분리 K. pneumoniae 에서는 bla KPC-2 보유 plasmid 에서 ColE 양서열이관찰되었다. 이결과는 IncN 양및 ColE 양 plasmid 모두가 bla KPC-2 유전자를확산시킬수있음을뜻한다. bla OXA-48 유전자를가진 plasmid 는아직보고되지않았다. Plasmid 성 qnr 과 16S rrna methylase 유전자에의한 quinolone 및 / 혹은 aminoglycoside 내성 Enterobacteriaceae 의 quinolone 내성은대부분이

7 염색체의변이로인한표적효소의변화나약제축적의변화때문이다. 더최근에는 qnr, qepa 및 aac(6 )-Ib-cr 획득으로인한 plasmid 성 quinolone 내성 (plasmid-mediated quinolone resistance, PMQR) 이보고되었다. PMQR 과 ESBL 혹은 aminoglycoside 내성유전자는흔히동일 plasmid 에위치한다. 16S rrna methylase 를생성하여 aminoglycoside 에고도내성인여러그람음성간균에관한보고가늘어가고있다. Plasmid 성 16S rrna methylase 는 rmta 에서 D, arma 및 npma 의 6가지가알려져있다. 위에서설명한바와같이 arma 보유임상분리주의유럽확산은 IncL/M plasmid 때문이며, 이 plasmid 는 bla CTX-M-3 유전자도함께보유하고있었다. 그러나 스페인동물분리주에는 arma 가 IncN plasmid 에위치하였다. 경북대연구에의하면 amikacin 내성 K. pneumoniae 의비율이 2001 년에증가하기시작하였고, 흔히 rmtb 와 bla CTX-M-14 가함께 IncA/C plasmid 에있었다. arma 보유 plasmid 가 1998 년까지는대부분이 IncA/C 와 IncHI2 이었고, 2001 년이후에는 IncF, IncL/M (bla CTX-M-3 유전자도보유 ) 및군구별이안되는것으로바뀌었다. 프랑스분리 E. coli 의 IncF plasmid 인 pip1206 에는 rmtb 와 qepa 유전자가있음이밝혀졌는데, 후자는유출기전으로친수성 fluoroquinolone 에내성을나타내게한다. pip1206 plasmid 에는 repfii 2 copy 가있고, repfia 와 repfib 형 replicon 도있다. qepa-rmtb 와 qepa2 변이형은한국분리 E. aerogenes 와프랑스분리 E. coli 의 IncF plasmid 에서관찰되었다. qnra1 와 bla VEB-1 는흔히 sul1 형 integron 에함께위치 하는데, 이들은 IncA/C plasmid 에위치하고, Enterobacteriaceae 에확산되었으나, qnra1 유전자는단독으로또는 ESBL 유전자와함께 IncA/C 나다른군의 plasmid 에위치하였다 ( 표 1). qnrb4 와 qnrb6 는 arma 및 ESBL 유전자와연관되어있음이한국분리 E. coli, K. pneumoniae 및 E. cloacae 의 IncF plasmid 에서밝혀졌는데, 이 plasmid 에는 FIIA 복제단위가있다. qnrs1 는흔히작은 ColE plasmid 계열의 mobilizable plasmid 에의치한다. 이들중 ptpqnrs-1a는다제내성 Salmonella Typhimurium DT193 영국분리주에서검출되었는데, 병원성 E. coli 균주의 ColE plasmid pec278 와 nucleotide 상동성이 89% 이었고, 독일닭에서분리된 Salmonella Infantis 의 plasmid pinf5 의 origin of replication (oriv) 인접영역서열과는 99% 가같았다. qnrs1 을가진작은 ColE 양 plasmid 는네덜란드분리 Salmonella Corvallis 와 Anatum 에서도관찰되었다. 사람과동물분리 Salmonella 에서는 qnrs1 이 IncN plasmid 에도있었다. 프랑스와스위스의자연환경분리 Aeromonas spp. 의 plasmid 인 IncU (p37) 와 IncQ (pgnb2) 군에서는 qnrs2 가검출되었다. 최근보고된 PMQR 변이형인 qnrd 는중국의 Salmonella 에서검출되었고, 전에보고된 plasmid 와는다른 mobilizable plasmid 에위치하였다. 결론항균제내성유전자를가진 Enterobacteriaceae 의 plasmid 는여러가지이지만, 그다지다양하지는않다. 대체로, 흔한 plasmid 군이있고, 특정의내성유전자를 표 2. 사람과동물분리 Enterobacteriaceae 에서관찰된내성유전자보유주요 plasmid 군 Replicon 내성유전자균종 HFEC AFEC F, Ib-cr -( aac(6 bla CMY-2, bla CTX-M , bla DHA-1, bla SHV-2- ECO, KPN, ECL, EAE, SAL, , bla TEM-1, arma, rmtb, qepa, qepa2, qnra1, qnrb2, qnrb4, SMA, SSO qnrb6, qnrb19, qnrs1 A/C bla CMY-2-4, bla CTX-M , bla SHV , bla TEM , bla IMP-4-8- ECO, KPN, KOX, ECL, CFR, , bla VIM-4, bla VEB-1, arma, rmtb, qnra1 CKO, PMI, PST, SFL, SMA, SAL L/M, Ib-cr -( aac(6 bla CTX-M , bla TEM-3-10, bla SHV-5, bla IMP-4-8, ECO, KPN, KOX, ECL, EAE, arma, qnra1, qnrb1, qnrb2, qnrb4, qnrs1 CAM, CFR, MMO, PMI, SAL, SFL, SMA I1 bla CMY , bla CTX-M , bla SHV-12, bla TEM , bla VIM-1, arma, rmtb, mpha, qnra1 ECO, KPN, SAL, SSO HI2 bla CTX-M , bla SHV-12, bla IMP-4, bla VIM-1, arma, qnra1, qnrs1 ECO, KPN, ECL, SAL, C. youngae N bla KPC-2, bla CTX-M , bla VIM-1, qnra3, qnrb2, qnrb19, qnrs1, arma ECO, KPN, SAL, K. ascorbata 약어 : HFEC, 건강인분변분리 E. coli 10 주중비율 (%); AFEC, 가금분리 E. coli 92 주중비율 (%). 다른약어는표 1 참조

8 흔히가진 plasmid 가있다 ( 표 2). IncFII, IncA/C, IncL/M 및 IncI1 plasmid 는내성유전자를가진흔한 plasmid 인데, 이들은여러나라, 여러세균에서검출된다. ColE 나 RSF1010 (IncQ) plasmid 들은스스로접합하여전이하지못하지만, 전이를돕는 plasmid 가있으면높은빈도로전이된다. 예를들면, IncQ plasmid 는여러그람음성간균, Arthrobacter spp., Strepmyces lividans, Mycobacterium smegmatis, cyanobacteria, 그리고심지어식물이나동물세포로도전이될수있었다. IncF 양 plasmid 의숙주범위는 Enterobacteriaceae 이지만 IncP, IncQ, 및 IncA/C plasmid 는여러가지세균이숙주로된다. bla CTX-M-15 유전자는 IncFII plasmid 에위치하는데, 이 plasmid 의숙주범위는 Enterobacteriaceae 이므로 Acinetobacter 나 Pseudomonas spp. 에는전파되지않음이추정된다. 그러나 IncP, IncA/C 또는 IncQ plasmid에있는내성유전자는 Pseudomonas spp. 와그람양성세균등다양한세균에 퍼질수있을것이다. 더욱이유전자가 A. baumannii plasmid 에있는 OXA carbapenemase 유전자 bla OXA-58 등은그 plasmid 가 E. coli 에서복제되지않기때문에 E. coli 에확산될가능성이적다. 특정의 plasmid 가잘확산되는기전에는아직모르는 점이많다. 그러나, 내성세균에흔한 plasmid 의형을 아는것은이들 plasmid 로인한내성에유효한약제를 알아내어내성세균감염을치료하기에유용할수 있다. 항 plasmid 방법즉, plasmid 복제를억제하는 분자량이작은물질을사용하는억제방법이이미 제안되었다. 항 plasmid 방법은장차내성 plasmid 때문에효력을잃은항균제의유효성을되돌릴수 있을지모른다. [ 참고문헌 : (1) Carattoli A: Resistance plasmid families in Enterobacteriaceae. Atimicrob Agents Chemother 53: , 2009] Episome ( 유전자부체, 副體 ) F. Jacob 와 P. Wollman 이 1960년에사용한용어로, 세포질내에있는, 숙주염색체와는별도로복제하거나, 숙주염색체에삽입되어숙주염색체와함께복제되는인자를뜻한다. Plasmid 와용원성 phage 가이에속한다. 최근에는 episome 이라는용어는별로쓰이지않으며, 염색체밖에있는복제단위를 plasmid 라고부른다. Plasmid Plasmid 라는용어는미국의분자생물학자 J. Lederberg 가 1952 년에처음사용하였다. 염색체밖에있는 DNA이며염색체와는관계없이복제를한다. 대부분의 plasmid 는둥근고리모양이고, 두가닥 DNA이다. Plasmid 중크기가작은것은 1 kb, 큰것은 1,000 kb인것이있다. 한개의세균세포에들어있는같은 plasmid 의 copy 수는 1개로부터 1000 이상일때가있다. Plasmid 는원시미생물 (Archaea), 진정세균 (Bac-teria) 및진핵생물 (Eukarya 인 Saccharomyces cerevisiae) 에서관찰된다. Plasmid 는바이러스와달리생명체라고는생각하지않는다. Plasmid 중에는항균제내성유전자또는독소유전자를가진것이있다. Conjugative ( 접합 ) plasmid: 접합성 plasmid 는두세균세포가접촉하고접합에의해서한세균세포에서다른세포로이동할수있는것을뜻하며 transmissible 또는 transferable plasmid 라고도한다. F plasmid 는접합성 plasmid 의예이다. 대부분의접합성 plasmid 는같은계열 ( 군 ) plasmid 를가지고있는세균에는전달되지않게하는기전이있다. 즉, 같은계열 plasmid 들은서로경쟁하여배제하기때문이다. 이러한현상을 plasmid 부적합성 (incompatibility) 라고한다. Nonconjugative, mobilizable plasmid: 접합에의해서스스로전이하지못하는접합불능 plasmid 중에는다른접합 plasmid 가함께있으면이동될수있는것이있고, 이를 mobilizable ( 가동성 ) plasmid 라고한다. Mobilizable plasmid 에는 pilus 를생성하는유전자가없어서스스로전이되지못한다. 이들 plasmid 는크기가비교적작다. E. coli 의작은 R plasmid 에위치한 β-lactamase 유전자는항균제를투여않은경우에도유지될수있음이보고되었는데, TEM-1 유전자를가진이작은 plasmid 는비접합성이지만가동성이있다. Cryptic plasmid: Cryptic ( 잠적, 잠재 ) plasmid 는자신의복제와다른세포로의확산에관여하는유전자는가지고있지만, 다른유전자를안가진것을뜻한다. 임균에있는 cryptic plasmid 는크기가작아서 2.6 MDa 정도이다.

9 Cox regression Cox regression 은 proportional hazard regression 이라고도하며, 몇가지변량 (variable) 각각이어느 사건 ( 예, 사망 ) 에미치는영향이일정기간후에 어떠한지를분석하는방법이다. 한가지이상의예측 변수 (predictor variable) 를 covariate 라고한다. 통계에서단변량 (univariate) 분석이라고함은 독립변수가하나일때이고, 다변량 (multivariate) 분석은독립변수가여러개일때를의미한다. 통상, 임상논문에서는먼저한가지변수각각에대해 분석하고, 유의하게나타난변수들만을대상으로 다변량분석을한다. 만일사망에대한영향을분석할때, 내과적치료나 수술이각각어느정도수명을연장하는지보고, 만일 내과적치료가수술보다치료효과가좋았다면이는 다른변수는고려하지않은것이다. Cox regression 분석의장점은생존에미치는여러인자의영향을 함께고려하는점이다. 즉, 치료방법뿐아니라, 환자의연령, 성별및병력의영향도함께분석하는 점이다. Pitt bacteremia score 급성질환의중증도를혈액배양양성인시점에서 평가하는방법중에는전신상태, 활력징후, 기계적 토막소식 우리나라 AmpC 생성균종의 aac(6 )-Ib-cr 유전자보유율 aac(6 )-Ib 는흔한 aminoglycoside 수식효소유전자 중한가지로 tobramycin, amikacin 및 kanamycin 에 내성을나타나게한다. aac(6 )-Ib-cr 은 aac(6 )-Ib 와 비교할때 2 codon 만이다른데 ciprofloxacin 에대한 감수성을저하시킨다. Kim 등 (1) 은우리나라 12 검사실에서 2005 년에 분리한 E. cloacae 179 주중의 8 주, C. freundii 134 주 중의 5 주및 S. marcescens 166 주중의 2 주에서 aac(6 )-Ib-cr 를검출하였고, 우리나라에서분리된 AmpC 생성균종이이유전자를가진것은 드물다고하였다. 그러나 aac(6 )-Ib-cr 보유균주는 다른내성유전자인 bla OXA-1, qnrs, qnra, bla CTX-M-3 혹은 bla CTX-M-14, 그리고유전자를이동시킬수있는 ISEcp1, ISCR1 및 class 1 integron 을함께가진경우가있어서 내성유전자를확산시킬수있을것이라고하였다. 환기의필요성, 최근에심장정지가있었는지를근거로 한 Pitt bacteremia score 가있다. 표 1 과같은점수를 근거로계산한다. Rhee 등 (1) 에따르면 Pitt bacteremia score 에 의한 ICU sepsis 환자의사망률예측은 APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) scoring system 이나 Charlson weighted index of comorbidity 보다양호하다고하였다. [ 참고문헌 : (1) Rhee JY, Kwon KT, Ki HK, Shin SY, Jung DS, Chung DR, Ha BC, Peck KR, Song JH: Scoring systems for prediction of mortality in patients with intensive care unit-acquired sepsis: a comparison of the Pitt bacteremia score and the Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II scoring systems. Shock. 31:146-50, 2009] 표 1. Pitt bacteremia score 기준 체온 35 C 또는 40 C 2 점수 C 또는 C 1 저혈압 2 인공환기 2 심장정지 4 정신상태각성상태 (alert) 2 방향감장애 1 혼미상태 (stuporous) 2 혼수상태 (comatous) 4 [ 참고문헌 : (1) Kim S-Y, Park Y-J, Yu JK, Kim YS, Han K:Prevalence and characteristics of aac(6 )-Ib-cr in AmpCproducing Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, and Serratia marcescens: a multi-center study from Korea. Diagn Microbiol Infect Dis 63:314-8, 2009] Plasmid 성 quinolone 내성유전자가오래전에도있었는지? Plasmid 성 quinolone 내성유전자가발견된것은 1994 년이다. Jacoby 등 (1) 은 Plasmid 성 quinolone 내성 유전자나 aac(6')-ib-cr 를보유한균주가그전에도 있었는지보기위하여 년에분리한균주를 대상으로시험하였으나 aac(6')-ib-cr, qnra, qnrs, qnrc 및 qepa 는검출되지않았다. 그러나, 1988 년에 수집된 C. freundii 와 K. pneumoniae 각 1 주에서는 qnrb 를검출하였고, 이것이가장일찍분리된균주 에서의검출이라고하였다. [ 참고문헌 : (1) Jacoby GA, Gacharna N, Black TA, Miller GH, Hooper DC: Temporal appearance of plasmid-mediated quinolone, Antimicrob Agents Chemother 53:1665-6, 2009]

10 Puerto Rico 에도 carbapenem 내성 P. aeruginosa 가확산 Puerto Rico 는서인도제도에위치한미국에속한 자치령이고인구약 400 만이다. 이작은섬들에서도 세균내성문제는예외가아닌듯하다 년의 6 개월간에분리된 P. aeruginosa 513 주중 37 주 (7.2%) 는 carbapenem 에비감수성이었다. 37 주중 7 주에는 bla IMP-18 이, 25 주에는 bla KPC 가있었다. PFGE 결과는 bla KPC 양성인같은 clone 의균주가여러 병원에퍼져있음과, bla IMP-18 과 bla KPC 유전자가 유전적으로무관한균주들에퍼져있음을보였다고 하였다. [ 참고문헌 : (1) Wolter DJ, Khalaf N, Robledo IE, Vazquez GJ, Sante MI, Aquino EE, Goering RV, Hanson ND: Surveillance of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa isolates from Puerto Rican medical center hospitals: dissemination of KPC and IMP-18 β-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 53:1660-4, 2009] 시기와지역에따라서달라지는 MBL 유전자 내성유전자의형이시기나지역에따라서달라 짐을흔히볼수있는데, 그원인이무엇인지는 불분명하다. 그리스북부에위치한대학병원에서 생긴집단감염에서분리된다제내성 P. aeruginosa 의 연구에서 carbapenem 에내성인 29 주중 14 주는 MBL 을생성하였는데, 이중의 13 주에서는 bla VIM- 17 가, 1 주에서는 bla VIM-2 가검출되었다. bla VIM-17 가양성인 13 주중 12 주의 PFGE 형은유사하였고 혈청형 O11 이었으나, 1 주는유전적으로달랐고 혈청형 O12 이었다. [ 참고문헌 : (1) Siarkou VI, Vitti D, Protonotariou E, Ikonomidis A, Sofi-anou D: Molecular epidemiology of outbreak-related Pseudomonas aeruginosa strains carrying the novel variant bla VIM-17 metallo-βlactamase gene. Antimicrob Agents Chemother, 53: , 2009] 항균제내성소식제 16 권제목별찾아보기 미니사전 - ABC 유출단백, 제 2호 : 4 - Cox regression 제 4호 : 9 - Episome, 제 4호 : 8 - KPC-2, 제 1호 : 6 - MDR, PDR 및 XDR, 제 3호 : 8 - Pitt bacteremia score, 제 4호 : 9 - Plasmid, 제 4호 : 8 - Salmonella genomic island (SGI) 제 1호 7 토막소식 - 건강인의위장관내에도장구균외에존해하는 vanb 유전자가높은비율로존재 - 그리스에서도 plasmid 매개성 KPC-2 생성 K. pneumoniae 가..., 제 2호 : 5 - 시기와지역에따라서달라지는 MBL유전자, 제 4호 : 10 - 우리나라 AmpC 생성균종의 aac(6 )-Ib-cr 유전자보유율, 제 4호 9 - 유출단백억제제도다제내성폐렴구균을선택, 제 2호 : 6 - 중국에서분리된 carbapenem 분해 KPC-2, IMP-4 와 fluoroquinolone 내성 qnrb4 를동시에보유한 K. pneumoniae, 제 1호 : 7 - Colistin 치료가 colistin heteroresistance Acinetobacter 를증가시켜..., 제 1호 : 8 - Plasmid 성 quinolone 내성유전자가오래전에도있었는지?, 제 4호 : 9 - Pseudomonas aeruginosa 에도 KPC carbapenemase 가..., 제 3호 : 9 - Puerto Rico 에도 carbapenem 내성 P. aeruginosa 가확산, 제 4호 10 편집인의회싞 - 항균제감수성자료의유의성검정필요성, 제 2호 : 6 - Aeromonas 가 MBL을생성하는데도 -lactam 제에감수성인이유? 제 3호 : 9 - Eagle phenomenon 의임상적의의, 제 1호 : 8 Breakpoint - CLSI 감수성시험기준의변경, 제 1호 : 3 - VIM-1 MBL 생성이 K. pneumoniae 혈류감염환자치료에미치는영향, 제 4호 : 2 Drug Evaluation - Prulifloxacin 의장염세균에대한시험관내항균력, 제 3호 : 6 Focal Point Data - Antimicrobial resistance in N. gonorrhoeae in the Western Pacific region, 2006, 제 1호 : 3 - Antimicrobial resistance of bacteria isolated during April to June in 2008 at a KONSAR program participating hospital, 제 3호 : 1 - Antimicrobial resistance of bacteria isolated during January to March in 2008 at a KONSAR program participating hospital, 제 2호 : 1 - Antimicrobial resistance of bacteria isolated during July to September in 2008 at a KONSAR program participating hospital, 제 4 호 : 1 - Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria in 2007, 제 1호 : 1 Method Evaluation - 표현형에의한 MBL 검출의극히낮은민감도, 제 3호 : 7 Review Digest - Bacteroides 균종의항균제내성기전, 제 1호 : 4 - Plasmid 매개항균제내성 : 세균의항균제내성유전자획득및전달, 제 2호 : 2 - AmpC -Lactamase, 제 3호 : 2 - Enterobacteriaceae 균종에있는항균제내성 plasmid, 제 4호 :