< 의약품. 의료정보연계분석 > 소아 ADHD 환자의메틸페니데이트관련 심혈관계질환발생인과성평가 2016. 3.
목 차 1. 서론 1 가. 연구배경및필요성 1 나. 추진현황 3 다. 연구목적 4 2. 국내외허가사항및선행연구검토 5 가. 국내외허가사항검토 5 나. 선행연구검토 6 3. 연구방법 8 가. 분석자료 8 나. 용어정의 9 다. 분석방법 10 4. 연구결과 17 가. 연구대상자의일반적특성 17 나. 약물노출에따른심혈관계질환발생위험도분석 20 다. 소그룹분석 24 5. 결론및고찰 32
< 표차례 > 표 1. 메틸페니데이트사용에따른심혈관계질환부작용에대한국외안전사용권고조치현황 2 표 2. 심혈관계질환에대한메틸페니데이트염산염의국내외허가사항반영현황 5 표 3. 국내외문헌조사결과 6 표 4. 메틸페니데이트주성분코드 12 표 5. 심혈관계질환 ( 심근경색, 뇌졸중 ) 발생진단정의 14 표 6. 질환관련공변량진단코드정의 15 표 7. 18세미만 ADHD 소아에서메틸페니데이트처방여부 17 표 8. 메틸페니데이트처방여부에따른연구대상자특성비교 19 표 9. 메틸페니데이트처방여부에따른심혈관계질환의빈도 20 표 10. 메틸페니데이트처방여부에따른결과변수발생비교 21 표 11. 메틸페니데이트처방여부에따른심혈관계질환발생위험 22 표 12. 연령군별메틸페니데이트처방여부에따른심혈관계질환발생위험 23 표 13. 연령별 ADHD 진단후메틸페니데이트약물투여시점까지의기간 23 표 14. 선천성심장질환과뇌혈관질환이없는환자의메틸페니데이트처방여부 24 표 15. 선천성심장질환과뇌혈관질환이없는환자의메틸페니데이트처방여부에따른연구대상자특성비교 25 표 16. 선천성심장질환과뇌혈관질환이없는환자의메틸페니데이트처방여부에따른결과변수발생비교 27 표 17. 선천성심장질환과뇌혈관질환이없는환자의메틸페니데이트처방여부에따른심혈관계질환발생위험 28 표 18. 연령별선천성심장질환과뇌혈관질환이없는환자의메틸페니데이트처방여부에따른심혈관계질환발생위험 28 표 19. 선천성심장질환및뇌혈관질환이없는 ADHD 환자군에서메틸페니데이트사용에따른심혈관계질환발생위험 29 표 20. 메틸페니데이트와아토목세틴처방여부에따른심혈관계질환발생위험 30
표 21. 선천성심장질환과뇌혈관질환이없는환자에서메틸페니데이트와아토목세 틴처방에따른심혈관계질환발생위험 31 < 그림차례 > 그림 1. 데이터전처리과정 11 그림 2. 연구대상자선정과정 12 그림 3. 연령대별 ADHD 소아에서메틸페니데이트처방비율 17
1. 서론 가. 연구배경및필요성 메틸페니데이트는 6세이상의소아, 청소년및성인의주의력결핍과잉행동장애 (attention-deficit hyperactivity disorder, 이하 ADHD) 치료제로써 1955년미국에서처음개발되어국내에서는 1989년최초허가되어사용되고있다. 국내에서는 ADHD 진단환자가지속적으로증가하는추세이고, 이에따른소아에서의메틸페니데이트사용도증가하였다. 메틸페니데이트는 ADHD 치료에비교적오랜기간동안사용되면서효과와안전성이입증되었으나, 2006년미국식품의약품안전국 (Food and Drug Administration, 이하 FDA) 에서 ADHD 치료제사용과관련한심혈관계부작용사례보고가발표되면서안전성에대한추가연구가진행되었다. 이에따라국외에서는메틸페니데이트허가사항에아래와같이심혈관계질환부작용과관련하여주의하여사용할것을권고하게되었다. 국내에서도 2009년 6월의약품안전성서한을통해의약전문인대상권고사항이배포되었다. ADHD 치료를위한중추신경흥분제사용시심혈관계질환병력확인, 심혈관계에중점을둔검사실시, 병력이나검사결과가심장질환의여부나위험성을시사하는경우추가검사고려와같은권고사항을제시하였다. 또한, 심혈관계질환과관련하여, 이미메틸페니데이트의허가사항에반영되어있으며이상반응항에서해당부작용을경고하고있다. 성인과소아및청소년에서상용량의중추신경계흥분제투여와관련하여돌연사가보고된바있음을명시하였고, 구조적인심장이상또는기타중대한심장문제가있는경우사용하지말것을권고하였다. 현재까지어린이와청소년대상의메틸페니데이트의심혈관계부작용위험관련성이명확히밝혀진바가없다. 선행연구에서메틸페니데이트의심혈관계이상사례인과성연구결과는일관적이지않고, 주로성인을대상으로수행되고있어어린이대상의연구가부족한실정이다. 따라서, 국외연구에만의존하지않고, 우리나라인구집단을대상으로소아 ADHD 환자에서메틸페니데이트와심혈관계질환자의발생위험에대한연구가필요하다. 이연구를통하여소아 ADHD 환자에서메틸페니데이트처방현황을파악하고, 메틸페니데이트처방에따른심혈관계이상사례에대한정량적인평가를수행하고자한다. - 1 -
1) Potential Cardiac Risks of ADHD Medications: Regulatory and Clinical Background, and PRactical Recommendations. Canadian ADHD Resource Alliance (CADDRA). http://www.caddra.ca/pdfs/cardiac.pdf 2) European Medicines Agency makes recommendations for safer use of Ritalin and other methylphenidate-containing medicines in the EU. European Medicines Agency (EMA). http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/press_release/2009/11/wc500014589.pdf 3) Communication about an Ongoing Safety Review of Stimulant Medications used in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). U.S. Food and Drug Administration (FDA). http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/drugsa fetyinformationforheathcareprofessionals/ucm165858.htm 4) Methylphenidate updated guidance when treating children. MedSafe. http://www.medsafe.govt.nz/profs/puarticles/methylphenidate.htm 5) FDA Drug Safety Communication: Safety Review Update of Medications used to treat Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in children and young adults. U.S. Food and Drug Administration (FDA). http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm279858.htm - 2 -
나. 추진현황 우리나라는적절한의약품사용을유도하고자의약품적정사용 (Drug Utilization Review, 이하 DUR) 정보를제공하고있으며, DUR정보제공의약품의약물사용양상을후향적으로분석해 DUR정보제공의적정성을평가할수있는체계를마련하고자하고있다. ADHD 치료제인메틸페니데이트사용시소아에서급성심정지위험이제기되었던사례연구를기반으로, 우리나라에서도 2009년 6월메틸페니데이트안전성서한이배포되었고같은해 12월부터연령금기 DUR정보를제공해왔다. 이에 2014년한국의약품안전관리원 ( 이하의약품안전원 ) 연구에서는국내메틸페니데이트처방현황과연령금기정보제공효과를분석하고자하였다. 2007년-2011년 5 년간의국민건강보험공단보험청구자료를이용하여 18세미만 ADHD 진단환자를대상으로메틸페니데이트처방현황과연령금기공고전후의처방변화를평가하였다. 시범분석결과, 5년동안전체 ADHD 진단소아환자는 376,298명이었고, 매년점차증가하는추세를보였다. 남아가여아에비해많았으며, 연령대는 6세이상이대다수를차지하고있었다. 2009년연령금기공고전후를살펴본결과 5세이하연령금기공고후메틸페니데이트의처방환자수가크게감소하였다. ADHD 소아환자수가증가하는반면, 메틸페니데이트연령금기처방이감소하여정보제공의긍정적인효과를보였다. 연령별처방현황을분석한결과, ADHD 소아환자대부분이 6세이상으로전체 96.8% 를차지하였다. 의료기관종별분석결과, ADHD 환자수는의원 (285,917 명 ), 종합병원 (106,374명), 병원 (20,015명) 순으로높게나타났고, 메틸페니데이트를처방받은 5세이하 ADHD 환자도의원, 종합병원, 병원순으로높게나타났다. 지역별처방현황분석결과, ADHD 소아환자는수도권 ( 서울, 경기, 인천 ) 에서가장많았고, 그다음은대도시, 지방순이었다. 지역별 5세이하메틸페니데이트처방환자수도서울, 인천, 부산순으로나타났다. 시계열추이분석결과, 연령금기가공고된 2009년 12월을기준으로공고전에비해공고후메틸페니데이트를처방받은 5세이하 ADHD 환자수가상대적으로 46.5% 감소 (95% CI : -55.70 ~ -38.86) 하여 DUR정보제공의효과를확인하였다. 2014년의약품안전원연구를통해, 국내에서소아 ADHD 환자의메틸페니데이트처방현황과의약품적정사용 (DUR) 정보제공의효과를평가하여후향적 DUR 분석체계마련의가능성을확인한바있다. 더나아가본연구에서는연령금기공고후최근의처방현황및메틸페니데이트안전성에대하여 2009년제기되었던심혈관계질 - 3 -
환발생과의연관성을심층적으로평가하고자한다. 다. 연구목적 본연구는우리나라 18 세미만소아. 청소년 ADHD 환자에서메틸페니데이트처방 현황을파악하고메틸페니데이트처방에따른심혈관계질환 ( 심근경색증과뇌졸중 ) 발생위험도를평가하고자하였다. - 4 -
2. 국내외허가사항및선행연구검토 가. 국내외허가사항검토 국내외허가사항에서이상사례명이심근경색증 (myocardial infarction), 뇌졸중 (stroke), 심혈관계질환 (cardiovascular disease), 뇌혈관장애 (cerebrovascular disorders) 를포함한심혈관계질환에대해반영현황을확인하였다. 관련정보가확인되지않은일본을제외하고, 국내를비롯한미국, 영국, 프랑스등국외모든나라에서메틸페니데이트염산염의허가사항에심혈관계질환전체에대한경고가반영되어있었다. 심근경색증에대한국내외허가사항반영현황도마찬가지로일본을제외하고모든나라에서메틸페니데이트염산염의심근경색증발생에대한내용을경고및이상반응에포함하고있었다. 뇌졸중 (stroke) 에대한국내외허가사항반영현황을보면, 일본은확인되지않았고, 이탈리아를제외한모든나라에서메틸페니데이트염산염의뇌졸중발생을경고및이상반응에포함하고있었다. 6) 식약처 MFDS ezdrug; http://ezdrug.mfds.go.kr/index.jsp) 7) 미국 (FDA; http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm, dailymed; - 5 -
나. 선행연구검토 메틸페니데이트와심혈관계질환에대한문헌조사결과성인을대상으로심혈관계질환연구가주로수행되고, 메틸페니데이트의주의사항에도소아보다성인의뇌졸중, 심근경색위험을주로경고하고있다. 소아를대상으로하는메틸페니데이트와심혈관계질환또는메틸페니데이트의이상사례에대한분석적연구를아래표와같이요약하여제시하였다. 초반안전성위험이제기되고몇몇연구에서메틸페니데이트와같은중추신경흥분제의사용으로소아에서의급성심장사또는심혈관계질환이유발되는사례및연구가발표되었으나, 이후수행된대규모연구결과에따르면, 메틸페니데이트복용만으로심혈관계질환발생위험도를높이지는않는것으로밝혀졌다. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm) 8) 영국 (emc; https://www.medicines.org.uk/emc/) 9) 일본 (PMDA; http://www.pmda.go.jp/) 10) 프랑스 (Onmeda; http://sante-az.aufeminin.com/) 11) 캐나다 (http://webprod5.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/index-eng.jsp) 12) 독일 (PharmNet-Bund;http://www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/am-info-system/index.html) 13) 스위스 (http://www.kompendium.ch/home/de) 14) 이탈리아 (http://www.torrinomedica.it/) 15) Winterstein, Almut G., et al. "Cardiac safety of central nervous system stimulants in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder." Pediatrics 120.6 (2007): e1494-e1501. 16) Gould, Madelyn S., et al. "Sudden death and use of stimulant medications in youths." The American journal of psychiatry 166.9 (2009): 992-1001. - 6 -
17) Kim JS et al. The Side Effects and Correlates of OROS-Methylphenidate in the Treatment of Children and Adolescents with ADHD. J Korean Acad Child Adolesc Psychiatry 2010;21(2):63-71 18) Schelleman H et al. Cardiovascular events and death in children exposed and unexposed to ADHD agents. Pediatrics. 2011 Jun;127(6):1102-10 19) Cooper WO et al. ADHD Drugs and Serious Cardiovascular Events in Children and Young Adults. N Engl J Med. 2011 Nov 17;365(20):1896-904. 20) Dalsgaard, Søren, et al. "Cardiovascular safety of stimulants in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a nationwide prospective cohort study." Journal of child and adolescent psychopharmacology 24.6 (2014): 302-310. - 7 -
3. 연구방법 가. 분석자료 1) 국민건강보험공단보험청구자료본연구는국민건강보험공단의진료비청구목적으로구축된전국민환자자료의 2010년 1월 1일부터 2014년 12월 31일까지약 5년간의약물처방및진료정보자료를이용하였다. 연구에사용된테이블은진료데이터베이스 (data base, 이하 DB) 의명세서테이블 (20테이블), 진료내역테이블 (30테이블), 상병내역테이블 (40테이블), 자격 DB이며, 모든테이블에는동일명세서를식별할수있는변수인명세서조인키 ( 접수번호, 접수년도, 지원코드, 청일련, 명일련의 5개변수를조합 ) 가있어전체명세서에서해당약물처방, 공변량, 결과변수를추출하였다. 가 ) 진료 DB: 명세서테이블 (20테이블) (1) 청구된명세서의일반사항, 환자의기본정보가포함된테이블 (2) 기본적인상병 ( 주상병명과첫번째부상병명만있음 ), 요양개시일자등의일반적인현황을보고자할때는 20테이블만을사용하기도함. 상병코드는한국표준질병사인분류표의상병분류기호로입력되어있음. (3) 추가청구를포함하지않는경우, 명세서조인키변수를기준으로동일명세서는 1줄로되어있음. (4) 동일요양기관이라도건강보험, 의료급여에따라요양기관종별이달라질수있음. 나 ) 진료 DB: 진료내역테이블 (30테이블) (1) 요양기관내에서의처치, 수술, 의약품등의상세의료서비스내역포함함. (2) 명세서조인키변수를기준으로하되처치마다새로운행으로구성되어동일명세서조인키에여러줄 ( 행 ) 이발생하고줄번호변수가있음. (3) 요양기관에따라의과보건기관 (T1), 치과한방 (T2), 약국 (T3) 정보를분류하여포함함. (4) 치과한방 (T2) 자료를제외한의과보건기관 (T1) 과약국 (T3) 자료의약제처방기록사용함. 다 ) 진료 DB: 상병내역테이블 (40테이블) - 8 -
(1) 20테이블의주상병과부상병을포함한추가부상병내역이포함된테이블 (2) 명세서조인키변수를기준으로하되상병마다한줄로구성되어동일명세서조인키에여러줄이발생하고줄번호변수가있음. 라 ) 자격 DB (1) 사망하여자격을상실한경우사망년월에대한정보를가짐. (2) 자료사용의편의를위하여명세서테이블 (20테이블) 에함께포함시킴. 나. 용어정의 1) 코호트연구 21) 코호트연구란특정요인에노출된집단과노출되지않은집단에대해두집단의발생률혹은사망률을비교하기위해추적조사하는역학적연구방법이다. 코호트연구는전향적코호트연구와후향적코호트연구로구분하고, 후향적코호트연구는과거의자료를통해노출여부를확인하고연구를시작하는시점에질병발생유무를확인할수있다. 2) 오즈비 (Odds Ratio, OR) 21) 오즈 (odds) 는어떤사건이일어날확률과일어나지않을확률의비로계산된다. 오즈비는노출군에서질병이발생할오즈 (odds) 와비노출군에서질병이발생할오즈 (odds) 의비 (ratio) 로정의된다. 3) 인-년 (Person-year) 21) 각개인이전체연구기간동안모두관찰되지않는경우는전체기간동안일부대상자를관찰할수없으며, 추적이불가능한경우또는각개인에대한관찰기간이모든개인마다같지않은경우, 각개인의서로다른관찰기간들의합을구하여이를인-년이라고표현한다. 즉, 등록일 (index date) 부터결과변수가발생시점또는사망이나연구종료등추적관찰이종료된시점까지의년단위시간의합이다. 4) 평균발생률 (Incidence rate) 21) 대상자가서로다른기간동안관찰될경우, 관찰기간의합인인 - 년을분모로 21) 한국역학회. 역학 fourth edition. E*PUBLIC. 2008. - 9 -
하여계산한평균발생률을산출하는것이적합할것이다. 평균발생률은특정기간 동안그집단에서발생하는새로운질병의사례수 ( 분자 ) 를해당기간동안각대상자의 관찰기간의합인총인 - 년 ( 분모 ) 으로나누어계산한다. 구체적인계산식은다음과 같다. 특정기간동안그집단에서발생하는새로운질병의사례수 명당평균발생률 총인년해당기간동안각대상자의관찰기간의합 5) 유의확률 (p-value) 22) 표본의관측결과로부터계산된검정통계량값으로유의수준과비교하여작으면통계적으로유의한관련성이있음을의미한다. 유의수준은 실제관련성이없음에도통계검정에서관련성이있다고결론을내릴확률 로 21) 본보고서에는 0.05로두었다. 6) 신뢰구간 (Confidence interval, 이하 CI) 23) 모수가포함되리라고예측되는구간을의미한다. 이구간이모수를포함시킬확률을신뢰수준 (confidence level) 또는신뢰계수 (confidence coefficient) 라부른다. 일반적으로 95% 신뢰구간으로표현한다. 7) 공변량 (Covariate) 노출변수 ( 예 : 메틸페니데이트처방 ) 에따른결과변수 ( 예 : 심혈관계질환발생 ) 의연관성을평가하는데있어결과변수에영향을미칠수있는제 3의요인을공변량이라한다. 보통연구분석단계에서다변수보정모형설계시공변량을모형에포함함으로써노출변수와결과변수의연관성에미치는공변량의영향을보정할수있다. 다. 분석방법 1) 연구대상자 본연구에서의코호트정의는 2011 년 1 월 1 일부터 2013 년 12 월 31 일까지 ADHD 22) 고승곤등. 일반통계학. 교우사. 2003. 23) 박성현. 회귀분석. 민영사. 2007. - 10 -
진단명코드가 1 번이상있었던 18 세미만환자이다. 최초 ADHD 진단명코드가 부여된날을등록일로하였다. - 11 -
2) 노출변수정의가 ) 노출군 (1) 2011년 1월 1일부터 2013년 12월 31일까지 ADHD 진단명코드가 1번이상있었던 18세미만환자나 ) 제외기준 (1) 18세이상인자다 ) 연구대상약물선정 (1) 평가대상약물 : 메틸페니데이트 (methylphenidate) - 12 -
3) 결과변수정의결과변수는심혈관계질환으로심근경색또는뇌졸중이발생한경우심혈관계질환이발생한것으로확인하였다. ADHD 진단이있는명세서의요양개시일자이후의진단명세서에서처음심혈관계질환에해당하는진단코드가부여된명세서의요양개시일자를결과변수발생일로정의하였다. 심근경색이나뇌졸중이한환자에서여러번발생할수있으므로, 한번심근경색이나뇌졸중이생긴환자는이후에또발생하더라도한번으로카운트하였다. 진단코드는 6차한국표준질병사인분류표 (KCD-6) 를기준으로하고, 심근경색의경우 급성심근경색증 (I21), 이차성심근경색증 (I22), 급성심근경색증에의한특정현존합병증 (I23) 이있고, 뇌졸중의경우 지주막하출혈 (I60), 뇌경색증 (I63), 뇌혈관사고 (I64), 뇌경색증을유발하지않은뇌전동맥의폐쇄및협착 (I65), 대뇌경색증을유발하지않은대뇌동맥의폐쇄및협착 (I66), 기타뇌혈관질환 (I67), 달리분류된질환에서의뇌혈관장애 (I68), 뇌혈관질환의후유증 (I69) 으로정의하였다. 심근경색이나뇌졸중중한가지만발생하여도결과변수발생으로한다. 심근경색이나뇌졸중이한환자에서여러번발생할수있으므로, 한번심근경색이나뇌졸중이생긴환자는이후에또발생하더라도한번으로계산하였다. - 13 -
4) 추적관찰종료정의 가 ) 뇌졸중, 심근경색증발생시점 나 ) 연구자료종료시점 (2014 년 12 월 31 일 ) - 14 -
다 ) 사망한시점 ( 사망코드잡히는시점 ) 5) 공변량정의가 ) 이전의연구에서관련이있다고생각되는요인들로정의. 연구대상자의연구대상약물처음처방일에서성별과연령, 약물노출이전 1년동안의약물사용력과질환의과거력등을포함나 ) 약물사용력 : 비스테로이드성소염진통제, 아토목세틴, 조영제, 혈압강하제다 ) 질환의과거력 : 당뇨병, 비만, 고지혈증, 정신질환, 고혈압, 그외허혈성심장질환, 심실세동, 만성기관지염, 흡연, 선천성심장질환, 뇌혈관질환 6) 통계분석가 ) 연구대상자일반적특성연구대상자의일반적특성으로는 ADHD 진단명세서의성별, 연령, ADHD 진단명세서기준으로 1년전까지의질환력, 약물사용력, 메틸페니데이트노출여부등을포함하였다. 범주형변수는빈도및백분율로제시하였다. 나 ) 약물노출에따른특성비교코호트등록일이후관찰종료까지의메틸페니데이트의처방여부에따라약물노출을결정하였다. 메틸페니데이트처방여부에따라성별, 연령, 질환력, 약물사용력을비교하였다. 범주형변수에대해서빈도및백분율, 카이제곱검정값을제시하였다. 다 ) 결과변수에따른특성비교 - 15 -
메틸페니데이트처방여부군에서결과변수인심혈관계질환 ( 심근경색, 뇌졸중 ) 발생빈도를비교하였다. 성별, 연령, 질환력, 약물사용력, 메틸페니데이트노출여부등이포함되고, 범주형변수에대해서빈도및백분율, 카이제곱검정값을제시하였다. 라 ) 약물처방여부에따른발생위험도분석 (1) 로지스틱회귀분석 (logistic regression): 메틸페니데이트처방여부에따른심혈관계질환발생위험을비교하기위하여로지스틱회귀분석을실시 (odds ratio와 95% 신뢰구간, p-value 산출 ) 하였다. 먼저노출변수와결과변수만으로구성된모형으로공변량보정전의발생위험도 (crude odds ratio) 를산출하고, 성, 연령, 약물사용력, 질환력을보정후다변수보정모형을통하여심혈관계질환발생위험 (adjusted odds ratio) 을분석하였다. ( 가 ) 소그룹분석 : 다음과같이층화하여평균발생률과로지스틱회귀분석을각각수행하였다. - 선천성심장질환및뇌혈관질환진단여부 - 연령군별 - 당뇨병, 고혈압, 허혈성심장질환, 정신질환유병여부 - 아토목세틴복용여부 - 16 -
4. 연구결과 가. 연구대상자의일반적특성 1) 약물처방여부에따른연구대상자특성비교 연구대상자로정의된 148,285 명의기초특성을살펴보면남성이 114,787 명 (77.4%), 여성이 33,498 명 (22.6%) 이었다. 연령군에서는 6 세이상 12 세이하가 94,656 명 (63.8%) - 17 -
으로가장많았다. 다음으로는 13세이상 17세이하가 44,805명 (30.2%), 5세이하가 8,824명 (6.0%) 이었다. 생활습관으로비만 175명 (0.1%), 흡연 37명 (0.02%) 를보였다. ADHD 진단이전에진단받은질환과거력으로정신질환이 85,808명 (57.9%) 으로매우높았고, 만성기관지염을진단받았던 18세미만소아도 14,596명 (9.8%) 으로약 10% 정도의 ADHD 소아에서나타났다. 그외 ADHD 소아가진단받은심혈관계질환과관련된과거질환으로는고지혈증 1,870명 (1.3%), 당뇨병 968명 (0.7%), 고혈압 354명 (0.2%), 선천성심장질환 548명 (0.4%), 뇌혈관질환 290명 (0.2%), 심실세동이 43명 (0.03%), 그외허혈성심장질환이 171명 (0.1%) 등이있었다. 약물사용력에있어서도비스테로이드성소염진통제를복용했던 ADHD 소아는 103,216명 (69.6%), 아토목세틴사용자 11,228명 (7.6%), 조영제 3,570명 (2.4%), 혈압강하제 281명 (0.2%) 으로나타났다. 메틸페니데이트를처방받은사람중여성은 22,228명 (22.0%), 남성은 78,873명 (78.0%) 이었고, 메틸페니데이트를처방받지않은그룹에서는여성이 11,270명 (23.9%), 남성 35,914명 (76.1%) 으로모두남성에서많았고, 처방군과비처방군간의성별에따른분포는통계적으로유의한차이가있었다 (p<0.001). 연령군별로구분하였을때, 메틸페니데이트를처방받은 ADHD 어린이중 6세이상 12세이하가 67,113명 (66.4%) 으로가장많았고이어서 13세이상 17세이하가 31,560명 (31.2%) 으로나타났다. 반면, 메틸페니데이트를처방받지않은그룹에서는 6세이상 12세이하소아가 27,543 명 (58.4%), 13세이상 17세이하 13,245명 (28.1%), 5세이하 6,396명 (13.6%) 으로, 처방군과비처방군간의연령에따른분포는통계적으로유의한차이가있었다. 5세이하소아의분율이메틸페니데이트를처방받지않은그룹에서상대적으로많은것으로보인다. 메틸페니데이트처방군과비처방군의 ADHD 진단일이전 1년간의질환력을비교분석한결과, 메틸페니데이트를처방받은그룹에서정신질환을진단받은환자는 58,604명 (58%), 메틸페니데이트비처방군에서는 27,204명 (57.7%) 로, 메틸페니데이트처방군에서정신질환과거력은비슷한수준이었다 (p=0.262). 메틸페니데이트처방군에서고지혈증을가지고있는사람은 1,287명 (1.3%) 이었고, 비처방군에서고지혈증환자는 583명 (1.2%) 으로메틸페니데이트처방군에서고지혈증과거력은통계적으로유의한차이가없었다 (p=0.565). 반면메틸페니데이트를처방받지않은그룹에서만성기관지염 ( 메틸페니데이트처방군 : 9,486명 (9.4%), 비처방군 : 5,110명 (10.8%), p<0.001), 당뇨병 (639명(0.6%) 대 329명 (0.7%)), 선천성심장질환 (297명(0.3%) 대 251명 (0.5%)), 뇌혈관질환 (163명(0.2%) 대 127 명 (0.3%)), 고혈압 (221명(0.2%) 대 133명 (0.3%)), 그외허혈성심장질환 (98명(0.1%) 대 - 18 -
73명 (0.2%)) 등심혈관계질환의고위험요인으로인식되는질환은메틸페니데이트처방군과비교하여유의한차이를보였다. 메틸페니데이트처방군과비처방군사이과거약물사용력에대한비교분석결과, 조영제를사용했던사람이메틸페니데이트처방군에서 2,236명 (2.2%) 이었던반면비처방군에서 1,334명 (2.8%) 이었고, 처방군에서조영제사용이통계적으로유의한차이를보였다 (p<0.001). 비스테로이드성소염진통제와아토목세틴사용역시메틸페니데이트처방군에서많은것으로조사되었다. - 19 -
나. 약물노출에따른심혈관계질환발생위험도분석 1) 약물사용에따른심혈관계질환발생위험 심근경색은메틸페니데이트처방환자 101,101명중 49명 (0.05%) 에서진단되었고메틸페니데이트비처방환자 47,184명중 10명 (0.02%) 에서진단되었다. 뇌졸중은메틸페니데이트처방받은군에서 328명 (0.32%), 메틸페니데이트처방받지않은군에서 199명 (0.42%) 확인되었다. 심근경색또는뇌졸중을진단받은분율은메틸페니데이트처방군에서 0.37%, 비처방군에서 0.44% 로메틸페니데이트를사용하지않는그룹에서상대적으로높은것으로나타났으나, 전반적으로 18세미만 ADHD 소아에서심혈관계질환을가지고있는분율은 0.5% 미만으로낮게조사되었다. 메틸페니데이트처방군에서심혈관계질환자 ( 발생군 ) 는 377명, 심혈관계질환을진단받지않은환자 ( 비발생군 ) 는 100,724명이었다. 남성에서의발생군과비발생군은각각 281명 (74.5%), 78,592명 (78.0%) 이였으며연령은 13세이상 17세이하가결과변수발생군 198명 (52.5%) 으로가장많았고, 비발생군에서는 6세이상 12세이하가 66,940 명 (66.5%) 으로가장많았다. 정신질환의경우심혈관계질환발생군중 261명 (69.2%), 비발생군중 58,343명 (57.9%) 이진단받았던것으로나타났다. 유사하게만성기관지염은발생군중 45명 (11.9%), 비발생군중 9,441명 (9.4%), 고지혈증은발생군중 14명 (3.7%), 비발생군중 1,273명 (1.3%), 그외허혈성심장질환은발생군중 5명 (1.3%), 비발생군중 93명 (0.1%) 으로분석되었다. 선천성심장질환 ( 발생군중 5명 (1.3%), 비발생군중 292명 (0.3%)) 과뇌혈관질환 ( 발생군중 49명 (13.0%), 비발생군중 114명 (0.1%)) 역시발생군에서많이나타났다. 약물사용력의경우, 비스테로이드성소염진통제및조영제, 혈압강하제사용력은심혈관계질환발생군에서많이나타난반면, 아토목세틴사용력이있는환자는발생군 (19명(5.0%)) 과비발생군 (5,172명(5.1%)) 사이에유 - 20 -
사한분율로나타났다. 메틸페니데이트비처방군에서심혈관계질환발생 / 비발생에따른특성비교는다음과같다. 우선연령은결과변수발생군과비발생군모두 6세이상 12세이하가각각 105명 (50.2%), 27,438명 (58.4%) 으로가장많았다. 메틸페니데이트비처방군중심혈관계질환발생자는정신질환 ( 발생군중 68.4% 대비발생군중 57.6%), 만성기관지염 (13.4% 대 10.8%), 당뇨병 (3.3% 대 0.7%), 고지혈증 (2.4% 대 1.2%), 고혈압 (2.4% 대 0.3%) 등이비발생군보다높게나타났다. 선천성심장질환과뇌혈관질환은발생군이각각 15명 (7.2%), 62명 (29.7%) 으로비발생군 ( 각각 236명 (0.5%), 65명 (0.1%)) 보다높은것으로나타났다. 약물사용력의경우, 발생군에서조영제사용이 45명 (21.5%) 으로비발생군에서조영제사용자 1,289명 (2.7%) 보다월등히높게나타났다. - 21 -
메틸페니데이트처방군의심혈관계질환발생위험도는공변량보정이전오즈비 0.84(95% CI : 0.71-1.00) 이었으나, 성별및연령, 질환력, 약물사용력등공변량보정이후오즈비 0.96(95% CI : 0.79-1.15) 으로메틸페니데이트사용시비처방군에비해심혈관계질환의위험이유의한차이를보이지않았다. 2009년 12월, 5세이하의메틸페니데이트처방을제한하는연령금기공고조치가이루어짐을감안하여연령군을 0-5세, 6-12세, 13-17세로구분지어각연령군에서약물사용에따른심혈관계질환연관성을평가하였다. 5세이하환자에서메틸페니데이트처방에따른심혈관계질환발생연관성은통계적으로유의한차이가없었다 ( 오즈비 0.54, 95% CI : 0.20-1.22). 성별, 질환력, 약물사용력을보정한이후메틸페니데이트처방에따른심혈관계질환발생위험역시오즈비 1.03(95% CI : 0.31-2.97) 로메틸페니데이트비처방군에서심혈관계질환 - 22 -
이발생하는위험과유의한차이가없었다. 유사하게 6세이상 12세이하소아 ADHD 환자의메틸페니데이트처방군에서심혈관계질환위험대비비처방군에서위험은 0.82(95% CI : 0.63-1.08) 로통계적으로유의한차이가없었다. 13세이상 17 세이하환자그룹에서메틸페니데이트처방에따른심혈관계질환위험은 1.18(95% CI : 0.90-1.58) 로약물사용에따른위험이증가하는듯보였으나통계적으로유의한차이는없었다. 연관성평가와더불어연령별메틸페니데이트처방양상을평가하였을때, 5세이하소아에서 ADHD 진단후메틸페니데이트처방까지평균기간이 6.8개월로, 6세이상 12세이하또는 13세이상 17세이하환자에서 ADHD 진단후처방까지평균기간인 1-1.2개월보다긴것으로나타났다. - 23 -
다. 소그룹분석 1) 선천성심장질환과뇌질환이과거력이없는환자에서메틸페니데이트처방여부에따른심혈관계질환발생비율가 ) 소그룹연구대상자의특성선천성심장질환과뇌혈관질환이없는환자 147,466명중에서메틸페니데이트처방군은 100,646명 (68.2%), 메틸페니데이트비처방군은 46,820명 (31.8%) 으로나타났다. 연구대상자로정의된 147,466명의기초특성을살펴보면남성이 114,201명 (77.4%), 여성이 33,265명 (22.6%) 이었다. 연령군에서는 6세이상 12세이하가 94,165명 (63.9%), 13세이상 17세이하가 44,576명 (30.2%), 5세이하가 8,725명 (5.9%) 이었다. 질환력은당뇨병을진단받았던환자는 948명 (0.6%), 고지혈증 1,838명 (1.2%), 정신질환 85,278명 (57.8%), 고혈압 318명 (0.2%), 그외허혈성심장질환 154명 (0.1%), 만성기관지염이 14,474명 (9.8%) 으로나타났다. 메틸페니데이트처방여부에따른비교결과, 여성은처방군에서 22,113명 (22.0%), 비처방군에서 11,152명 (23.8%) 으로메틸페니데이트처방군에서여성이통계적으로유의하게많았다 (p<0.001). 연령군별로는 5세이하 ADHD 소아에서메틸페니데이트를처방받은환자는 2,405명 (2.4%), 처방받지않은환자는 6,320명 (13.5%) 이었다. 반면, 6 세이상 12세이하에서처방군과비처방군비율은각각 66,824명 (66.4%), 27,341(58.4%) 이었고 13세이상 17세이하에서처방군과비처방군비율은각각 31,417명 (31.2%), 13,159명 (28.1%) 으로그룹간의분포차이가있었다 (p<0.001). 메틸페니데이트처방군과비처방군간 ADHD 진단일이전 1년간의질환력에대한비교분석결과, 만성기관지염의경우처방군 9,424명 (9.4%), 비처방군 5,050명 (10.8%) 으로처방군에서만성기관지염이약간높았다 (p<0.001). 유사하게고혈압 ( 처방군 200, 비처방군 118, p=0.046) 과거력도처방군에서많았고, 당뇨병역시처방군 626(0.6%) - 24 -
이비처방군 322(0.7%) 보다많았다. 메틸페니데이트처방군과비처방군의 ADHD 진단일이전 1년간의약물사용력에대한분석결과, 비스테로이성소염진통제 ( 처방군 69,169명 (68.7%) 대비비처방군 33,392명 (71.3%), p<0.001), 조영제 ( 처방군이 2,148명 (2.1%) 대비비처방군이 1,250명 (2.7%), p<0.001) 에서메틸페니데이트처방군이비처방군보다상대적으로많았다. 아토목세틴 ( 처방군 5,160명 (5.1%) 대비비처방군이 5,989명 (12.8%), p<0.001) 은비처방군이처방군보다많았다. 나 ) 심혈관계질환발생위험도분석선천성심장질환과뇌질환이없는환자중메틸페니데이트비처방군의심혈관계질환발생을분석한결과, 결과변수발생군은 144명, 비발생군은 46,739명이었다. 연령은결과변수발생군과비발생군모두 6세이상 12세이하가각각 69명 (47.2%), - 25 -
27,273명 (58.4%) 으로가장많았다. 질환력은정신질환에서결과변수발생군이 97명 (67.4%), 비발생군이 26,879명 (57.6%), 만성기관지염에서는결과변수발생군이 16명 (11.1%), 비발생군이 5,034명 (10.8%) 이었다. 약물사용력은비스테로이드성소염진통제가결과변수발생군이 107 명 (74.3%), 비발생군이 33,285명 (71.3%), 아토목세틴이발생군 24명 (16.7%), 비발생군이 5,965명 (12.8%) 이었다. 조영제와혈압강하제는결과변수발생군이각각 13명 (9.0%), 2명 (1.4%), 비발생군이각각 1,237명 (2.7%) 과 81명 (0.2%) 이었다. 메틸페니데이트처방군에서결과변수발생군은 326명, 비발생군은 100,320명이었다. 남성이각각 246명 (75.5%), 78,287명 (78.0%) 이였으며연령은 13세이상 17세이하가결과변수발생군 175명 (53.7%) 으로가장많았고, 비발생군에서는 6세이상 12세이하가 66,678명 (66.5%) 으로가장많았다. 질환력은정신질환에서발생군이 219명 (67.2%), 비발생군이 58,083명 (57.9%), 만성기관지염은발생군이 36명 (11.0%), 비발생군이 9,388명 (9.4%) 이었다. 약물사용력은비스테로이드성소염진통제가결과변수발생군이 229명 (70.2%), 비발생군이 68,940명 (68.7%), 아토목세틴이발생군 17명 (5.2%), 비발생군이 5,143명 (5.1%) 이었다. 조영제와혈압강하제는결과변수발생군이각각 17명 (5.2%), 3명 (0.9%), 비발생군이각각 2,131명 (2.1%) 과 134명 (0.1%) 이었다. - 26 -
선천성심장질환과뇌혈관질환과거력이없는환자의중메틸페니데이트처방군에서심혈관계질환발생률은 100,000인-년당 102.9명, 비처방군에서심혈관계질환발생률은 100,000인-년당 110.9명이었다. 성, 연령, 질환력, 약물사용력을보정한뒤메틸페니데이트처방에따른심혈관계질환위험은메틸페니데이트를사용하지않은군과유의하게다르지않았다 ( 오즈비 1.05, 95% CI : 0.86-1.28). - 27 -
선천성심장질환과뇌혈관질환과거력이없는환자중연령군별로메틸페니데이트 처방을받은소아에서심혈관계질환발생률은, 5 세이하인경우 100,000 인 - 년당 69.2 명, 6 세이상 12 세이하인경우 100,000 인 - 년당 69.0 명, 13 세이상 17 세이하인 경우 100,000 인 - 년당 178.1 명이었다. 반면, 비처방군에서심혈관계질환발생률은 0-5 세이하 86.5/100,000 인 - 년, 6-13 세이하 89.7/100,000 인 - 년, 13-17 세이하 163.8/100,000 인 - 년이었다. 각연령대내에서심혈관계질환발생률은메틸페니데이 트처방군과비처방군간유의한차이가없었다. 연령과성별, 질환력, 약물사용력을 보정한이후메틸페니데이트처방에따른심혈관계질환발생위험역시비처방군 에서질환발생위험과통계적으로유의하게다르지않았다. - 28 -
선천성심장질환과뇌혈관질환과거력이없는환자에서기타심혈관계질환위험인자 ( 예 : 고혈압, 정신질환, 당뇨, 기타허혈성심장질환 ) 유무에따라소그룹을형성한후각그룹에서메틸페니데이트사용에따른심혈관계질환의발생위험을평가하였다. 먼저, 당뇨병이있는 ADHD 환자에서메틸페니데이트처방을받은경우메틸페니데이트를처방받지않는환자에비해심혈관계질환이약 80% 적게발생하는것으로나타났다 ( 오즈비 0.19, 95% CI : 0.03-0.92). 하지만당뇨병이없는 ADHD 환자에서메틸페니데이트사용에따른심혈관계질환위험도는통계적으로유의한차이가없었다 ( 오즈비 1.03, 95% CI : 0.85-1.27). 또한, 고혈압, 정신질환, 기타허혈성심장질환유무에상관없이메틸페니데이트처방군에서심혈관계질환발생위험은비처방군에서심혈관계질환발생위험과통계적으로유의하게다르지않았다. - 29 -
2) 아토목세틴사용여부에따른심혈관계질환발생위험 소아 ADHD 치료제로사용되는아토목세틴의사용여부에따른심혈관계질환발생위험을비교하였다. 메틸페니데이트는중추신경흥분제로도파민성신경절의재흡수를억제하는반면아토목세틴은시냅스전노르아드레날린수송체의매우선택적이고유효한저해제로, 세로토닌이나도파민수송체에직접적으로영향을미치지않으면서작용한다. 아토목세틴은다른노르아드레날린수용체또는다른신경전달물질수송체또는수용체에대해경미한결합력을나타낸다. 그러나아토목세틴도심혈관계질환발생위험을높일수있는약물로중증심혈관계질환환자에는사용하지않도록권고하고있다. 메틸페니데이트와아토목세틴의처방에따라약물군을세분화하여각그룹에서심혈관계질환발생위험을메틸페니데이트와아토목세틴을모두사용하지않은그룹과비교평가한결과, 각그룹에서약물사용에따른심혈관계질환발생위험이유의하게다르지않았다. 메틸페니데이트와아토목세틴을사용하지않은환자에비해아토목세틴을사용한환자에서심혈관계질환발생위험도는 1.18(95% CI : 0.77-1.74) 로통계적으로유의한차이를보이지않았다. 두약물을사용하지않은환자에비해메틸페니데이트만을사용한환자에서의발생위험도는 0.98(95% CI : 0.81-1.20), 메틸페니데이트와아토목세틴을모두사용한환자에서의발생위험도는 0.86(95% CI : 0.50-1.38) 으로통계적으로유의한차이를보이지않았다. - 30 -
선천성심장질환과뇌혈관질환이없는환자중메틸페니데이트와아토목세틴의사용여부에따른심혈관계질환발생위험도평가결과역시메틸페니데이트와아토목세틴을모두사용한경우둘다사용하지않은환자에비해심혈관계질환발생위험이유의하게다르지않았다 ( 오즈비 1.05, 95% CI : 0.60-1.71). - 31 -
5. 결론및고찰 1) 연구결과요약 2010년부터 2014년까지국민건강보험공단보험청구자료를이용하여 ADHD 진단을받은명세서중최초명세서를추출하여 18세미만환자를대상으로메틸페니데이트처방군과비처방군을추적관찰하여심혈관계질환의발생여부를평가한결과, 18세미만 ADHD 소아에서메틸페니데이트를처방하는것은뇌졸중또는심근경색등의심혈관계질환발생과연관되어있지않았다. 또한, 메틸페니데이트사용에따른심혈관계질환연관성은심혈관계질환고위험환자군에서도유의하게다르지않은것으로드러났다. 18세미만 ADHD 진단환자 148,285명중메틸페니데이트를처방받은환자는 101,101명 (68.2%), 처방받지않은환자는 47,184명 (31.8%) 이었다. 메틸페니데이트를처방받은환자를연령군으로나누어보면, 5세이하환자가 2,428명 (2.40%), 6세이상 12세이하환자가 67,113명 (66.4%), 13세이상 17세이하환자가 31,560명 (31.2%) 으로, 전체메틸페니데이트처방환자중 2.4% 만이 5세이하이었다. 또한, 0-5세이하소아에서 ADHD 진단후메틸페니데이트약물처방시점까지평균기간이 6.8개월로다른연령군에비해상대적으로긴것으로나타났다. 이는 2009년 12월메틸페니데이트에대한 5세이하연령금기 DUR정보제공의효과인것으로보인다. 2014년의약품안전원연구를통해메틸페니데이트적정사용정보제공이후 5세이하소아 ADHD 환자에서메틸페니데이트를처방받는환자수가 46.5% 감소하여 DUR정보제공의실효성을확인한바있다. 2) 선행연구와의비교 2011년미국소아과학회 (American Academy of Pediatrics) 에서발표한임상진료지침 24) 에따르면 4-5세소아의 ADHD 치료에는행동치료가우선적으로권고되고증상이호전되지않는경우, 유익성이위험성을상회한다고판단되면메틸페니데이트를처방할수있다. 미국국립정신보건원 (National Institutes of Mental Health, NIMH) 의후원으로수행된 Preschool ADHD Treatment Study (PATS) 연구결과에따르면학령 24) American Academy of Pediatrics: Subcommittee on Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, Steering Committee on Quality Improvement and Management. "ADHD: clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents." Pediatrics (2011): peds-2011. - 32 -
전기소아 (Preschoolers, 3-5.5세 ) 환자에서도증상개선에효과가있었으나학령기아동에비해개선정도가적었고, 학령전기소아에 1년이상메틸페니데이트를투여한결과유의한성장저하가보고되었다. 25), 26) 국내에서는 5세이하소아 ADHD 환자치료의적응증에허가받은약물이없고, 반드시필요한경우에만메틸페니데이트사용의득과실을신중히고려하여투여하도록하고있다. 따라서금기연령에서의약물사용환자는이와같이행동치료만으로개선되지않는증증 ADHD 소아환자인것으로판단된다. 본연구에서당뇨병, 고혈압과같은심혈관계질환위험요인을가지고있는소아환자에는메틸페니데이트처방이비교적신중하게이루어지고있는것으로보인다. 심혈관계질환고위험군은 ADHD 약물처방을되도록지양하고임상적으로유익성이유해성을상회한다고판단되는환자에서불가피하게메틸페니데이트가처방되고있기때문에나타나는결과라고보여진다. 30세이전에발생하는심혈관계질환의고위험인자로는제1,2형당뇨병, 만성신장질환, 심장이식, 관상동맥류를동반한가와사키병등이잘알려져있다. 27) 본연구결과에따르면 ADHD 소아에서심혈관계질환발생률이일반소아에서심혈관계질환발생률 28), 29), 30) 에비해높은것으로나타났다. 일반적으로 ADHD 질환의발병기전이명확하게밝혀진바는없고복합적인요소에기인한것으로알려져있으나, 중추신경계전달물질 ( 특히카테콜아민 ) 의기능장해가 ADHD 질환이원인일것으로추정되고있다. 31), 32) 또한체내카테콜아민의불균형은심혈관계에도영향을미칠수 25) Greenhill, Laurence, et al. "Efficacy and safety of immediate-release methylphenidate treatment for preschoolers with ADHD." Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry 45.11 (2006): 1284-1293. 26) Swanson, James, et al. "Stimulant-related reductions of growth rates in the PATS." Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry45.11 (2006): 1304-1313. 27) Ferranti. Sarah D., et al. Pediatric prevention of adult cardiovascular disease: Promoting a healthy lifestyle and identifying at-risk children. UpToDate. http://www.uptodate.com/contents/pediatric-prevention-of-adult-cardiovascular-disease-promoting-a-h ealthy-lifestyle-and-identifying-at-risk-children?source=search_result&search=ediatric+prevention+of+ad ult+cardiovascular+disease%3a+promoting+a+healthy+lifestyle+and+identifying+at-risk+children&selectedt itle=1~150 28) Giroud M, Lemesle M, Gouyon JB, et al. Cerebrovascular disease in children under 16 years of age in the city of Dijon, France: a study of incidence and clinical features from 1985 to 1993. J Clin Epidemiol 1995; 48:1343. 29) Tuckuviene R, Christensen AL, Helgestad J, et al. Paediatric arterial ischaemic stroke and cerebral sinovenous thrombosis in Denmark 1994-2006: a nationwide population-based study. Acta Paediatr 2011; 100:543. 30) Kittner SJ, McCarter RJ, Sherwin RW, et al. Black-white differences in stroke risk among young adults. Stroke 1993; 24:I13. 31) 최영, 주의력결핍과잉행동장애의생물학적관점. 광주전남소아청소년정신건강연구회추계심포지움 (1997) 32) Tripp, Gail, and Jeffery R. Wickens. "Neurobiology of ADHD." Neuropharmacology 57.7 (2009): 579-589. - 33 -
있는것으로알려져있어 33), 34) ADHD 질환자체가심혈관계질환의위험요인이될수있으나, 명확한인과성에대해서는추가연구가필요하다. 2005년청소년정신건강장애연구에따르면서울시청소년 2,672명을대상으로정신질환유병률을조사한결과약 13.3% 가 ADHD인것으로판명되었고, 35) 2009년부터 2013년사이 10대 ADHD 환자는연평균 4.24% 씩증가해오고있다. 36) 따라서, 보다효과적인소아심혈관계질환관리및예방을위해서는 ADHD 질환을가지고있는소아를대상으로주기적인심혈관계질환모니터링을수행하거나 ADHD 질환의유병률또는발병률을감소시킬수있는방안등을모색함으로써, 보다효과적인약물로인한소아심혈관계질환관리를할수있을것으로보인다. 3) 결론본연구는몇가지제한점이있다. 국민건강보험공단보험청구자료를이용하여분석하여, 심혈관계와연관된요인중청구자료에서확인이가능한사항에대해서만공변량보정을할수있었다. ADHD 질환으로인한행동패턴의차이로인한심혈관계질환위험요인등을보정할수없는제한점이있을수있다. 또한소아에서메틸페니데이트사용이장기적으로처방되지않을것이라는전문가자문결과를토대로메틸페니데이트처방에따른심혈관계연관성평가에서메틸페니데이트용량과치료기간등을분석에서고려하지않았다. 또한심혈관계질환의특성상 4년간추적관찰기간이질환의발생을평가하기에충분하지못한점등이이연구의제한점이다. 하지만본연구는우리나라소아를대상으로메틸페니데이트사용에따른심혈관계질환의위험성을평가한연구로, 각나라마다약물사용양상이다른점을고려하면본연구결과는우리나라인구집단으로연구결과를일반화할수있는결과물이다. 그리고본연구는메틸페니데이트처방에따른심혈관계질환인과성평가와더불어우리나라에서시행하고있는의약품안전사용정보제공정책들이임상현장에서얼마나실효성을나타내고있는지평가했던연구로, 의약품. 의료정보연계분석사업이실마리정보를바탕으로의약품이상사례인과성을평가하는역할뿐만아니 33) Goldstein DS: Stress, Catecholamines, and Cardiovascular Disease. New York: Oxford University Press; 1995. 34) Lymperopoulos A, Rengo G, Koch WJ. Heart Failure: Compendium Adrenergic Nervous System in Heart Failure (pathophysiology and therapy). Circulation research (2013). 35) 청소년정신건강장애, J Korean Med Assoc. 2009 36) 건강보험정책연구원보도자료, 2015-34 -
라, 의약품안전사용정책의적정성등을모니터링할수있는영역으로확대적용될 수있는가능성을보여주고있다. - 35 -