대한내분비학회지 : 제 23권제 2 호 2008 10.3803/jkes.2008.23.2.76 지상강좌 골다공증진단및치료지침 2007 대한골대사학회지침위원회 정호연 Osteoporosis Diagnosis and Treatment 2007 Ho Yeon Chung Guideline Development Committee, Korean Society of Bone Metabolism 제1장. 골다공증의정의및역학 (Definition and Epidemiology of Osteoporosis) 1. 정의세계보건기구 (WHO) 는골다공증을 골량의감소와미세구조의이상을특징으로하는전신적인골격계질환으로, 결과적으로뼈가약해져서부러지기쉬운상태가되는질환 으로정의하고있으며, 최근미국국립보건원 (NIH) 에서는이를축약하여 골강도의약화로골절의위험성이증가하게되는골격계질환 으로규정하였다. 골강도는골량 (quantity) 과골질 (quality) 에의해결정된다. 골량은주로골밀도 (BMD) 에의해표현되고골질은구조, 골교체율, 무기질화, 미세손상축적등으로구성된다. 현재는골밀도를측정하여골다공증을진단하고있다. 2. 역학 50세이상여성골다공증환자의과반수와 70세이상골다공증환자의대부분에서활동적인삶이제약된다. 골다공증고관절골절후 50% 정도의환자는골절전의기동능력과독립성을회복할수없고, 25% 의환자들은오랜기간요양기관이나집에서의보호가필요하며, 사망률도평균 20% (12~35%) 나된다. 여성이고관절골절로인해사망할위험은 2.8% 로유방암으로인한사망률과같으며이는자궁내막암의사망률 0.7% 보다 4배나높다. 국내에는아직까지골다공증에대한광범위한역학조사가미약하다. 국민건강영양조사에따르면골다공증유병건수는 1998년에인구 1,000명당 2.87명에서 2002년에는 11.55명으로약 4배가량증가하였다. 골다공증환자중의료기관을통해치료를받고있는환자수는국민건강보험공단의통계연보 (ICD code M80 & M81) 를기준으로 2003년에는약 44만명에달하여, 2001년에비해 27% 증가하였다. 국내일부지 역에대한골다공증유병률연구결과는 Table 1과같다. 또한 2003년의경우, 골다공증을가진환자 (M 81) 중 10.8% 가골다공증골절 (M 80) 을경험한것으로추정된다. 국민건강보험자료를인용하여대퇴골골절빈도를조사한연구에서 60세이전까지는인구 10,000명당 5명이지만 60 세이후부터는골절발생률이증가하며, 75세이후에는여성은 43명, 남성은 29명이었다. 국민건강보험공단자료에의하면 2003년한해동안 50세이상남녀에서발생한손목, 척추및대퇴골골절건수는각각 25,037건, 29,419건, 23,280건이었다. 2003년의 50세이상전체인구를 1,117만명으로할때인구 10,000명당각각 22.4명, 26.3명, 20.8명의발생빈도를나타내었으며교통사고나산재사고에의한골절은제외하였다. 그러나, 이는광주지역을대상으로 50세이상남녀의대퇴골골절발생률이 1993년은인구 10,000명당 3.4명이었으나같은지역에서 2003년에는 13.4명으로 4배가량증가되었다는연구결과보다는훨씬높은대퇴골골절빈도를보이는데이는골다공증이외의사고나재해등으로발생한골절도모두포함된결과라고추정된다. 제주지역을대상으로한연구에서 50세이상남녀에서대퇴골골절빈도가인구 10,000명당 12.8명 ( 남 7.3, 여 16.8) 이라는연구와매우일치하는결과를보여주고있다. 또한골다공증에의한대퇴골골절후에는 1년내사망률이 20~25% 이며, 척추골절은일단발생하면수년이내에다른부위에추가적인척추골절이발생할가능성이척추골절이없는경우보다 5배정도높아진다고알려져있다. 골절건수의증가와함께, 치료비역시 2001년보다 2003 년에는 17% 가상승하여빠른증가경향을보이고있다. 골다공증골절치료비용연구에의하면손목관절, 척추, 대퇴골골절의각부위별추정치료비용은 2003년기준각각 343 만원, 637만원, 711만원정도로산정되었고, 노동능력의일 - 76 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007 - Table 1. 국내골다공증현황 (Korean epidemiologic data of osteoporosis) 대상모집단규모 ( 명 ) 지역 측정방법 골다공증 빈도 (%) 골감소증 50세이상여성 552 정읍 QUS 11.8 34.2 35~65세여성 289 태안 QUS 3.0 40.9 49~54세여성 1,020 울산동구 DXA 9.8 ( 요추 ) 1.4 ( 대퇴 ) 30.7 ( 요추 ) 24.4 ( 대퇴 ) 40~69세남녀 5,018 안성 ( 농촌 ) QUS 5.22 ( 요골 ) 15.23 ( 경골 ) 17.56 ( 요골 ) 22.58 ( 경골 ) 40~69세남녀 5,020 안산 ( 중소도시 ) QUS 4.26 ( 요골 ) 6.37 ( 경골 ) 6.37 ( 요골 ) 19.00 ( 경골 ) 40 세이상폐경후여성 45~64 세 65~74 세 75 세이상 50 세이상남성여성 362 춘천 DXA 30.6 ( 요추 ) 52.5 ( 요추 ) 68.7 ( 요추 ) 516 641 안성 DXA 15.2 29.6 39.7 42.7 시적제한에따른생산성손실이각부위별로 934만원, 755 만원, 664만원으로추정되었다. 결국골다공증으로인한손목관절, 척추, 대퇴골골절후발생한사회경제적손실 ( 간병비, 교통비및생산성손실등포함 ) 은각각 1,277만원, 1,397만원, 1,675만원으로이를발생건수로곱하면 2003년한해동안국내에서연간의료비용만 4,390억원, 생산성손실비용 6,100억원으로합계 1조 495억원의사회경제적손실이발생한것으로추정되었다. 3. 결론빠른속도로초고령화사회에진입하고있는국내현실상골다공증의유병률은매우높아질것이분명하고골다공증골절의치료비용도가파르게증가할것이다. 따라서, 국가전체적인역학조사를토대로장기적인예방대책이마련되어야비용효용적측면에서도훨씬유리할뿐만아니라국민의수명연장및삶의질향상에도크게기여할것이다. Fig. 1. Peak bone mass and bone loss according to aging. 제2장. 골다공증의병인 (Pathophysiology of Osteoporosis) 1. 골의형성과재형성이십대중반또는삼십대초반의청장년시기에일생중최대골량이형성되고그이후는연령증가에따라골소실 이진행된다. 최대골량이형성되기전까지는골형성이골흡수보다많아전체적으로골량이증가되며, 이러한골량의증가는특히사춘기전후에가장왕성하다. 30세에서 50세까지는대체로골량이유지되며단지소량의골량감소만관찰되는데, 이는낡은뼈를제거하는골흡수와새로운뼈를만드는골형성이평형을이루기때문이다. 골흡수와골형성이순차적으로발생하여골항상성을유지하려는현상을골 Fig. 2. Bone remodeling. 재형성이라한다. 여성의경우폐경이후급격한골소실이진행되는데, 이는여성호르몬의결핍으로급격한골흡수가야기되기때문이고이후노화로골형성기능이점차감소되어골소실이지속된다 (Fig. 1). - 77 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 골재형성은 6개월에서 9개월간진행이되며, 그과정을 4 단계로나누어설명한다. 제1단계는 2~4주간에걸친흡수기, 제2단계는약 3~4일간의역전기, 제3단계는 4~6개월에걸친형성기, 제4단계는휴식기이다 (Fig. 2). 골재형성에관여하는세포는골흡수작용을하는파골세포, 골형성세포인조골세포, 그리고완성된골조직내에존재하는골세포 (osteocyte) 가있다. 성숙된파골세포는다핵세포이며조혈모세포에서기원된다. 중간엽간세포에서분화된조골세포는약 3~4개월간생존하여활성화된파골세포가낡은뼈를분해시킨자리에서새로운뼈를만든다. 수많은조골세포가골기질을만들고점차기질이무기질화되면서골형성이마무리된다. 이후조골세포의약 70% 이상은사멸되고일부는골세포및골표면세포로분화되어생존한다. 골재형성의기전은정확히밝혀져있지않지만, 골세포가세포표면에특정신호를보냄으로시작된다고추정된다. 2. 골다공증의위험인자골다공증의중요한두가지위험인자는청장년기에낮게형성된최대골량과노화및폐경으로인한빠른골소실이다. 따라서골다공증의예방을위하여는골소실이증가되기시작하는폐경이후노년층에서골소실을가능한막고자하는노력뿐만아니라골형성이시작하는태아기부터가능한높은최대골량을형성시키는노력을해야한다는점에서골다공증은일생동안의관리가필요한질환이다. 최대골량의형성은크게유전적인자와환경적인자에의하여결정된다. 골다공증은약 46~80% 정도의강한유전적성향을가진다고알려져있다. 예를들면, 어머니가뼈가약하면그딸들에서도약한뼈가관찰되며, 일란성쌍생아들이이란성쌍생아들보다성장후골밀도가서로유사하다는보고가있다. 유전적영향은최대골량의형성기뿐아니 라이후에도지속된다. 많은연구들이진행되고있음에도불구하고어떤유전자에의해골다공증이생기는지에대한구체적인분자생물학적기전은확실치않기때문에골다공증은다수의유전적변이들의상호작용으로인한 다유전적질환 으로여겨진다. 최근 LRP5 유전자의변이들이보고되었고유전자변이의종류에따라매우낮거나높은골량을가진가족들에대한발표가잇달아있었다. LRP5 유전자의기능연구로 Wnt 경로가골의형성과유지에중요한역할을한다는것이발견되었고이를기반으로골형성촉진에대한기전연구가진행되고있다. 골다공증의위험인자들은 Table 2과같다. 3. 골다공증의분류골다공증은일차성과이차성골다공증으로분류된다. 일차성골다공증또는원발성골다공증은폐경으로인한제1형골다공증과노화로인한제2형골다공증으로편의상분류하지만거의같은시기에병합되어진행되므로정확히분류하기어렵다. 폐경과노화로인한골다공증의기전은 Fig. 3, 4에요약하였다. Fig. 3. Pathogenesis of postmenopausal osteoporosis. Table 2. Risk factors of osteoporosis 1) 유전적요인 2) 생활습관및영양 3) 질병 4) 약제 1 백인또는아시아인 2 어머니의골절병력 3 작은체구 4 45 세이하의조기페경 1 지속되는이차무월경 2 흡연 3 과도한알코올섭취 4 비활동성 5 지속된활동저하 6 저체중 1 신경성무식욕증 2 소화흡수장애 3 부갑상선기능항진증 4 갑상선기능항진증 5 성선기능저하증 6 유즙분비종양 7 쿠씽씨병 8 골형성부전증 9 류마티스관절염 10 만성폐쇄성폐질환 11 만성신경장애 12 만성신부전증 13 당뇨병 14 장기이식후 1 글루코코르티코이드사용 2 갑상선호르몬의과다사용 3 항응고제 4 항암제 5 항전간제 6 인산결합제산제 - 78 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007 - Fig. 4. Pathogenesis of senile osteoporosis. Fig. 5. Differentiation of osteoclasts. 이차성골다공증은특정질병이나수술, 약물복용등에의해최대골량의형성장애가있거나골소실이증가되는경우에발생한다. 이차성골다공증을일으키는원인은매우많다. 이차성골다공증도임상적으로뚜렷한특징이없는경우가많기때문에발병의정도, 기전, 특성등전반적인연구및각질환별로골다공증에대한위험인자의판별방법등에대한연구가적다. 4. 골다공증의병인성호르몬, 부갑상선호르몬, 갑상선호르몬, 비타민 D, 프로락틴등의호르몬, 수많은씨토카인들, 최근에는교감신경계및렙틴등신경계펩티드들까지골재형성과정을조절한다고알려져있다. 조골세포및파골세포의조절은면역체계와연결되어씨토카인들을조절하면서이루어지며, 이는골면역학 (osteoimmunology) 이라는영역으로연구되고있다. 파골세포의생성과활성및사멸이상세히연구되면서각단계에서파골세포의작용을억제하는약제들이최근개발되어실용화를앞두고있다. 파골세포를활성화하는가장중요한씨토카인은 RANKL로조골세포또는활성화된면역 세포에서생성된다. 생성된 RANKL은파골세포및전구세포에위치한수용체 (RANK) 와결합하여파골세포의형성과활성을촉진한다. RANKL에대한생체내의길항제가존재하는데, 이를 OPG라고하며, 이와유사한합성길항제들이약제로개발중이다. (Fig. 5). 활성화된파골세포는골표면에단단히부착되며부착면이주름지면서강한골용해물질을분비한다. 골단백용해제중하나인카텝신 (cathepsin) K가파골세포특이적으로생성분비되는것이알려지면서카텝신 K 억제제가개발되었고골흡수억제제로서의효능이보고되고있다. 조골세포의증식및분화, 세포사멸에대한연구는파골세포의경우만큼많이알려져있지는않다. BMP, RUNX-2, osterix 등물질들이연구되었다. 최근에는골세포에서 SOST 유전자를통하여매우높게발현되는 sclerostin이라는단백이알려졌고, 이는조골세포의증식과분화를억제한다. 따라서 sclerostin을억제하면골형성이유도되며, 대표적인골형성촉진제인부갑상선호르몬의간헐적투여로 sclerostin 이억제된다. 최근이러한기전을이용한약제들이개발되고있다. - 79 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 제3장. 이차성골다공증 (Secondary Osteoporosis) 1. 정의이차성골다공증은최대골량의획득에지장을주거나부가적인골량의감소를일으키는질환이나약물에노출되어초래되는골다공증을말한다. 2. 빈도골다공증환자에서이차성골다공증의비율은남성에서약 64%, 폐경전여성및폐경주변기여성의 50%, 그리고폐경후여성에서도 20~30% 정도를차지할정도로그빈도가매우높다. 3. 원인이차성골다공증의원인들은매우다양하다. 글루코코르티코이드유발골다공증이가장흔하며, 그밖에다양한전신질환과약물등이이차성골다공증의원인으로알려져있다 (Table 3). 남성의경우가장흔한원인 3가지는성선기능저하증, 글루코코르티코이드사용, 과도한음주이고, 폐경전여성의경우에는성선기능저하증, 글루코코르티코이드사용등이다. 1) 글루코코르티코이드글루코코르티코이드는조골세포의기능및수명감소에의한골형성감소, 파골세포에의한골흡수증가를비롯하여, 장에서의칼슘흡수감소, 칼슘배설증가, 부갑상선호르몬증가에의한골흡수증가, 성호르몬합성감소등여러가지기전을통해골밀도를감소시키는것으로알려져있다. 하루 5~7.5 mg 이상의프레드니솔론을 3~6개월이상사용하는경우에초래된다. 총사용량이많을수록골밀도감소가더심하고, 흡입용글루코코르티코이드도역시골밀도를감소시킨다는보고가있다. 초기에는소주골소실이현저하고결국피질골도소실된다. 장기간글루코코르티코이드를사용하는환자의 50% 이상에서골밀도감소및골절이발생할수있다. 2) 기타약물항경련제는비타민 D 활성을감소시켜칼슘흡수를감소시킴으로써골밀도감소를초래한다. 헤파린은골형성은감소시키고골흡수는증가시키는것으로알려져있으며, 와파린은비타민 K 길항제로작용하여골절위험도를증가시킨다. 성선자극호르몬분비호르몬작용제사용시골절위험이증가한다. 3) 갑상선기능항진증및갑상선호르몬갑상선기능항진증이있는여성에서골밀도는 10~30% 감소하는데, 갑상선호르몬증가에의해골교체율이빨라지고 Table 3. Secondary osteoporosis 약물 - 글루코코르티코이드 - 항경련제 ( 카바마제핀, 페니토인, 페노바비탈 ), 항응고제 (heparin, warfarin), 과량의갑상선호르몬제, 성선자극호르몬분비호르몬작용제 (GnRH agonists), 항암제, 면역억제제, 항우울제, 리튬, 알루미늄 - 함유제산제, 방향화효소내분비대사질환 - 부갑상선기능항진증, 쿠싱증후군, 갑상선기능항진증, 고프로락틴혈증, 성장호르몬결핍, 비타민 D 결핍, 당뇨병 - 성선기능저하증 : 터너증후군, 클라인펠터증후군, 조기폐경, 뇌하수체기능저하증, 시상하부성무월경 ( 신경성식욕부진, 격심한운동등 ) 장기이식후 - 신이식, 심장이식, 간이식, 골수이식소화기질환 - 흡수장애, 위절제술, 염증성장질환, 만성간질환호흡기질환 - 만성폐쇄성폐질환, 천식류마티스질환만성신부전증골수질환 - 다발성골수종, 림프종, 백혈병, 용혈성빈혈악성종양 - 혈액암, 유방암, 소화기계암유전성질환 - 골형성부전증, 호모시스틴뇨증기타 - 장기간의활동저하, 과도한음주, 흡연, 특발성고칼슘뇨증, 임신 골재형성기간이단축됨으로써골소실이발생한다. 골밀도를회복시키기위해서는갑상선기능을정상화시키는것이가장중요하다. 갑상선결절또는갑상선암환자에서 TSH 를과도하게억제시킬정도의갑상선호르몬제제를투여할경우에특히폐경후여성에서는골밀도가감소하고골절위험이증가하지만, 갑상선기능저하증환자에서 TSH를정상범위이내로만유지할정도의보충요법을시행하는경우에는골밀도감소및골절위험증가는없다. 4) 비타민 D 결핍증제7장칼슘과비타민 D 참조 5) 당뇨병골절과관련된대규모연구들에의하면측정된골밀도와상관없이제1형및제2형당뇨병환자모두에서정상인에비해골절위험이증가하며특히가장심각한합병증을일으키는대퇴골골절의위험이증가한다. 4. 진단이차성골다공증의원인이되는질환이있는경우에는우 - 80 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007 - 선적으로 DXA에의한골밀도측정이필요하다. 폐경이되지않은모든여성및남성에서비외상성골절이있거나 Z- 값이 -2.0 이하인경우에는이차성골다공증의가능성을생각해보고다음과같은검사를시행해야한다. 1) 기본검사 CBC, ESR, CRP 혈청칼슘, 인 신기능검사 ( 크레아티닌청소율포함 ) 간기능검사 갑상선기능검사 (TSH와총 T4 또는유리 T4) 24시간소변칼슘및크레아티닌 혈청비타민 D [25(OH)D] 농도측정 LH, FSH, 테스토스테론 ( 남성 ), 에스트로겐 ( 여성 ) 2) 추가검사 부갑상선호르몬농도 - 혈청칼슘농도가증가또는감소시, 크레아티닌청소율이낮은경우 24시간요중유리코티솔또는 1 mg 덱사메타손억제검사 - 쿠싱증후군의심시 혈청및요단백전기영동검사 - 빈혈또는 ESR 증가시 혈청철및페리틴 - 흡수장애의심시 프로락틴 골생검 5. 치료이차성골다공증의치료는우선적절한칼슘및비타민 D 섭취, 금주, 금연및운동등과같은일반적인생활양식의개선과함께원인이되는질환의치료또는약물의중단이나변경등이필요하고부득이하게골다공증유발약물을 사용해야하는경우에는최소용량을사용해야한다. 적극적인치료가필요한경우에는비스포스포네이트등과같은골다공증치료약물을사용한다. 6. 결론이차성골다공증은골다공증의고위험군으로생각되지않는남성및폐경전여성등에서흔히발생할수있다. 또한일차성골다공증환자에서도이차성골다공증이동반될수있다. 이차성골다공증의원인은매우다양하여원인질환과골다공증에대한적절한치료가병행되어야한다. 제4장. 골밀도측정 (Bone Densitometry) 골밀도는현재임상적으로골다공증의진단에가장유용한기준으로사용되고있다. 골밀도는치료방침의결정에도움을주며뼈의소실과증가속도또는치료에대한반응을평가하는데도이용된다. 대한골대사학회에서권고하는골밀도측정의적응증은다음과같다. 1. 골밀도측정의적응증 1) 연령에관계없이 6개월이상무월경을보이는폐경전여성 2) 폐경후여성 3) 70세이상남자 4) 골다공증골절의과거력이있는자 5) 방사선소견에서척추골절이나골다공증이의심되는환자 6) 이차성골다공증이의심될때 7) 골다공증의약물요법을시작하려는환자 Fig. 6. Diagnosis and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. - 81 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 8) 골다공증치료를받는모든환자의경과추적 9) 골다공증위험인자가있거나 ( 제2장참고 ), 골소실이나골다공증이의심되는경우 < 참고사항 > 2008년미국 National Osteoporosis Foundation (NOF): 골다공증지침서 골밀도측정적응증 1. 임상적위험인자와상관없이 65 세이상여성및 70 세이상남성 2. 임상적위험인자를근거로염려되는 50~70 세남성및젊은폐경여성 3. 골절위험의증가와연관된위험인자를갖는폐경이행기여성 4. 50 세이후골절을갖는성인 5. 낮은골량및골소실과연관된약제복용 ( 글루코코르티코이드 3 개월이상 1 일 5 mg 이상복용 ) 혹은질환을 ( 예, 류마티스관절염 ) 갖는성인 6. 골다공증약물요법을고려하는경우 7. 골다공증치료시약물효과를추적하는경우 8. 치료를요하는골소실이있는경우치료를안받는환자 9. 에스트로겐요법을중단하는폐경기여성 2008년제시된미국 NOF의골밀도측정적응증에서, 위험인자가있는폐경이행기여성및에스트로겐요법을중단하는폐경기여성이권장되어대한골대사학회지침보다적응증범위가넓어졌다. tometry) 은방사선흡수법 (radiographic absorptiometry, RA), 이중에너지방사선흡수법 (dual energy X-ray absorptiometry, DXA), 정량적초음파법 (quantitative ultrasound, QUS), 정량적전산화단층촬영 (quantitative computed tomography, QCT) 과말단골정량적전산화단층촬영 (peripheral quantitative computed tomography, pqct) 등이다. 각골밀도측정법마다측정원리와측정부위가다르며경제성을비롯하여장단점에차이를나타내므로각측정법의특성을잘알고임상에적용해야한다. 요추와대퇴골부위는 DXA와 QCT를이용하며, 요골은 DXA와 pqct, 손은 RA, 종골은 QUS와 pqct, DXA를사용할수있다. 전신골밀도와체지방분석은 DXA로측정이가능하다. 보다나은골절위험도예측을위하여한부위보다두부위측정이권장된다. 요추와대퇴골부위가가장많이측정되는표준부위이며임상적으로도골다공증성골절이흔히발생하는부위이다. 이두부위에서측정된골밀도중낮은수치를기준으로진단한다. 요추와대퇴골의골밀도검사가불가능할경우와피질골소실이심한부갑상선기능항진증에서는요골의원위 1/3 부위를측정한다. 이외에골의구조를평가하기위하여 pqct, micro-mri, micro -CT가사용될수있으며골밀도만으로설명하기어려운골다공증의병태생리나약물에대한효과를설명하는데도움이된다. 3. 요추골밀도측정 심사평가원의골밀도검사인정기준은제22장국내보험지침에수록되어있다. 심평원의기준은고위험요소의범위와정도를엄격하게제한하여실제골다공증의위험도가높은환자에서검사를시행하기어려우므로개선이요망된다. 추적검사에서도글루코코르티코이드유발골다공증과같이최소 6개월내에검사가필요한질환에대한예외규정이필요하다. 2. 골밀도측정법의종류와측정부위현재국내에서사용되는정량적골밀도측정법 (bone densi- 척추는소주골이풍부하여폐경후여성에서골대사의변화를예민하게반영한다. L1에서 L4까지의평균치를기준으로진단한다. 65세이상에서는퇴행성변화로오히려높게측정되는오류가흔히발생하므로주의를요한다. 따라서압박골절, 퇴행성변화가있는부위를배제한후진단한다 (Fig. 7). 정상에서는 L1에서 L4로가면서골밀도가증가하는데이런경향이역전되거나 T-값이주위요추와 1 표준편차이상차이를나타내면퇴행성변화등판정에적합하지않은부위일가능성이높다. 이런변화로평가할수있는요추가한부위밖에남지않은경우에는대퇴골이나요골골밀도 Fig. 7. Measurement of bone mineral density using DXA. - 82 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007 - 결과를기준으로진단해야한다. 추적검사는반드시동일한관심영역 (ROI; region of interest) 을선택해야검사의정밀도를높일수있다. L3, L4의퇴행성변화로 L1, L2에비하여골밀도가높게측정되었다. L1과 L2의 T-값평균치를이용하여골다공증으로진단할수있다. 4. 대퇴골골밀도측정대퇴골골절의발생을예측하는데유용하며, 대퇴골전체, 경부두곳의골밀도중낮은부위를택하여진단한다 (Fig. 8). 좌, 우대퇴골중어떤부위를측정해도좋으나가능하면병소가없는부위를선택한다. 양측대퇴골을동시에측정하는것이골다공증진단의민감도를증가시킨다는의견이있으나아직검증된자료가충분하지않으며경과추적에는양측전체대퇴골의평균을이용할수있다. 5. 골밀도측정결과의해석골다공증의유병률은측정부위, 해부학적관심영역선택과측정방법에따라달라진다. 이는측정부위에따라소주골과피질골의구성비가다르고골소실속도에차이가있기때문이다. 골밀도는나이, 성별, 종족간의정상평균값과비교하여해석한다. T-값은 ( 환자의측정값 - 젊은집단의평균값 ) / 표준편차 로골절에대한절대적인위험도를나타내기위해골량이가장높은젊은연령층의골밀도와비교한값이다. 따라서골밀도측정기에따라측정단위나절대수치가달라도비교가가능하다. 이에비하여 Z-값은 ( 환자의측정값 - 동일연령집단의평균값 ) / 표준편차 로같은연령대의평균골밀도와비교한수치이다. 1) 요추및대퇴골의골밀도해석 WHO에서는골밀도검사결과를다음과같이구분하고있다. (1) T-값 -1.0: 정상 (2) -1.0 > T-값 > -2.5: 골감소증 (osteopenia) 혹은낮은골밀도 (low bone mass) (3) T-값 -2.5: 골다공증 (4) T-값 -2.5 + 골다공증골절 : 심한골다공증 Z-값이 -2.0 이하이면대사성골질환의감별을위하여추가적인검사를요한다. 소아, 청소년, 폐경전여성과 50세이전남성에서는 T-값을사용하지않고 Z-값을사용한다. Z- 값이 -2.0 이하이면 연령기대치이하 (below the expected range for age) 라정의한다. 2) 말단골의골밀도해석종골, 경골등말단골의골밀도또는초음파측정은골절의발생위험도를잘반영한다. 정상인과치료를요하는골다공증환자를구분하는데도움이되나 WHO 진단기준을적용할수없고각말단골측정기마다적합한고유의진단기준을설정해야한다. 요추및대퇴골골밀도측정 (DXA) 에비하여정밀도가낮기때문에경과관찰에이용하기위해서는정밀도가개선될필요가있다. 6. 골밀도측정의추적검사추적검사결과를평가할때는전번검사와동일한조건에서얻어진결과인지를먼저확인한다. 추적검사에서관찰되는골밀도변화의유의성을평가하기위해서는 최소유의변화값 (least significant change, LSC) 을이용한다. LSC를구하기위해서는각기관의정밀도를구해야하는데최소한 30명이상에서 2번씩골밀도를측정하거나, 15명에서 3번씩측정하여얻을수있다 (www.iscd.org). 이렇게얻어진정밀도에 2.77을곱하면 LSC를구할수있다. 예를들어정밀도가 1% 이면 LSC는 2.77% 로 1년후골밀도변화가 2.77% 이상이어야유의한변화로평가할수있다. 각검사자마다허용되는최소정밀도는척추, 1.9% (LSC = 5.3%), 대퇴골전체, 1.8% (LSC = 5.0%), 대퇴골경부, 2.5% (LSC = 6.9%) 로이보다낮은수치를보여야한다. 측정기계의정밀도와예상되는생체내의최소유의한변화량을고려하여골밀도측정의반복검사주기를결정하는데현재사용되는 DXA의정밀도가대개 1.0~1.5% 이내이므로 1년정도의추적검사가 3~5% 정도의골밀도변화를유의하게측정할수있으며, 기계의정밀도가우수하면그만 Fig. 8. ROI of hip BMD. - 83 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 큼경과추적기간이짧아도된다. 글루코코르티코이드사용등급격한골소실이의심되는경우는추적검사기간이단축되어야한다. 7. 척추골절평가 (VFA: Vertebral Fracture Assessment) 골다공증성골절병력이있으면골절이다시발생할가능성이매우높으며, 골밀도결과와관계없이골다공증의치료대상이된다. 척추골절은임상적으로확인되지않는경우가흔하므로주의가요망된다. 최근에는 DXA로척추골절을자동적으로평가해주는 VFA가개발되었다. 국내에서는아직의료급여항목으로인정되고있지않으나미국등에서는임상에서활발하게적용되고있다. 척추골절의평가방법은 Fig, 9과같은방법을사용한다. 8. 골절의절대위험도 (absolute fracture risk) 평가 WHO 진단기준은골절발생을예측함에있어예민도가낮아골다공증의치료기준에적합하지않다. 이를보완하려는목적에서 WHO에서는 Table 4과같이잘검증되고쉽게적용할수있는위험인자를함께고려하여 10년내골절위 험도 (10-year fracture risk) 를산출하는방법을개발하였다. 이방법은골다공증의치료여부를결정하는데도움을줄수있으므로골밀도측정결과와함께널리사용될것으로전망된다. 제5장. 생화학적골표지자 (Biochemical Bone Markers) 골격에서는골흡수에의해오래된뼈가제거되고골형성에의해새로운뼈가생성되는골교체가지속적으로이루어지고있다. 생화학적골교체표지자 (biochemical markers of bone turnover) 는골교체율을반영하는지표로써골의질을평가할수있는거의유일한비침습적방법이다. 골밀도가골대사의정적인지표인것에반해생화학적골표지자는동적지표이다. 1. 종류골표지자는파골세포와조골세포에서분비되는효소나, 골흡수나골형성과정에서유리되는기질성분을, 혈액이나소변에서측정하는것인데, 개념적으로골흡수표지자와골 Fig. 9. Semiquantitative analysis of vertebral fracture. Table 4. Risk factors of 10 year fracture probability 연령, 성별, 대퇴골경부골밀도외위험인자결 위험인자 상대위험도 (95% 신뢰구간 ) 골밀도결과보정전골밀도결과보정후 BMI (20 vs 25 kg/m 2 ) (30 vs 25 kg/m 2 ) 50세이후골절병력대퇴골골절의가족력흡연음주 ( 3단위 / 일 ) * 글루코코르티코이드사용류마티스관절염 1.95 (1.71~2.22) 0.83 (0.69~0.99) 1.85 (1.58~2.17) 2.27 (1.47~3.49) 1.84 (1.52~2.22) 1.68 (1.19~2.36) 2.31 (1.67~3.20) 1.95 (1.11~3.42) 1.42 (1.23~1.65) 1.00 (0.82~1.21) 1.62 (1.30~2.01) 2.28 (1.48~3.51) 1.60 (1.27~2.02) 1.70 (1.20~2.42) 2.25 (1.60~3.15) 1.73 (0.94~3.20) * 음주 1단위 : 8 gm ( 와인한잔이나맥주 200 cc) - 84 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007 - 형성표지자로나눌수있다 (Table 5). 골흡수표지자로는, 뼈의주기질성분인콜라겐의교차결합물 (collagen cross -links) 인피리디놀린 (pyridinoline, PYR) 과데옥시피리디놀린 (deoxypyridinoline, DPD) 등을측정하는방법이있다. 또한, PYR과 DPD의교차결합은콜라겐섬유의아미노말단과카르복시말단에서일어나는데, 이부위를측정하는아미노말단텔로펩티드 (N-telopeptide of collagen cross-links, NTX) 와카르복시말단텔로펩티드 (C-telopeptide of collagen cross-links, CTX) 등이있다. 현재골흡수표지자로 DPD, NTX, CTX를가장많이권장한다. 골형성표지자로는조골세포에서생성되어분비되는골특이알칼리성인산분해효소 (bone specific alkaline phosphatase, BSALP) 와오스테오칼신 (osteocalcin, OC) 등의단백을측정하거나제1형콜라겐합성과정에서만들어지는전구콜라겐의연장펩티드들인 PICP (carboxyterminal propeptide of type I procollagen) 와 PINP (aminoterminal propeptide of type I procollagen) 등을측정한다. 그러나, 제1형콜라겐은뼈에만존재하는것이아니라피부와같은다른조직에서도만들어지기때문에, 현재골형성표지자로 BSALP와 OC을가장많이권장한다. 2. 분석의유의점및제한점골표지자값은개인적특성과측정방법자체에의해다양하게영향받을수있다. 개인적특성은환자의연령, 성별, 인종, 신체활동, 식사, 약물복용, 임신, 수유, 신장질환, 간질환, 골절등의인자가포함되며, 측정방법에의한인자로는검체의처리과정, 측정의정밀도와정확도, 표준화, 다른물질과의교차반응, 실험실간의변이등이다. 골표지자는일반적으로하루주기의리듬이있기때문에검체채취시간과방법을일정하게하여야한다. 혈청의경우는공복후오전 8시 ~11시사이로측정하고, 소변의경우는아침첫번째 나두번째, 혹은 24시간소변으로측정한다. OC은혈소판에도존재하기때문에시료를채취할때에는용혈이일어나지않도록주의해야한다. 또한상온에서불안정하여단백용해가잘일어나기때문에시료를냉장보관하고, 2~4시간내에측정하는것이적절하다. 불가피한경우 -70 에보관한다. DPD는자외선에노출되면불안정해진다. 요중 DPD, NTX, CTX와혈중 NTX, CTX, PINP, BSALP는식사에의해많이영향받지않기때문에금식이필요하지않다. 소변에서측정하는경우에는신기능에의한영향을최소화하기위하여요중크레아티닌배설양을함께측정하여이를나눠보정해주어야한다. 각골표지자는연령, 성별, 인종, 건강상태등에따라다르기때문에이에따라각각참고값 ( 범위 ; 평균 ± 1.96 표준편차 ) 을확립하여야한다. 3. 생화학적골표지자의임상적이용골다공증치료제의투여여부는골밀도, 임상적위험인자와함께골표지자값을감안하여결정된다. 여러연구에서골표지자가높은경우골밀도, 임상적위험인자와독립적으로골다공증골절위험이약두배가량증가한다고보고되고있으며, 골흡수표지자가폐경전여성의참고값보다증가되어있는경우고관절골절위험이증가한다고알려져있다. 골다공증치료제의효과판정에는, 골밀도의변화, 새로운골절의발생여부, 삶의질개선, 골표지자의변화등을감안하여결정한다. 이중골표지자는치료후가장먼저, 그리고가장현저하게변화하기때문에치료제의효과를평가하는강력한수단이다. 여러연구에서골흡수억제제를투여한초기의골표지자의감소정도가향후발생할골절위험을유의하게예측한다고보고하고있다. 골흡수억제제를투여한후골흡수표지자는 4~6주내에감소하고골형성표지 Table 5. Biochmical bone markers ꋯ골흡수표지자소변 - Free and total pyridinoline (PYR) - Free and total deoxypyridinoline (DPD) - N-telopeptide of collagen cross-links (NTX) - C-telopeptide of collagen cross-links (CTX) 혈청 - N-telopeptide of collagen cross-links (NTX) - C-telopeptide of collagen cross-links (CTX) ꋯ골형성표지자혈청 - Bone specific alkaline phosphatase (BSALP) - Osteocalcin (OC) - Carboxyterminal propeptide of type I collagen (PICP) - Aminoterminal propeptide of type I collagen (PINP) - 85 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 자는그보다천천히감소하기때문에, 골흡수표지자는투여후 3~6개월사이, 골형성표지자는 6개월에측정하여투여전값과비교한다. 골흡수억제제투여후골표지자의감소는표지자의종류와치료제에따라다양하여약 20~80% 정도이다. 골표지자는일간변동 (day-to-day variability) 이심하기때문에치료에반응하는유의한변화는일간변동률의두배 ( 최소유의변화값, minimum significant change) 이상변화하여야한다. 치료제를투여한후유의한변화가없으면약제순응성, 흡수장애및이차성골다공증유무등의가능성을먼저고려하여야하고, 그렇지않다면약제비반응성으로판단하여약제용량의증가, 투여방법의변경, 대체약물로의변경등을고려하여야한다. 골형성촉진제를투여한후에는골표지자가현저하게증가한다. 그러나, 골형성촉진제투여후골표지자의증가가골절위험을감소시키는지에대한증거는아직까지명확하지않다. 4. 결론골다공증을가지고있거나위험인자를가지고있는환자들에서빠르고간편하게측정할수있는생화학적골표지자들이많이개발되고있다. 골표지자는이를적절하게사용할경우골다공증환자의골절위험도평가및치료제반응여부의조기평가등에유용하게활용할수있다. 제6장. 골다공증약제의종류및사용지침 (Pharmacotherapy of Osteoporosis) 1. 약제 2007년 10월현재국내에소개되어골다공증치료약제로 승인된약제들은 Table 6과같다. 일부약제의사용용량은국내의보험기준과차이가있다. 승인을기다리는약제 스트론튬 2 g 1일 1회경구 2. 치료지침 1) 일반적인치료지침 -칼슘, 비타민 D -적절한체중부하운동 -금연 -과도한음주피함 -낙상방지 2) 약물치료의지침 다음과같은경우약물치료를권유하고있다. (1) 골다공증골절의위험인자가없는경우골밀도 T-값 -2.0 이하 Table 6. 종류 용량 투여방법 호르몬요법 (hormone therapy, HT) 에스트로겐 +/- 프로게스토겐 종류에따른용량차이 1일 1회경구 1주 2회피부부착형 1일 1회에스트로겐젤 디볼론 2.5 mg 1일 1회경구 SERM 랄록시펜 60 mg 1일 1회경구 칼시토닌 칼시토닌 20 IU/mL (elcatonin) 50 IU/mL (salcatonin) 200 IU (salcatonin) 비스포스포네이트 알렌드로네이트 10 mg 70 mg 알렌드로네이트 + 콜레칼시페롤 70 mg + 2,800 IU 1부 2회 10 IU 근주 1일 100 IU 피하, 근주 1일 1회비강흡입 1일 1회경구 1주 1회경구 1주 1회경구 알렌드로네이트 + 칼시트리올 5 mg + 0.5 μg 1일 1회경구 리세드로네이트 5 mg 35 mg 1일 1회경구 1주 1회경구 파미드로네이트 100 mg 15 mg/1 ml/amp 1일 1회경구 30 mg 3개월 1회정주 이반드로네이트 150 mg 3 mg 1개월 1회경구 3개월 1회정주 졸레드로네이트 5 mg 1년 1회정주 부갑상선호르몬 테리파라타이드 20 μg 1일 1회피하주사 활성형비타민 D 칼시트리올 1-알파수산화비타민 D 0.25 μg 0.5 μg 상태에따라횟수차이경구 기타 비타민 K 15 mg 1일 3회경구 불소 (monofluorophosphate) 100 mg + 1,250 mg 1일 2회경구 ( 주기적사용 ) 이프리플라본 200 mg 1일 3회경구 - 86 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007 - (2) 1개이상의골절위험인자가있는경우골밀도 T-값 -1.5 이하 (3) 척추및대퇴골골절병력 (4) 비약물적방법으로효과가없는경우 ; 지속적골소실혹은비외상성골절발생 * 여성호르몬은 T-값이 -1.0 이하에서사용가능하다. 3) 골다공증골절의위험인자 주된위험인자 1 성인이후골절병력 2 가족의골절병력 3 저체중, 저체질량지수 4 흡연 5 글루코코르티코이드사용 추가적위험인자 1 시력장애 2 조기폐경 3 치매 4 허약 5 최근의낙상 6 적은칼슘섭취 ( 평생 ) 7 적은육체적활동 8 과도한음주 < 참고사항 > 2008 년미국 National Osteoporosis Foundation (NOF): 골다공증지침서 일반적치료지침 1. 적절한칼슘및비타민 D섭취 2. 규칙적인하중을받는운동 3. 낙상예방 4. 금연및절주 약물치료지침 1. 대퇴골혹은척추 ( 임상적혹은형태학적 ) 골절 2. 기타과거골절및낮은골밀도 ( 대퇴골경부, 전체혹은척추 T값 -1.0~-2.5사이) 3. 이차성골다공증을배제후대퇴골경부, 전체혹은척추 T값 -2.5 이하 4. 낮은골량 ( 대퇴골경부, 전체혹은척추 T값 -1.0~-2.5 사이 ) 및골절의고위험과관련된 ( 예, 당질코르티코이드사용혹은전체부동 ) 이차성원인이있는경우 5. 낮은골량 ( 대퇴골경부, 전체혹은척추 T값 -1.0~-2.5사이 ) 및세계보건기구의연산방식을 (Table 1) 근거로산출한 10년대퇴골골절발생가능성 3% 이상혹은주된골다공증관련골절발생가능성 20% 이상인경우 Table 7. 세계보건기구골절위험평가모델에포함된위험인자현재연령경구당질코르티코이드사용성별이차성골다공증 ( 예, 류마티스관절염 ) 골절병력부모의대퇴골골절병력대퇴골경부골밀도현재흡연저체질량지수 (kg/m 2 ) 1일 3단위이상음주 (The World Health Organization Fracture Risk Assessment Tool. www.shef.ac.uk/frax) 골다공증의진단과치료에골밀도 T값이필요하지만, 치료를결정하는유일한결정인자로사용되서는안되므로, 미국 NOF의치료지침을근거로대한골대사학회지침을향후검토후수정할예정이다. 제 7 장. 칼슘과비타민 D (Calcium and vitamin D) 칼슘과비타민 D는골다공증의예방과치료에필수적이다. 칼슘과비타민 D가부족하면칼슘항상성을유지하기위하여 PTH 농도가증가한다. 이차성부갑상선기능항진증이발생하면골교체가촉진되며이어서골소실과골절위험이증가한다. 1. 칼슘 칼슘은역치영양소 (threshold nutrient) 로적게섭취하면골소실과골량감소가발생하므로역치이상의섭취가반드시필요하다. 필요량보다섭취를증가시켜도더이상의이익은없다. 1) 칼슘염의종류칼슘염에따라칼슘함유량이다르다 (Table 8). 골분 (bone meal), 백운석 (dolomite) 등은흡수도잘되지않고, 카드뮴, 납, 수은등의오염가능성때문에권장되지않는다. 탄산칼슘 (calcium carbonate) 은위산분비가감소되어있는경우흡수율이낮아지므로음식과함께복용해야한다. 구연산칼슘 (calcium citrate) 의흡수에는위산이필요하지않다. 칼슘은 500 mg 이하로나누어복용하는것이흡수에도움이된다. Table 8. Elemental calcium 칼슘염칼슘함유량 (%) 탄산칼슘 40 구연산칼슘 24 구연산말산칼슘 24 젖산칼슘 13 2) 골밀도에미치는영향폐경직후에는칼슘섭취를증가시켜도골소실이감소되지않는다. 폐경 5년이내하루 500 mg 칼슘을투여하여도골 - 87 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 밀도감소를예방하지못하였으나, 폐경 6년후칼슘섭취가적은여성에게하루 500 mg 칼슘을투여하면골소실이지연된다는보고가있다. 폐경 3년후부터하루 1,000 mg의칼슘을투여하면골소실이억제된다는보고도있다. 3) 골절에미치는영향칼슘투여가골절위험도를감소시킨다는몇몇연구가있다. 폐경이 3년이상지난여성에게하루 1,000 mg 칼슘을투여하면골절빈도가감소하며, 혈청 PTH 농도가낮아진다. 이연구를 2년간연장한경우골절감소가지속적으로관찰되었다. 칼슘섭취가적고골절이있는고령여성에게하루 1,200 mg 칼슘을투여한경우새로운척추골절이유의하게감소하였다. 칼슘보충이폐경여성의골밀도와골절에미치는영향을연구한메타분석에서칼슘을 2년이상투여한경우골밀도가크지는않으나유의하게증가하였고, 척추와비척추골절위험도가감소하였으나유의하지는않았다. 4) 칼슘의영양섭취기준칼슘은섭취가가장적은영양소중의하나로우리나라 2005년국민건강영양조사에서 65세이상노인의칼슘섭취량은 492 mg으로권장섭취량의 65.4% 였고, 우유를통한섭취비율은 14.4% 에불과하다. 2005년한국영양학회의칼슘권장섭취량은표 2와같다. 발표기관마다칼슘권장섭취량이다르나본학회에서는성인에서는하루 1,000 mg, 18세미만청소년과 50세이상성인에서는하루 1,200 mg을권장한다. Table 9. Recommended calcium intake in Korean adults 연령 ( 세 ) 권장섭취량 (mg) 상한섭취량 (mg) 남자 20 세이상여자 20~49 세 50 세이상임신부수유부 700 700 800 1,000 1,100 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 5) 이상반응고칼슘혈증이나신석회증 (nephrocalcinosis) 이없으면칼슘섭취를증가시켜도, 위장장애나변비이외에는중대한이상반응이없다. 신결석증, 고칼슘뇨증이있는환자에게는칼슘투여를줄이거나중단하여야한다. 한편식이칼슘섭취가많은성인의경우신결석증위험도가감소한다는대규모연구도있다. 2. 비타민 D 비타민 D는자외선에의해피부에서생성되거나음식을통해서섭취된다. 임상에서사용되는비타민 D는활성형 (calcitriol, alfacalcidol) 과비활성형 (ergocalciferol [ 비타민 D2], cholecalciferol [ 비타민 D3]) 이있다. 폐경후골다공증여성을대상으로비타민 D 영양상태를반영하는혈청 25(OH)D 농도를분석한결과비타민 D 불충분이전세계적으로매우많았고, 한국이가장심한나라중의하나였다. 최근에는혈청 25(OH)D 농도가 30 ng/ml 이하인경우비타민 D 불충분 (inadequacy), 20 ng/ml 이하는비타민 D 결핍 (deficiency) 으로정의한다. 비타민 D는골격건강뿐만아니라근력, 근육수축및신경근육기능조절에도필요하다. 비타민 D를투여하면낙상위험도가 20% 이상감소된다는메타분석도있다. 1) 비타민 D의종류비활성형비타민 D는간과신장에서수산화되어생리적활성이있는칼시트리올 (calcitriol) 로전환된다. 칼시트리올과알파칼시돌 (1α-hydroxycholecalciferol) 은미국 FDA에서골다공증치료제로공인되지않은약제이다. 활성형비타민 D를투여할경우일일칼슘섭취량이 600~800 mg을넘지않도록한다. 2) 골밀도에미치는영향메타분석에서요추골밀도는비타민 D 투여 1년후유의한차이가있었고, 대퇴골골밀도는최소 2년후유의한차이가있었다. 골밀도에미치는영향은비활성형이활성형비타민 D에비해작아서, 활성형을투여하면대조군에비해전신골밀도가평균 2.06% 증가한반면비활성형비타민 D 는 0.40% 증가하였다. 활성형비타민 D를하루 0.5 μg 이상사용한경우요추와원위요골골밀도증가가비활성형비타민 D에비해더컸다. 3) 골절에미치는영향비타민 D를하루 700~800 IU 투여하면대퇴골과비척추골절이각각 26%, 23% 감소되지만, 400 IU를투여하면골절예방효과가없다는메타분석이있다. 비타민 D 투여가척추골절의상대위험도를 37% 낮추고, 비척추골절의상대위험도도낮추는경향을보였다는메타분석도있다. 이메타분석에서척추골절에대한연구는주로활성형비타민 D가투여되었고, 비척추골절에대한연구는주로비활성형비타민 D가투여되었다. 연령 84세의여성에게하루칼슘 1,200 mg과비타민 D 800 IU를 18개월간투여한결과대퇴골골절위험도가 43%, 비척추골절위험도가 32% 감소되었다. 65세이상의남녀에게 3년간칼슘 500 mg과비타민 D 700 IU를투여하면비척추골절상대위험도가 58% 낮아진다는연구도있다. 약 75세의남녀에게비타민 D 100,000 IU를 4개월에한번씩 5년간경구투여하면골절상대위험도가 22% 감소한다는 - 88 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007 - 보고도있다. 반면에고령여성들을대상으로칼슘과비타민 D를투여시골절상대위험도의차이가없었다는보고도있다. 폐경여성을대상으로시행한 WHI연구에서약 7년간칼슘 1,000 mg 와비타민 D 400 IU를투여을때골절위험도가위약군에비해감소하지않았으나, 복용순응도가높은대상을분석한결과대퇴골골절상대위험도는유의하게 29% 감소하였다. 4) 비타민 D의영양섭취기준 2005년한국영양학회의비타민 D의충분섭취량은 20~49 세의경우하루 200 IU (5 μg) 이고이외의연령에서는 400 IU이다. 임신, 수유부는 600 IU 이상의비타민 D를섭취해야한다. 상한섭취량은 2,400 IU로설정되어있다. 성인에서하루 4,000 IU를복용하여도이상반응이없다는보고도있다. 미국 NOF에서는 50세이상의성인에게하루 800~1,000 IU의비타민 D 섭취를권하고있다. 본학회에서는하루 800 IU의섭취를권장한다. 5) 이상반응과도한비타민 D 투여의중요한이상반응은고칼슘혈증과고칼슘뇨증이며장기간지속되면신결석증이나신석회화증이발생할수있다. 고칼슘뇨증은고칼슘혈증이나타나기전에발생하므로이상반응이의심되면 6~8주마다정기적인검사를시행하여투여용량을조절한다. 이외에도오심을동반한위장관증상, 신경근육증상, 갈증등의이상반응이발생할수있다. 6) 결론골다공증을예방하고치료하기위해서적절한칼슘과비타민 D의섭취는반드시필요하다. 칼슘과비타민 D는골다공증의예방과치료에사용되는다른약제와함께기본적으로투여되어야한다. 제8장. 여성호르몬요법 (Hormone Therapy) 1. 약제의특성여성호르몬요법은폐경이후에스트로겐결핍에의하여발생할수있는증상및질환들을예방또는치료할목적으로시행할수있다. 폐경후골다공증뿐만아니라노인성골다공증의중요한원인은에스트로겐결핍이다. 여성호르몬요법은에스트로겐단독요법 (estrogen therapy, ET) 과에스트로겐 -프로게스토겐병합요법 (estrogenprogestogen therapy, EPT) 의두가지유형으로분류될수있는데, 자궁이없는여성의경우에는 ET를시행하며, 자궁을가진여성의경우에는자궁내막의증식을막기위하여 EPT를시행하는것이일반적이다. 사용되는에스트로겐제제와표준용량이 Table 10에정리되어있는데, 최근에는표준용량의 1/2~1/4에해당되는저용량요법에대한연구가활발히진행되고있으며임상에서도널리사용되고있다. 여성호르몬요법에포함되는티볼론에대해서는제9장에서언급될것이다. Table 10. Estrogen dosage of hormone therapy 투여방법 제제 표준용량 경구패취겔 conjugated equine estrogen micronized estradiol estropipate estradiol estradiol 0.625 mg 1~2 mg 0.625 mg 50 μg 1.5 mg 2. 골격계효과 1) 골밀도무작위대조연구인 PEPI (Postmenopausal Estrogen Progestin Intervention) 의결과를보면 3년간의추적관찰에서위약군은요추와대퇴골골밀도가각각 1.8%, 1.7% 감소를보인반면, 여성호르몬요법군은요추와대퇴골골밀도가각각 3.5~5.0%, 1.7% 로유의하게증가하였다. 여성호르몬요법군에서골밀도는첫 1년에대부분상승하였다. 고령의여성, 낮은골밀도를가진여성, 여성호르몬요법의기왕력이없는여성이각각그렇지않은경우에비하여골밀도가더욱증가되었다. 메타분석결과에서도여성호르몬요법군에서골밀도가유의하게상승하였는데요추, 전완, 대퇴골에서첫 1년에각각 5.4%, 3.0%, 2.5% 가, 2년째에는각각 6.8%, 4.5%, 4.1% 가상승하였다. 2) 골표지자여성호르몬요법은모든골표지자를유의하게감소시킨다. 저용량호르몬을사용한무작위대조연구인 HOPE (Women s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen) 연구결과 2년간의여성호르몬요법은요중 NTX 농도를 55% 낮추며, 혈중 OC 농도를 36.6% 감소시켰다. 골표지자의감소는치료 6개월에대부분관찰되며이후추가감소는현저하지않았다. 3) 골절메타분석결과, 척추골절은 34% 유의하게감소되나비척추골절에는영향이없었다. WHI 결과, EPT의경우척추와대퇴골골절모두유의하게각각 33%, 35% 감소되었고, ET의경우척추골절은 38%, 대퇴골골절은 39% 가유의하게감소하였다. 3. 비골격계효과 WHI 의 EPT 와 ET 연구결과는 Table 11 와같다. - 89 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 Table 11. Summary of WHI study 증가 영향없음 감소 EPT 유방암뇌졸중 관상동맥질환 * 자궁내막암 골절직장대장암 정맥혈전색전증치매 사망 ET 뇌졸중 관상동맥질환 * 유방암 정맥혈전색전증 치매 직장대장암사망 골절 * 초기증가, 감소경향, 증가경향. WHI 연구를연령에따라종합분석한결과, 여성호르몬요법은전체사망률과관상동맥질환의위험을 50대에서는감소시키나연령이증가함에따라위험도가증가하는경향을보였다. 50대여성에서뇌졸중의절대위험은매년 10,000명사용자당 ET는 2명이감소한반면 EPT의경우 5명의증가를보였다. 또한관상동맥질환과유방암에대한영향은 ET와 EPT 간에유의한차이를보였다. EPT는고령의폐경후여성에서 5년이상장기간사용할경우유방암발생위험을 24% 증가시키나, ET를 7년간사용시유방암발생의위험성은감소하는경향을보였다. 결론적으로폐경초기여성에서여성호르몬요법은위험성이높지않으며, 특히 ET는유익성이확인되었다. 4. 이상반응에스트로겐에의하여오심, 부종, 체중증가, 유방압통, 편두통, 담즙저류, 담석증, 자궁경부분비물증가, 하지경련등이발생할수있고, 프로게스토겐에의하여피로감, 여드름, 지루성피부, 식욕및체중의증가, 질건조감, 유방압통, 성욕감퇴, 불쾌감, HDL-콜레스테롤감소가있을수있으며, EPT의경우호르몬투여에따른불규칙한질출혈도드물지않게경험할수있다. 5. 금기증진단이불명확한질출혈, 활동성혈전색전증, 급성담낭질환, 급성간질환과유방암과자궁내막암등에스트로겐의존성암에서는금기이다. 6. 해결되어야할문제점들 1) 한국폐경여성에서관상동맥질환과유방암의발생빈도는미국보다상당히낮으며직장대장암이유방암보다발생률과사망률이더높으므로, 한국여성에서여성호르몬요법의위험과이득에대한연구가필요하다. 2) WHI의경우평균연령이 63세인고령여성들을대상 으로하였기때문에대부분의여성호르몬요법이시행되는초기폐경여성에서장기투여가어떤영향을주는지에대해서는연구가더필요하다. 3) WHI에의하면 ET의경우유방암과관상동맥질환의위험이증가하지않으므로에스트로겐효과에악영향을주지않는프로게스토겐의개발이필요하다. 7. 결론현재여성호르몬요법의효과에대하여가장신빙성있는정보를제공하는 WHI 연구결과에의하면, 여성호르몬요법은골절의위험을유의하게감소시킨다. 비골격계에대한영향은 MPA (medroxyprogesterone acetate) 사용유무에따라큰차이를보이며, 50대여성에서는여성호르몬요법이사망률과관상동맥질환을감소시키나연령이증가할수록위험도가증가하는경향을보인다. 가능한위험과이득에대하여충분한설명이이루어진다면, 골다공증의예방및치료가필요한초기폐경여성에게여성호르몬요법을일차적인치료로적용할수있을것이라사료된다. 사용기간을제한할필요는없으나최소한연 1회진찰과검사를통하여치료지속여부를결정한다. 60세이상의여성에서표준용량을이용한여성호르몬요법은골다공증골절의예방만을위하여서는권장되지않는다. 제9장. 티볼론 (Tibolone) 1. 약제의특성티볼론은 STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator) 계통의물질로서복용후 2개의에스트로겐대사물 (3α- OH metabolite, 3β-OH metabolite) 과프로게스토겐및안드로겐대사물인 4 케토이성체로전환된다. 티볼론은에스트로겐수용체를통하여에스트로겐유사체의역할을하며, 효소활성화의변화에의해조직선택성 (tissue selectivity) 을나타내어, 유방과자궁내막조직은자극하지않으면서폐경증상의완화및폐경후골소실을예방하게된다. - 90 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007-2. 골격계효과 1) 골밀도에대한효과표준용량 1일 2.5 mg을 24개월간단기간투여시요추골밀도는 3.6% 증가하며대퇴골골밀도는 2.5% 증가하였다. 저용량인 1일 1.25 mg을투여시에는각각 1.9% 및 1.1% 증가하였다. 10년간장기간투여시요추골밀도는 4.8% 증가하였으며대퇴골골밀도는 3.7% 증가하였다. 2) 골표지자에대한효과표준용량 1일 2.5 mg을투여시 6개월이내에 OC과 NTX 농도가 50% 정도감소하였다. 5. 금기증금기증은여성호르몬요법과동일하다. 6. 결론티볼론제제는에스트로겐, 프로게스테론및안드로겐의효능을가졌으며, 조직에선택적으로작용하게되어안면홍조, 수면장애, 야간발한등의폐경증상의완화에효과적이다. 10년추적검사에의하면골밀도를증가시키며, 3년간의연구에서척추및비척추골절의위험도를감소시킨다. 그러나뇌졸중의증가등을고려하여약제의전반적인득과실을평가해야한다. 3) 골절에대한효과폐경후골다공증여성에게 3년간저용량티볼론 1.25 mg 을투여한 LIFT (Long-term Intervention on Fractures with Tibolone) 연구에서새로운척추골절의상대위험도가 43% 감소하였으며비척추골절은 26% 감소하였다. 3. 비골격계효과안면홍조및질건조증이완화되며, 성욕및성행위의만족도는증가한다. 유방통의발현은다른여성호르몬에비하여현저하게적으며, OPAL 연구 (the Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tibolone) 에서 3년간사용시유방밀도는증가하지않았다. 유방암의위험이증가하지않는다는지금까지의견해는 Million Women Study의결과에의해반드시옳지는않다는주장이대두되었으나, LIFT 연구결과유방암의상대위험도 (RH: 0.32) 가감소하였다. 유방암환자를대상으로한 LIBERATE (Livial Intervention following Breast Cancer; Efficacy, Recurrence, and Tolerability Endpoints) 연구에서는유방암의재발률이증가되는경향이관찰되어연구가중단되었다. 60~85세의폐경후여성을대상으로한 LIFT 연구에서뇌졸중의위험도 (RH: 2.1) 가증가하였다. 4. 이상반응질출혈, 자궁내막증식증과자궁내막암이보고된바있다. 그러나 THEBES (Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study) 연구에서자궁내막증식증이나자궁내막암을유발하지않는것으로관찰되었다. 그밖에위장관장애등의소화기계부작용과어지러움, 우울증, 두통, 편두통등의정신신경계부작용이있다. 관절및근육통, 가려움증등이나타날수있으며지루성피부, 안면체모의증가등안드로겐성부작용이나타날수있다. 제10장. 식물성에스트로겐 (Phytoestrogen) 1. 약제의특성식물성에스트로겐은식물에서유래하는천연화합물로서에스트로겐과구조적또는기능적으로유사성을보이며생리적으로는조직에따라에스트로겐과항에스트로겐특성을가진물질이다. 식물성에스트로겐은스테로이드, 사포닌, 터페노이드그리고페놀제제로분류된다. 이중식이내가장풍부하고주된제제인페놀식물성에스트로겐은이소플라본, 리그난, 쿠메스탄등이있다. 2. 골격계효과식물성에스트로겐의골보호효과에대해서는상반된연구결과가보고되어있어일관성이없다. 일부연구에서는다이드제인의대사산물인이퀄 (equol) 을생산하는폐경후여성에국한하여약한골보호효과가있다는것이일관성있게보고되어있다. 하지만골다공증골절의예방에대한무작위대조연구는없다. 또한무작위대조연구에서합성이소플라본제제인이프리플라본을투여시골밀도와골표지자그리고골절의위험에있어서대조군과유의한차이가없었다. 3. 비골격계효과폐경증상의감소에대해서는상반된결과가보고되어있으며, 폐경증상의감소를보고한연구에서도혈관운동장애의감소효과가경미하게관찰되었다. 1999년미국의식약청 (FDA) 에서콩단백을함유한식품을섭취시심장질환의예방이가능하다고승인한바있다. 따라서잠정적으로는심혈관계에보호작용이있을것으로추정되지만심근경색증이나협심증예방효과에대한무작위대조연구는없다. 자궁내막과유방암의위험도의감소에대해서상이한결과가보고되고있어그효과에대해좀더많은연구가필요하다. - 91 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 4. 결론골다공증의예방과치료목적으로식물성에스트로겐을단독으로투여하는것은권장되지않는다. 그러나, 이퀄을생산하는일부폐경여성에서식물성에스트로겐은폐경후골다공증의예방을위한대안으로서의가능성이제시되고있다. 일부초기폐경여성에서혈관운동장애에대해경미한효과가관찰된다. 심혈관질환의예방을위해서식물성에스트로겐투여를권장하지않는다. 식물성에스트로겐은성분, 작용기전, 체내대사, 부작용및독성에이르기까지아직많은부분이명확히밝혀져있지않고, 유방암, 자궁내막암, 골절, 심혈관계질환의보호효과가검증되지않았으며, 약물의안정성및효과또한명확하지않아향후더많은연구가요망된다. 제11장. 선택적에스트로겐수용체조절제 (Selective Estrogen Receptor Modulator) 1. 약제의특성선택적에스트로겐수용체조절제 (selective estrogen receptor modulator, SERM) 는신체의조직에따라, 에스트로겐과동일한효과를가진에스트로겐작용제 (agonist) 로작용하거나, 혹은반대되는길항제로작용할수있는특징을가진약제이다. SERM은크게 triphenylethylene 유도체와 benzothiophene 유도체로대별하는데전자에속하는약제로서는 clomiphene, tamoxifen, toremifene 등이있으며, 후자에속하는약제로는 raloxifene이있다. 그외 benzopyrans, naphthalenes 계열의제제가있다. SERM 제제중 tamoxifen과 toremifene은유방암의치료제로, clomiphene은배란유도체로사용되고있다. 새로운 SERM인 arzoxifene과 bazedoxifene에대한연구가현재진행중에있다. 랄록시펜은호르몬제는아니지만, 에스트로겐수용체에결합하여골에서는에스트로겐작용을하며자궁내막과유방에는에스트로겐길항작용을한다. 랄록시펜은 SERM 제제중유일하게폐경여성의골다공증의예방과치료제로서사용되고있다. 2. 골격계의효과 1) 골밀도의변화건강한폐경여성을대상으로골소실의예방효과를관찰한연구에서랄록시펜 1일 60 mg을 3년간사용시골밀도는 2~2.5% 증가하며, 이는호르몬요법이나비스포스포네이트사용시에약절반정도이다. 2년을연장하여총 5년간치료시골감소증이나골다공증으로진행될위험성이유의하게 감소되었다. 골다공증여성을대상으로한 MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) 연구에서는 4년동안랄록시펜을사용시위약군에비해척추골밀도는 2.5%, 대퇴경부골밀도는 2.1% 증가하였다. 최근연구에의하면 75세이상의고령의폐경후여성에서도젊은폐경후여성과동일한골보호효과를가지며, 동양인에서도서구인과같은골보호효과가증명되었다. 2) 골표지자의변화랄록시펜 1일 60 mg을복용시첫 6개월에골흡수표지자는 20~30% 정도감소하여, 폐경전수준으로감소하였으며, 이후장기간비슷한수준으로유지되었다. 3) 골절에대한효과 MORE 연구에의하면랄록시펜 1일 60 mg을 4년간투여시위약군에비해척추골절은 36% 감소되었다. 치료첫해척추골절의위험성은 68% 감소하였다. 비척추, 즉손목, 대퇴부에서의골절은감소하지않았다. 그러나심한척추골절을보이는환자는비척추골절의위험도가 47% 감소하였다. 3. 비골격계효과 Table 12. Results of MORE study 골절 상대적위험도 신뢰구간 95% CI 척추골절동반골절없음비척추손목대퇴부 0.64 0.51 0.66 0.93 0.83 0.97 0.53~0.76 0.35~0.73 0.55~0.81 0.81~1.06 0.66~1.05 0.62~1.52 1) 유방에대한효과랄록시펜은유방통과유방밀도를증가시키지않는다. 랄록시펜사용시유방통의빈도는 3~4% 로위약사용시와동일하며호르몬요법시 32% 에비해서는유의하게낮다. MORE 연구에의하면랄록시펜을사용시모든유방암발생은 62%, 침윤성유방암의발생은 72% 감소하였다. 침윤성유방암의감소는에스트로겐수용체양성유방암의위험도감소에기인하는것이며반면수용체음성유방암의위험도는유의한감소가없었다. MORE 연구를 4년더연장한 CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista) 와 RUTH (Raloxifene Use for The Heart) 에서도유사한결과가관찰되었다. STAR (Study of Tamoxifen And Raloxifene) 연구에의하면유방암의예방효과는타목시펜과유사하며, 이상반응은보다적은것으로보고되었다. 최근미국식약청에서는 - 92 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007 - 골다공증이나침윤성유방암의고위험폐경후여성에서침윤성유방암위험의감소를위해그사용을승인하였다. 2) 심혈관계에대한효과랄록시펜은혈중총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을유의하게감소시킨다. 혈중 HDL-콜레스테롤의증가는없으나 HDL2-콜레스테롤은유의하게증가한다. 혈중중성지방의변화는없으며 fibrinogen과 Lp (a) 는유의하게감소한다. 호르몬요법과달리 CRP는상승시키지않으면서 homocysteine은유의하게낮춘다. MORE 연구에의하면랄록시펜은심혈관계질환에영향을미치지않았으나심혈관계질환의위험도가증가된경우심혈관계질환과뇌졸중의위험성을감소시켰다. 그러나관상동맥질환이나관상동맥질환의복합위험인자를가진폐경여성을대상으로한무작위대조연구인 RUTH 연구에서는랄록시펜을 5.6년간사용시관상동맥질환은유의한감소를보이지않았다. 뇌졸중이증가하지는않았으나, 치명적뇌졸중의위험도는 49%, 혈전색전증의위험도는 44% 유의하게증가하였다. Table 13. Relative risk of breast cancer with raloxifene therapy 유방암 MORE CORE MORE + CORE RUTH 총유방암침윤성 ER (+) ER (-) 비침윤성 62 72 84 - - 50 59 66 - - 58 66 76 - - 33 44 55 - - 3) 기타장기에대한효과자궁과질에대해자극효과를보이지않는다. 경질초음파검사상자궁내막두께는증가되지않으며, 자궁내막생검상내막은비활동성 / 위축성양상을보였다. 자궁출혈은 2% 정도로위약군과차이를보이지않았다. MORE 연구에의하면자궁내막증식증과자궁내막암의발생위험도는유의하게증가하지않았다. 랄록시펜은인지능력이나비뇨생식계, 피부에는영향이없었다. 4. 이상반응 이상반응으로는열성홍조와하지동통이있다. 열성홍조는보통치료후처음수개월동안약 1/4에서나타나지만그정도가가볍기때문에이로인해약의수용성이감소되지는않는다. 따라서열성홍조가나타나는폐경초기를지난후그사용이권장된다. 5. 금기증 위험성을 2~3배정도증가시킨다. 따라서본약제의금기증은정맥혈전증의과거력이있거나, 경구피임제, 에스트로겐복용후정맥혈전증의병력이있는경우, 장기간절대안정을요하는경우, 수술전후이다. 수술등장기간의부동상태가예상되는경우에는적어도 3일전에는랄록시펜을중단하여야하며보행이가능할때까지는투약을하지말아야한다. 6. 결론랄록시펜은골밀도의증가나골표지자의감소의관점에서볼때에스트로겐이나비스포스포네이트의반정도의효과를나타내나척추골절의위험도감소는이들제제와비슷하다. 다만비척추골절의감소에는효과적이지못하나선택적으로위험성이높은여성군에서는비척추골절감소효과를나타내는것으로밝혀져있다. 유방암의위험도를감소시키므로특히유방암의위험성이높거나유방암발생에대한불안감이있는폐경후여성에서골다공증의예방과치료에도움이된다. 심혈관질환의고위험군여성에서는심혈관질환과뇌혈관질환의발생위험성을감소시킨다는보고가있으나, 무작위대조연구에서는이러한효과가증명되지못하였다. 제12장. 경구용비스포스포네이트 (Oral Bisphosphonates) 1. 약제의특성비스포스포네이트는 pyrophosphate의 P-O-P 구조가운데산소를탄소로치환한 P-C-P 구조를가지고있는매우안정된유도체로탄소원소에결합하는두개의측부사슬 (R1, R2) 을다른구조로치환시켜뼈의석회화에는영향을미치지않으면서골흡수억제효과는강화된구조체이다. 대개의경우한사슬 (R1) 은수산화 (-OH) 기에의해뼈의칼슘에대한친화력을더욱강화시키고, 나머지한사슬 (R2) 을변환시킴으로서골흡수를억제하는효과를증가시키게된다. 2. 용량및투여방법알렌드로네이트는매일 10 mg, 일주일마다 70 mg 용량이있으며, 리세드로네이트는매일 5 mg, 일주일마다 35 mg 용량이있고, 이반드로네이트는매달마다 150 mg 용량이있다. 복용방법은아침공복시약 150 ml 이상의충분한양의물과같이복용후약 1시간동안공복을유지하면서눕지않도록한다. 유제품이나쥬스, 보리차등은비스포스포네이트의흡수에장애를초래하므로반드시맹물과함께복용하도록하고, 식도염증유발가능성때문에복용후눕지않도록한다. 랄록시펜은호르몬요법과유사하게정맥혈전색전증의 - 93 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 Table 14. Bisphosphonates for osteoporosis therapy 세대 역가 미국식약청승인 국내승인 1 세대 Etidronate Clodronate 2 세대 Tiludronate Pamidronate Alendronate 3 세대 Risedronate Ibandronate Zoledronate 1~10 100~1,000 1,000~10,000 3. 골격계에대한효과 1) 알렌드로네이트폐경후골다공증여성에게 10년간매일 10 mg의알렌드로네이트를투여시요추골골밀도는 13.7%, 대퇴골경부는 5.4% 증가하였고, 신장의감소나비척추골절의빈도도의의있게감소되었다. 메타분석에의하면척추골절은 48%, 비척추골절은 49%, 대퇴골골절은 50% 감소시키는것으로알려져있다. 5년투여후중단한경우에는요추및전자부위에서는증가되었던골량이유지된반면, 전체대퇴골및대퇴골경부에서는골량이서서히감소하였다. 2) 리세드로네이트북미에서시행된 VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy) 연구에의하면, 리세드로네이트 5 mg을 3년간투여하여요추골밀도가 5.4%, 대퇴골경부골밀도가 1.6% 증가하였다. 새로운척추골절의발생은 41% 감소하였고비척추골절의발생은 39% 감소하였다. 대퇴골골절은 70세이상의고령환자에서 40% 감소시키는것으로알려져있다. 메타연구분석결과에의하면척추골절은 36%, 비척추골절은 27% 감소되었다. 3) 이반드로네이트 3년간이반드로네이트 2.5 mg 매일복용한군에서척추골절이 62% 감소되었으며, 150 mg을 1달마다 1년간복용하는연구에서요추골밀도가 6.6%, 대퇴부골밀도가 3% 상승하였다. 4. 안전성및이상반응일반적으로독성이별로없으나경구투여시경도의소화관증상이나타날수있다. 위장관장애가발생할경우는약제의종류를바꾸어보거나, 일시적으로약물투여를중지한후증상이호전되면재투약해볼수있다. 위장관장애가오랜기간지속될경우는내시경검사를통해확인후원인 치료후재투여여부를결정해야한다. 그리고식도협착, 역류성식도염등의환자에게는투여하지않도록한다. 처음투여한후 3일이내에간혹두통및독감증상과함께체온이약 1 가량상승할수있다. 이는특별한치료가없이도수일이내에호전되며증상이심할경우에는이부프로펜등소염진통제가도움이될수있다. 장기간투여한연구결과에의하면안전성이확인되었으나과도한골재형성억제로인한문제점이지속적으로제기되고있다. 경증내지중등도의신장기능저하환자 ( 크레아티닌청소율 35~60 ml/ 분 ) 에서는용량조절없이사용가능하나중증의신부전환자 ( 크레아티닌청소율 < 35 ml/ 분 ) 에서는이약물의투여가권장되지않는다. 이외에일시적으로임파구가감소할수있으며안과적합병증으로홍체염, 결막염및포도막염등이나타날수있다. 항암제와병행해서사용되는고용량주사용비스포스포네이트의부작용으로보고된턱뼈괴사 (osteonecrosis of the jaw, ONJ) 는골다공증치료로사용되는경구용량에서는매우드물게관찰되지만주의하여야된다. 4. 결론비스포스포네이트는골다공증의치료에사용할수있는가장강력한골흡수억제제이다. 그러나구조의차이에따라작용기전이나효과및이상반응에도차이가있기때문에투여를시작하기전에반드시이에대한충분한이해를필요로하며, 투약방법, 이상반응의대처방안등에대해주의하여사용하여야한다. 제13장. 주사용비스포스포네이트 (Intravenous Bisphosphonates) 1. 약제의특성매일, 매주혹은매월용법의경구비스포스포네이트는식도및위장관질환을갖고있는환자에서는사용하기어 - 94 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007 - 렵고정상인에서도위장관관련이상반응으로약물의순응도를감소시킬수있다. 경구비스포스포네이트는위장관에서흡수율이매우낮고, 공복에약을복용해야하기때문에환자들에게불편함을초래할수있다. 한보고에의하면경구비스포스포네이트사용자의 38% 가이상반응을경험하였으며이들의대부분은상부위장관증세를호소하였다. 또한이런위장관이상반응으로인하여 19% 가치료를중단하였다. 이런측면에서주사비스포스포네이트는경구제제에비해위장관이상반응을최소화시키고생물학적이용효능을높일수있다. 2. 골격계에대한효과 1) 파미드로네이트파미드로네이트는미국 FDA에서고칼슘혈증과파제트병치료에만공인하였으나국내에서는골다공증치료제로사용되고있다. 폐경후골다공증환자에게 3개월간격으로 30 mg 정주요법을 2년간지속한연구에서척추골밀도가 10%, 대퇴골경부골밀도가 6% 증가되어경구제제에상응하는결과가관찰되었다. 1년간파미드로네이트를사용하여골표지자의변화를관찰한연구에의하면데옥시피리디놀린이 22.3% 감소되었으며오스테오칼신은 9.7% 감소되었다. 경구파미드로네이트를 5년간투여한연구에서척추골절을 67% 감소시켰다는보고가있지만골절감소에대한주사제제의연구결과는없다. 2) 이반드로네이트용량결정을위한연구에서 3개월간격으로 2 mg의용량까지시도한연구에서용량에비례하여골밀도와골표지자의유의한변화를관찰할수있었다. 척추골절예방효과가확인된경구이반드로네이트 2.5 mg 과골밀도변화를비교한연구에서 3 mg을 3개월간격으로 2년간정맥투여하였을때기저치에비하여척추골밀도 5.8%, 대퇴골골밀도 2.8% 가증가되어경구이반드로네이트 2.5 mg에비하여유의하게골밀도가증가되었다. 12개월에측정한혈청 CTX는 58.6% 감소되었다. 이상의결과로미국 FDA에서는 3 mg, 3개월간격의정맥투여방법을골다공증치료제로공인하였다. 3) 졸레드로네이트졸레드로네이트는 4 mg의제형이악성종양으로인한고칼슘혈증, 골전이등에항암제와병행치료법으로사용되고있다. 5 mg을 1년간격으로 3년간정맥투여한골절예방연구에서대조군과비교하여요추골밀도는 6.7%, 대퇴골경부골밀도는 5.1% 증가되었다. 12개월에측정한혈청 CTX 가 59%, BSALP는 30% 감소되었다. 척추골절은약 70%, 대퇴골골절은 41%, 비척추골절은 25% 감소되었다. 대퇴 골절이있었던환자를대상으로수술치료 90일이내에졸레드로네이트를사용한경우에새로운골절을 35% 감소시켰으며사망률을 28% 감소시켰다. 3. 투여방법 약제 치료용량 투여방법 파미드로네이트 30 mh/3개월 이반드로네이트졸레드로네이트 4. 이상반응 3 mg/3 개월 5 mg/ 년 생리식염수 500 ml 에혼합하여 2 시간이상정맥투여 15~30 초간정맥투여 15 분이상정맥투여 처음투여시급성기반응 ( 발열, 근육통등 ) 이발생될수있다. 이는대부분 3일이내에자연소실되며, 반복투여시에는점차감소되나증상이심할경우예방적으로해열진통제, 항히스타민, 스테로이드등을사전에사용할수도있다. 일과성저칼슘혈증이발생될수있으며, 특히비타민 D 결핍증이있는경우문제가될수있기때문에칼슘과비타민 D의보충이필요하다. 비스포스포네이트는대사되지않은상태로신장으로배설되기때문에빨리정맥주사할경우혈액내에칼슘과복합체를형성하여신장기능에장애를줄수있으므로정해진주입속도를준수해야한다. 눈의이상반응 ( 공막염, 결막염, 포도막염등 ) 이드물게발생될수있다. 알렌드로네이트의연구에서도심방세동이통계적인유의성없이증가된바있었으나졸레드로네이트연구에서는증상이있는심방세동이유의하게증가된보고가있었다. 이들대부분은정맥투여 30일이후관찰되었고대퇴골골절환자를대상으로한다른연구에서는심방세동이증가되지않아약물과직접적인관계는적을것으로판단된다. 턱뼈괴사는주로전이성골질환을치료할때발생되기때문에적은용량을사용하고면역상태가정상적인골다공증의치료의경우에는매우드물다. 5. 금기 저칼슘혈증, 골연화증, 임산부, 수유부크레아티닌청소율이 30 ml/ 분미만에서는사용하지않는다. 6. 결론 비스포스포네이트주사제제는경구용제제를복용하기어려운대상에게사용하며, 경구용에비해 3개월, 1년간격으로투여되기때문에환자에게편리성을제공할수있을것이다. - 95 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 제14장. 칼시토닌 (Calcitonin) 1. 약제의특성칼시토닌은 32개의아미노산으로구성된펩티드로, 파골세포의수용체에결합하여골흡수를저하시킨다. 연어칼시토닌이가장널리사용되는데이는사람칼시토닌보다약 40배정도강한칼시토닌수용체친화력을가지고있으며, 체내에서사람칼시토닌보다늦게대사되기때문이다. 투여방법으로는주사와비강내투여가있다. 비강분무는흡수율이근육내투여의 25% 정도이므로 200 IU가 50 IU의근육내투여시와동등한용량이다. 또한이상반응의발생빈도를살펴보면, 비강내투여시적게나타나며, 통증감소효과역시다른투여방법보다우월한것으로알려져있다. 2. 골밀도에대한효과폐경후여성에서 2년간매일연어칼시토닌 100 IU의비강내투여시요추골밀도가약 3% 정도증가하였으며, 주사제도동등한효과를나타내었으나, 대퇴골및전완골의골밀도는의미있게증가되지않았다. 50 IU, 100 IU, 200 IU의연어칼시토닌을폐경후골다공증환자에게매일 2 년동안비강내투여한결과에서보면, 투여용량의증가에따라의미있게요추골밀도가증가하는양상을보였으며, 200 IU 투여군에서 3% 정도증가하였다. 남성골다공증환자를대상으로 12개월동안 200 IU의연어칼시토닌을비강내투여한결과대조군에비해의미있는요추골밀도증가를나타내었다. 3. 골다공증골절의예방효과 PROOF 연구 (the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures) 에서표준용량 200 IU의연어칼시토닌투여시척추골절위험도는유의하게감소하였으나, 비척추골절위험도는현저히감소시키지못하였다. 4. 골질에대한영향 200 IU의연어칼시토닌을매일 2년간비강내투여한후고해상도 MRI로골소주의미세구조를살펴본전향적연구결과, 대조군에비하여칼시토닌투여후요골의골소주소실이방지되었고골소주간격도유지되었으며, 골질량 (bone volume/total volume) 역시감소되지않았다. 또한, 대퇴골에서도칼시토닌투여후골소주의미세구조가유지되었다. 5. 칼시토닌의진통효과칼시토닌주사및비강분무는급성척추골절로발생하는통증을경감시킬수있는데, 이러한진통효과는골절후첫수주일동안에가장잘나타나며, 비강내투여가더 욱효과적이다. 또한파제트병혹은악성종양의골전이에의한통증의치료에도이용된다. 칼시토닌에의한진통작용의정확한기전은아직밝혀지지않았으나, 중추신경계의통증중추와의연관성, 베타엔돌핀생성촉진, 트롬복산형성억제등이알려지고있다. 6. 임상에서의칼시토닌투여칼시토닌은폐경후적어도 5년이상경과한골다공증환자, 특히 70세이상의고령환자의치료에유용하며, 골절시진통효과를고려하여투여한다. 장기간투여시에는칼시토닌수용체의하향조절혹은항체형성으로칼시토닌저항성이발생될수있다. 7. 투여방법연어칼시토닌의비강분무는매일 200 IU씩양쪽비문을통하여번갈아투여하며, 주사는 100 IU를근육혹은피하주사한다. 뱀장어칼시토닌은 10 IU를주 2회, 20 IU를주 1회근육주사한다. 8. 이상반응연어칼시토닌의비강분무에의한이상반응은경미하며비염정도가문제될수있다. 주사제는안면홍조, 오심, 구토등이발생할수있다. 9. 결론칼시토닌은골다공증예방및치료에있어서일차적으로선택되는약제는아니지만, 다수의약제들을복용하고있는고령의골다공증환자, 비스포스포네이트혹은에스트로겐치료에순응하지못하는환자의치료방법으로고려될수있다. 제15장. 부갑상선호르몬 (Parathyroid Hormone) 1. 약제의특성부갑상선호르몬을간헐적으로투여시골형성이촉진되나지속적으로고농도를유지할경우에는골흡수가증가한다. 골형성작용은주로기질성장인자 (matrix growth factor) 를통하거나인슐린양성장인자를통해나타내는것으로알려져있다. 본약제사용시피질골에서동화작용을나타내는여러지표들이개선되었으며소주골의미세구조도개선된다고보고되어, 이러한구조적인변화가골절예방을가져오는기전으로생각된다. 2. 골격계효과 1) 골밀도척추골절이있는폐경후여성에게부갑상선호르몬 [rhpth(1-34)] 을 21개월간 20 μg 피하주사시요추골밀 - 96 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007 - 도는 9.7% 증가하였으며대퇴골경부는 2.8% 증가하였다. 그러나요골간부 (radial shaft) 에서는 2.1% 감소하였다. 2) 생화학적골표지자골형성표지자인 BSALP가용량의존적으로증가하였으며, 골흡수의표지자인소변내 NTX와 DPD도용량의존적으로증가하였다. 3) 골절척추골절의위험도를 65%, 비척추골절은 53% 감소시켰다. 다발성골절의경우도 77~86% 감소시키는것으로나타났다. 비척추골절의경우투여개시 8개월부터골절감소효과가나타났다. 3. 이상반응유의한이상반응으로는기립성저혈압에의한어지러움증과다리의통증이있다. 일부의환자에서경미한고칼슘혈증이있었으며, 지속시칼슘투여용량의조절이필요하다. 또한일시적으로요산이증가하는경향이관찰되었으나임상적인의미는없었다. 4. 금기증파제트씨병환자혹은설명되지않는알칼리성인산분해효소의증가를보이는환자, 소아, 골에대한방사선치료를받은환자등골육종의발생위험이증가된경우등이금기증이고, 이외에도골전이암혹은골의악성종양, 골다공증이외의대사성골질환, 고칼슘혈증이있는경우, 임신혹은수유시에는사용하지말것을권고하고있다. 최근혹은현재요관결석을지닌경우, 디지탈리스를복용중인경우는주의를기울여야하며금기가없는경우에도투여기간은 2 년이내로할것을권하고있다. 크레아티닌청소율 30 ml/ 분미만에서는사용하지않는다. 5. 결론부갑상선호르몬은현재임상에서사용이가능한유일한골형성촉진제이나피하주사로매일투여하여야하고보험비급여로서고가이다. 따라서골절이동반된심한골다공증환자에게적응된다. 제16장기타약제 - 스트론튬, 불소, 비타민 K2 (Strontium, Fluoride and Vitamin K2) 스트론튬 1. 약제의특성 스트론튬이온이수산화인회석결정 (hydroxyapatite crystal) 에침착하는동시에표면에결합하여파골전구세포로부터파골세포로의분화를억제하며파골세포에의한골흡수를억제함이관찰되었었다. 또한조골전구세포 (preosteoblast) 의증식과조골세포로의분화를촉진하며교원질등을비롯한간질합성을촉진시킨다고한다. 결과적으로스트론튬은골흡수를억제하는동시에골형성을촉진하는작용을지니고있다. 스트론튬은분말을물에녹여식후 2시간경과한후에복용한다. 2. 골격계효과 1) 골밀도폐경후골다공증여성에게스트론튬을 1일 2 g씩투여한결과 (SOTI 연구 : the Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) 3년후요추골밀도를 14.4%, 대퇴골경부골밀도를 8.3% 증가시켰으며, TROPOS 연구 (TReatment Of Peripheral OSteoporosis) 에서는 3년간대퇴골경부골밀도를 8.2%, 전체대퇴골골밀도를 9.8% 증가시켰다. 2) 생화학적표지자 SOTI 연구에서는골형성표지자인 BSALP는상승시킨반면골흡수표지자인 CTX는감소시켰다. 3) 골절 SOTI 연구결과스트론튬하루 2 g 투여시첫해에새로운척추골절의발생을 49%, 3년째에는 41% 감소시켰다. TROPOS 연구에서는 3년째에비척추골절을 16%, 주요취약골절 (fragility fracture) 을 19% 감소시켰으며고위험군에서는고관절골절을 36% 감소시켰다. 3. 이상반응현재까지심각한이상반응은보고되지않았으며가장흔한이상반인설사 (6.1%) 는투여 3개월후에는대부분소실된다. 일부에서는혈청칼슘농도는경미하게낮아지며인농도는경미하게높아지나 3개월정도면안정된다. 일부환자에서정상상한치의 2배가넘는크레아티닌키나아제 (creatinine kinase) 수치가관찰되었으나근육증상을동반하지는않는다. 4. 금기증심한신기능장애 ( 크레아티닌청소율 < 30 ml/ 분 ) 시는금기이며정맥혈전증위험이있는경우와페닐케논요증환자에서는주의를요한다. 스트론튬라네레이트 (strontium ranelate, 이하스트론튬 ) 는 - 97 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 5. 결론스트론튬은골흡수를억제하고골형성을촉진시켜골밀도개선및골절예방효과를나타내는약제이다. 불소불소는인체내필수미세원소로부족한경우성장장애가초래되고과한경우골경화증이발생된다. 불소는골량증진이라는장점에도불구하고, 특히사람을대상으로장기간무작위임상연구가많지않으며, 불소에고농도로노출된환자군에서오히려척추골절이증가되었고, 대퇴골골절은불소농도에관계없이감소시키지못하여널리사용되지못하고있다. 1. 일일권장량 1일불소요구량은 1.5~4 mg이다. 치료용량인하루 20 mg 불소 (MFP 200 mg) 를투여하면골량이유의하게증가된다. 2. 종류 NaF (sodium fluoride) 제제와 MFP (monofluorophosphate) 제제가개발되었으며장코팅정과서방정이있다. 서방정의경우불소가서서히유리되어불필요한체내농도상승을막아준다. 단, 국내에서는시판되지않고있다. 3. 대사십이지장및공장에서흡수되어뼈에분포하면반감기가수년에이른다. 뼈에는수산화인회석의하이드록실기의위치에교체되어불소인회석 (fluoroapatite) 으로존재한다. 배설은 2/3가신장을통해서이루어짐으로신장기능이약화된경우체내불소농도가높아질수있어유의해야한다. 4. 골밀도및골절에대한효과요추골밀도는치료용량및기간에따라모두유의하게증가하였다. 그러나투여된환자의약 1/4 정도가무반응자였고, 불소치료중단시증가된골량이유지되지못하였으며, 대퇴골과비척추골의골밀도증가는뚜렷하지않았다. MFP 200 mg 투여시에척추골절은 56~76% 감소하였으나대퇴골절및비척추골절위험도는감소하지않았다. 불소에고농도로노출된경우척추골절위험도가증가되었다. 5. 이상반응위장장애가있었으나장코팅정이나서방정복용시위장장애는거의없다. 하지관절통은용량 -의존적이며투여중 단시바로소실된다. 칼슘부족및이로인한부갑상선기능항진증으로골연화증이초래되면서미세골절이발생할수있다. 따라서소변칼슘및혈청부갑상선호르몬농도를주기적으로검사해야한다. 6. 결론불소투여후에칼슘부족을유발하지않도록최소량의불소, 비타민 D 및칼슘투여가필요하며골격계에과다불소침착을막기위해서방형제제를투여하고, 혈청불소농도를 5~10 μm로유지하도록한다. 비타민 K2 체내필요한비타민 K 필요량의 50% 가장내미생물에의해서생성되며, 골기질단백질인오스테오칼신, 기질글라단백, 단백 S와연관되어있다고알려져있다. 비타민 K2는오스테오칼신에들어있는글루탐산을감마카르복실화하여감마카르복실화된오스테오칼신을형성한다. 이런활성화된오스테오칼신은수산화인과결합하여골형성에관여한다. 그러나골다공증치료와관련하여신뢰할만한대단위의장기간무작위임상연구결과가부족하다. 1. 하루권장량및투여량비타민 K2를 1일 45 mg 경구투여한다. 2. 종류비타민 K는지용성비타민으로자연계에는비타민 K1 (phylloquinone) 과 K2 (menaquinone) 가있다. 비타민 K1은식물에존재하며, 비타민 K2는장내박테리아에의해형성되거나동물성식품에들어있다. 3. 대사소장에서흡수되며자연계에존재하는비타민 K는흡수될때담즙이필요하다. 간에서대사되어소변과담즙으로배설된다. 4. 골밀도및골절에대한효과비타민 K2의사용으로인해유의한골밀도증가는없으나골절의감소를보일수있다. 골다공증이있는환자를대상으로 2년간비교임상연구결과새로운척추골절발생률을 53% 감소시켰다. 골다공증이없는폐경후여성을대상으로 3년간비타민 K2를투여한결과대퇴골강도가통계적으로의미있게 1.7~3.8% 증가하였으나골밀도증가는없었다. 5. 이상반응및상호작용비타민 K의투여는와파린같은약품의항응고작용을 - 98 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007 - 약화시킨다. 6. 결론오스테오칼신에작용하며골밀도증가는없으나, 골다공증환자에서척추골절은감소될수있다. 제17장. 병합요법 (Combination Therapy) 는것을시사해주며, 심한골다공증의치료목적으로두제제를동시에치료하는것보다는부갑상선호르몬만을단독으로투여하는것이보다효과적일것으로여겨진다. 반면랄록시펜을부갑상선호르몬과병합치료한경우랄록시펜이부갑상선호르몬에의한골흡수를감소시키면서부갑상선호르몬에의한골형성에는영향을주지않아병합치료군에서대퇴골골밀도가부갑상선호르몬단독치료군보다더욱증가하였다. 골다공증치료제의병합요법은서로작용기전이다른약제를병합함으로써보다효과적으로골다공증을치료하기위한목적으로시행한다. 최근골형성치료제인부갑상선호르몬의출시로기존의골흡수억제제와의병합치료, 순차치료가시도되고있다. 1. 골흡수억제제간의병합치료폐경후여성에서여성호르몬과알렌드로네이트를 2년간병합치료한경우각제제를단독으로치료했을때보다요추및대퇴골의골밀도증가가우월하였다. 같은환자들에서치료종료 1년후에골밀도를추적관찰한결과, 여성호르몬치료군에서는요추와전자부의골밀도가각각 5%, 2.4% 감소한반면알렌드로네이트단독혹은병합치료군에서는유의한감소가없었다. 여성호르몬과리세드로네이트를병합치료한연구에서도병합치료군에서여성호르몬단독치료군보다대퇴골경부와요골의골밀도증가효과가우수하였다. 알렌드로네이트와랄록시펜을 1년간병합치료한연구에의하면요추에서병합치료군은 5.3%, 랄록시펜치료군은 2.1% 그리고알렌드로네이트치료군은 4.3% 증가하였다. 대퇴골에서도알렌드로네이트와랄록시펜병합치료군에서각각의단독치료보다골밀도증가효과가우수하였다. 또한병합치료군에서각각의단독치료군보다생화학적골표지자의억제가더욱현저하였다. 2. 부갑상선호르몬을이용한병합치료와순차치료 1) 부갑상선호르몬과골흡수억제제의병합치료폐경후여성에서부갑상선호르몬 [teriparatide, PTH(1-34)] 과알렌드로네이트를병합하여 1년간치료한경우상승효과는나타나지않았으며알렌드로네이트는부갑상선호르몬의골형성효과를감소시켰다. 골다공증남성에서알렌드로네이트단독, 부갑상선호르몬 [PTH(1-84)] 단독혹은두가지를병합하여치료했을때상승효과는관찰되지않았으며부갑상선호르몬단독치료군에서요추및대퇴골경부의골밀도가가장많이증가하였다. 또한골형성표지자인 BSALP의증가도부갑상선호르몬단독치료군에서가장높았다. 이러한결과들은비스포스포네이트와부갑상선호르몬을동시에사용할경우비스포스포네이트에의해부갑상선호르몬의골형성증가효과가약화되 2) 부갑상선호르몬투여후골흡수억제제의순차치료부갑상선호르몬치료중지후에비교적빠른속도로골소실이진행되므로, 부갑상선호르몬치료후골흡수억제제의순차적치료로골소실을예방하는것은합리적인치료법으로여겨지고있다. 단기간의부갑상선호르몬치료가종료된후골흡수억제제를순차적으로투여하는방식에대한연구는먼저여성호르몬을이용하여이루어졌다. 폐경후여성에서부갑상선호르몬치료후에스트로겐치료가추후의골소실을예방하지못했고요추에서 4% 의골소실이있다고보고된바있다. 반면부갑상선호르몬 [PTH(1-84)] 치료종료후알렌드로네이트를투여했을경우, 추가적인골밀도증가가관찰되었다. 2년간부갑상선호르몬 [PTH(1-34)] 치료를받은남성을대상으로알렌드로네이트치료를하였을때에도추가적인골밀도증가를관찰할수있었고, 위약군에서는골소실이관찰되었다. 또한 1년간부갑상선호르몬 [PTH(1-84)] 을투여받은여성에서이후 1년간알렌드로네이트를순차치료하였을때위약군의골밀도가감소한반면알렌드로네이트치료군은추가적으로골밀도가증가하였다. 3) 골흡수억제제사용후부갑상선호르몬투여골흡수억제제에의해골재형성이억제된상태에서부갑상선호르몬의골형성효과가약화될것이라는우려가있었는데, 보고에의하면 SERM 제제나여성호르몬의치료후에부갑상선호르몬의골형성효과는유지되나, 더욱강력한골흡수억제제인비스포스포네이트제제사용이후의부갑상선호르몬치료는그효과가다소지연되거나약화되어나타났다. 3. 결론골흡수억제제를병합치료하는것은단독치료보다골밀도증가에있어서상승효과가있지만, 실제골절감소에미치는영향에관한연구는아직미흡하다. 비스포스포네이트제제와같은강력한골흡수억제제와부갑상선호르몬을병합투여하는것은효과적이지않다. 한편여성호르몬이나 SERM 제제와같은골흡수억제제와부갑상선호르몬을병합치료하는효과에대해서는추가적인연구가필요하다. 부갑상선호르몬치료중지후에비스포스포네이트와같은골흡수억제제를순차적으로사용하는것은 - 99 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 골밀도를더욱증가시키고부갑상선호르몬중지후의빠른골소실을예방할수있다. 그러나이러한치료방법의골절예방효과에대해서는추가적인연구가필요하다. 기존에비스포스포네이트로치료받던환자들에서순차적인부갑상선호르몬의사용은부갑상선호르몬의골형성효과가다소약화되거나지연될수있으므로이를고려하여치료하는것이바람직할것으로판단된다. 병합치료는일반적으로단독치료보다비용이상승하며현재의규정으로는보험혜택을받을수없다. 따라서적응증을선별하여치료에적용해야할것으로판단된다. 제18장. 영양및식사관리 (Nutrition for Osteoporosis) 골다공증병인에는유전, 호르몬, 운동및활동, 영양등이관여한다. 영양은골량및골질에영향을줄뿐아니라골절의발생및치유에도중요한역할을한다. 뼈의형성및유지에는단백질, 칼슘, 비타민 D, 비타민 K 등의많은영양소가지속적으로필요하다. 1. 칼슘칼슘은현대인에게가장결핍되기쉬운영양소로 2005년국민건강영양조사에의하면 1일칼슘섭취량은남 509.8 mg, 여 442.0 mg로매우부족하다. 우유는칼슘함량이많을뿐아니라, 유당및카제인을함유하고있어칼슘흡수에도움을준다. 유당불내성등으로유제품섭취가부족하면보충제를투여한다. 어류, 해조류, 두부, 녹황색채소에도풍부하나녹황색채소의수산 (oxalate) 과콩류의피틴산 (phytate) 이흡 수를방해할수있다. 칼슘은저지방, 단백질과섭취시흡수량이증가하지만섬유질이나고지방식이는흡수를방해하며, 철분과같이섭취하는것은피해야한다. 짠음식은신장칼슘배설을증가시키는데국내연구에서도높은나트륨섭취군에서대퇴골골밀도가낮았고특히칼슘섭취가 600 mg 이하시더욱골밀도가낮았다. WHO/ FAO에서는나트륨섭취목표량을 2 g/ 일 ( 식염 5 g/ 일 ) 이하로, 한국영양학회에서는 1일나트륨섭취기준을충분섭취량 1.2 g/ 일, 목표섭취량 2 g/ 일로권장하고있다. 단백질은 IGF-1을증가시키며청소년이나노인이충분히섭취할경우뼈의건강에유익하지만, 권장량 (0.8 g/kg) 보다많이섭취할경우 ( 예, 2 g/kg) 에칼슘의신장배설을증가시킨다. 2005년국민건강영양조사에의하면 1인하루평균단백질섭취량은 95.1 g으로예전보다너무많이증가되었다. 한국영양학회서는단백질권장섭취량을 0.83 g/kg/ 일로제시하고있다. 2. 비타민 D 비타민 D는장에서칼슘과인의흡수를돕고무기질화에관여하여골밀도를증가시키고신경근육조절로골절을감소시키며면역에도도움을준다. 피부에서생성되지만햇빛노출이제한된경우음식으로의섭취가중요한데, 공급원이간유, 기름진생선, 계란, 버섯등으로제한되고전세계적및국내에서부족증이심각하기때문에강화식품이필요하다. 성인하루필요량은 5~10 μg (200~400 IU) 으로되어있지만 50세이후는 10 μg가권장되며, 골절을예방하기위해서는 50세이상에서 800 IU 이상이권유된다. 국내비타민 D 강화식품은우유, 두유등이며강화우유 Table 15. Influences on intestinal calcium absorption 칼슘흡수에영향을주는요인 칼슘흡수를방해하는요인 비타민 D, 유당 (lactose), 탄수화물, 지방 섬유소, 수산, 피틴산, 나트륨, 인, 지방, 카페인, 흡연, 음주 Table 16. Calcium amount in foods 식품군식품명식품량칼슘량 (mg) 식품군식품명식품량칼슘량 우유및유제품 우유 1컵 224 채소류 달래 생것 1/3컵 118 요플레 1컵 156 근대 또는 53 치즈 1개 123 시금치 익힌것 1/3컵 29 어류및해조류, 뱅어포 1장 158 고춧잎 생것 1/2컵 182 두류 잔멸치 2큰술 90 무우청 또는 115 고등어 한토막 56 냉이 익힌것 1/4컵 58 물미역 2/3컵 107 배추김치 9쪽 32 두부 1/5모 145 육류 계란 1개 20 과일류 귤 1개 89 소고기 탁구공크기 4 사과 중 1개 26 곡류 밥 1공기 21 견과류 아몬드 20개 60 고구마 중 1개 30 및 땅콩 20개 50 종실류 깨소금 1/2큰술 40-100 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007 - Table 17. Vitamin D containing foods 음 식 함유량 (IU) 대구간유 1 테이블스푼 (1 테이블스푼 = 15 ml) 연어, 조리한것 100 g 고등어, 조리한것 100 g 정어리, 기름넣고통조림한것 100 g 뱀장어, 조리한것 100 g 달걀 1개 ( 노른자위에들어있음 ) 버섯 100 g 1,360 360 345 270 200 25 20 권장되는음식저지방우유, 요구르트, 생선, 해조류, 콩, 두부, 두유, 들깨, 참깨, 달래, 무청등의야채, 귤등의과일, 차 ( 모든종류 ) Table 18. Nutrition for bone health 권장되지않는음식 짠음식, 인스턴트나가공식품, 과량의육류, 과량의곡류나섬유질섭취, 시금치, 땅콩을우유와같이섭취, 음주, 흡연, 탄산음료, 커피 200 g에 2 μg (80 IU), 강화두유 200 g에 1~5 μg, 강화치즈 20 g에 1~2 μg 가량들어있다. 3. 비타민 K, C, B군, A 비타민 K는오스테오칼신의합성, 뼈기질의칼슘부착, 골절치유에필요하다. 비타민 K 혈중농도가높은여성은골밀도가높게측정되었고, 골절환자는비타민 K 혈중농도가낮았다. 비타민 K는녹색채소, 과일, 고기, 곡류에함유되어있다. 비타민 C는콜라겐합성에중요하며, 조골세포를자극하고칼슘흡수를촉진시킨다. 한국영양학회서는성인하루권장량을 100 mg, 상한섭취량을 2,000 mg로제시하였으며, 신선한과일, 고추, 브로콜리등의야채와감자에풍부하다. 비타민 B6 ( 피리독신 ), B9 ( 엽산 ), B12 ( 코발라민 ) 이감소하면호모시스테인이증가되는데호모시스테인은활성산소족 (ROS) 을증가시켜골다공증을일으킨다. 비타민 A는뼈세포성장에영향을주며, 과다섭취시골절이증가되므로폐경후여성이나노인에서는 1,500 μg 이하섭취가권장된다. 4. 무기질인의 85% 는체내에서칼슘과결합하여뼈와치아를구성하고있으며, 부족시골연화증, 뼈통증, 근육약화등이발생한다. 인은거의모든식품에골고루들어있어서정상적인식사를하는사람에서는결핍증을찾아보기힘들다. 유제품이인의좋은공급원이다. 붕소, 실리콘, 스트론튬, 불소등도뼈건강과연관된다. 5. 기타식물성에스트로겐이풍부한식사가골다공증에유효하다는보고가있으나일관된것은없다. 차의종류에관계없이 10년이상장기간마시면골밀도가증가한다. 오메가 3 지방산은골밀도에긍정적효과가있으며관절염, 심혈관질 환에도유익하다. 일주일에 250 g의해산물을섭취하는사람이골밀도가높으며, 일주일에 250 g의과일을섭취하는사람이더높은골밀도를보인다는연구도있다. 인스턴트식품, 음주, 흡연, 탄산음료, 커피는골소실을일으킨다. 알코올은조골세포의감소로골밀도를감소시키며, 여성은하루 1잔 ( 예, 포도주잔으로 1잔 ), 남성은하루 2 잔까지가허용치이다. 소량의음주가뼈에좋은영향을준다는보고도있다. 흡연은골흡수를증가시키고성호르몬을감소시킨다. 카페인은골밀도를감소시키는데, 하루 3컵이상의커피를마시면골밀도가감소한다는연구도있다. 표준컵 (8 oz.. 240 ml) 의커피에는카페인이약 100 mg 함유되어있으며우유가첨가된제품은골소실효과가없어진다. 콜라에는카페인외에인이많이함유되어있는데인이칼슘흡수를방해하기보다는콜라섭취증가로인해유제품섭취가감소하는것으로생각되고있다. 6. 결론충분한칼로리와단백질, 칼슘, 비타민 D가함유된식사와함께신선한야채와과일을섭취하면골다공증의예방및치료에도움이된다. 한국인에서골다공증의식이지침을다음과같다. 1) 칼슘이풍부한식품을매일 2회이상 ( 어린이나청소년, 임산부등은 3회이상 ) 섭취한다. 저지방우유, 요구르트 ( 유당불내성시 ) 등이좋고어류, 해조류, 들깨, 달래, 무청등을많이섭취한다. 2) 단백질음식및다양한야채를먹는균형있는식사를함으로써단백질, 칼슘, 비타민 D, K, 마그네슘, 구리, 망간, 보론등을충분히섭취한다. 3) 싱겁게먹고 ( 소금하루 5 g 이하 ) 과다한양의단백질이나지나친섬유소섭취를피한다. 4) 비타민 D와오메가 3 지방산이풍부한생선을일주일 - 101 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 에 2회이상섭취한다. 5) 콩, 두부의섭취를충분히한다. 콩제품은익힌것이단백질흡수에좋다. 6) 비타민 C, K 등과칼륨, 마그네슘등의무기질섭취를위해신선한야채와과일을충분히먹는다. 7) 체중미달일때는총열량및칼슘, 단백질섭취를증대시킨다. 8) 무리한체중감량은삼가고, 감량을해야할때는칼슘보충을해주어야한다. 9) 탄산음료나커피의섭취를줄인다. 카페인음료가필요할때는차 ( 녹차, 홍차등 ) 로마신다. 10) 흡연을피하고술은 1~2잔만마신다. 제19장. 골다공증환자를위한운동및재활치료 (Exercise and Rehabilitation for Osteoporosis) 골다공증골절은가벼운외상에의하여발생하므로낙상을예방하기위해균형감각과근력을증가시켜야하고골강도를증가시켜야한다. 이를위해낙상의원인이되는질환이나어지럼증을유발할수있는약물복용에주의를하며, 가구와전기코드정리, 밝은실내조명, 계단난간설치등이필요하다. 또한골강도를증가시키기위해청소년기부터체중부하운동으로최대골량을높여야하고평소에충분한칼슘섭취를권장한다. 나이가들어도체중부하, 근력강화, 균형감각증진을위한운동이필수적이다. 운동은골다공증의예방과골재건을결정하는중요한요인중하나다. 운동의강도는줄넘기와같은지표면반응력의 2배이상되는체중부하운동이나, 유산소운동을하루에 30~60분이상, 1주일에 3~5일을실시하면뼈의구조를유지하거나개선할수있다. 성장기의운동은성인의운동에비하여골량을크게얻을수있으며, 같은운동이라도폐경이전의운동이폐경후의운동보다효과적으로골밀도를상승시키는것으로알려져있다. 일정한육체적활동을지속하면고령의여성에서나이와관련된골소실이감소된다. 근육의무게도골량을결정하는중요한요인중하나이며, 노인에게도운동을통한체력단련으로근육의무게를증가시키면골소실의비율을감소시킬수있다. 골량을유지하기위한효과적인스트레칭도좋은체중부하운동으로알려져있다. 폐경후여성에게척추압박골절을예방하는데가장좋은운동은척추신전근력강화운동이다. 골다공증을위한척추신전운동은아래와같은운동을 1세트에 10~15회반복하며하루에 3세트를권장한다. 각운동은신전된상태를 6~10초간유지한다 (Fig. 10,11,12,13,14). 하지만흉요추를심하게굴곡시키는운동은절대금지해야한다 (Fig. 15). A Fig. 10. Exercise for prevention of vertebral fractures. B A B C Fig. 11. Exercise for prevention of vertebral fractures on sitting position. A. 머리뒤로양손에깍지를끼고양팔꿈치를뒤로젖히면서등을펴는운동. B. 팔꿈치를 90 도굽힌상태에서양팔꿈치를가슴뒤로젖히면서가슴을펴는운동. C. 양팔을 90 도옆으로벌리고양팔꿈치를 90 도구부리고내 외전하기. - 102 -
- 정호연 : 골다공증진단및치료지침 2007 - Fig. 12, 13. Exercise for prevention of vertebral fractures. A B Fig. 14. Exercise for prevention of vertebral fractures. Fig. 15. Bad positions in osteoporotic patients. Fig. 16. Good position for osteoporotic patients. Fig. 17. Braces for osteoporotic fractures. 척추골절로인하여급성통증이생기면우선딱딱한침상의바닥에양털과같은부드러운것으로커버한 5 cm 정도의매트위에서 2일이내활동적인침상안정 (active bed rest) 을실시한다. 3일이상의침상안정은오히려골소실을악화시킬수있다. 딱딱한침상위에 7 cm 미만의얇은베개를머리에, 그리고약간높은베개를무릎밑에받치고바 로누운자세로안정하여요추부의부하를줄여야한다. 그러나바로누운자세보다옆으로누운자세가편하면옆구리밑에얇은베개를받쳐향후요추부염좌나척추측만증을예방하도록옆으로눕힌다 (Fig. 16). 침상안정을효과적으로유지하기위하여우선적으로약물치료, 근육또는후관절내의주사치료, 척추성형술, 물 - 103 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 리치료등의방법을이용하여가능한빠른시일내에통증을감소시켜야한다. 척추골절후통증이감소하면앉는자세와보행훈련을위해테이핑이나척추보조기를처방하여척추를보호해야한다 (Fig. 17). 척추에압박골절이생기면흉곽의변형으로폐활량이감소하기때문에심호흡운동과흉추신전운동등을권장한다. 보행장애가있을때에는낙상방지를위해지팡이나워커가권장되며통증이있는쪽의반대편상지로사용한다. 신발이나구두의굽에부드럽고탄력이있는뒤꿈치패드를해주고지팡이를사용하여넘어지는것을예방해야한다. 대퇴골골절을예방하기위하여보호패드를고관절외측에부착한다. 수영은골밀도를증가시키지는않으나근력강화와근육발달등의이유로골다공증으로인한골절을예방하는데유리한운동이다. 골프나볼링은골절위험성으로권장되지는않으나심리적인보조를위해적절한척추보조기를착용한후가벼운정도의운동은가능하다. 결론적으로골다공증을예방하는운동으로는 1) 청소년기까지는최대골량을증강시키기위해다양한종류의고강도체중부하운동을규칙적으로할수있도록권장하며, 2) 중년에는조직적인체중부하운동을꾸준하게하여골량을증가또는유지하도록하며, 3) 폐경이후에는척추신전자세를유지하도록하며, 스트레칭운동, 균형감각증진운동, 전신적인근력강화운동등을생활화하도록권장한다. 제20장. 남성골다공증 (Male Osteoporosis) 1. 정의남성골다공증은일차성골다공증과이차성골다공증으로분류된다. 남성의일차성골다공증에는특발성골다공증과노인성골다공증이포함된다. 이차성골다공증은전체남성골다공증의약반을차지한다. 2. 빈도 50세이상의남성에서골다공증과골감소증의빈도는 NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994) 에서 3~6% 와 28~47% 이었으며, CaMos (Canadian Multicentre Osteoporosis Study) 에서는 2.9~4.8% 와 39.1% 이었다. 남성에서는여성보다골다공증이늦게발생하고골절의발생도늦게증가한다. 그러나남성에서대퇴골이나척추골의골절이발생하는경우에는여성보다사망률이높다. 3. 원인남성에서이차성골다공증의원인은글루코코르티코이드, 성선기능저하증, 과도한음주가가장많고, 기타다양 한질환과약물이원인으로알려져있다. 남성골다공증의나머지부분은일차성골다공증에해당되며, 70세이후의노인성골다공증과 70세이전에원인이발견되지않은특발성골다공증으로나누어진다. 남성에서는여성과달리성호르몬의급격한감소가나타나지않으며, 남성에서의골소실은 70세이후에주로발생하고점진적으로진행한다. 과거에는남성의골밀도는주로남성호르몬과관련된것으로생각되었으나, 최근에는여성호르몬의역할도중요하게보고되고있다. 대규모역학코호트들에서남성의골밀도는혈청테스토스테론보다에스트라디올농도와강력하게연관되고, 에스트라디올은골소실을결정하는강력한호르몬인자의하나이다. 4. 진단 1) 골밀도진단 ISCD (International Society for Clinical Densitometry) 의지침에의하면 50세이상의남성에서는 T-값이 -2.5 이하인경우에남성골다공증으로진단한다. 50세미만의남성에서는 T-값보다 Z-값을추천하며, Z-값이 -2.0 이하로측정되면 연령기대치이하 (below the expected range for age) 로표시하도록권고된다. 골밀도측정의우선대상은적은충격에의한골절병력이있는남성, 골소실을유발할수있는이차적원인을가진남성들과 70세이상의남성이다. 남성에서낮은골밀도가관찰되면자세한병력청취와신체검사를하여골소실유발인자를찾아야하며, 생활습관인자, 칼슘및비타민 D 를포함한영양상태파악, 운동정도및가족력을살펴보고, 남성골다공증과관련된검사를시행한다. 2) 검사가. 혈청칼슘, 인, 크레아티닌, 알칼리성인산분해효소및간기능검사나. CBC, 50세이상에서는단백질전기영동검사다. 혈청 25(OH)D와부갑상선호르몬라. 혈청 T ( 테스토스테론 ), E2 ( 에스트라디올 ) 과 LH ( 황체형성호르몬 ) 마. 24시간요칼슘과크레아티닌바. 골표지자사. X-선검사아. 기타이차성골다공증의원인에대한검사 5. 치료 1) 일반적치료가. 칼슘 : 1,200 mg/ 일나. 비타민 D: 800 IU/ 일 - 104 -