의 약 품 등 의 품 목 허 가 신 고 심 사 규 정 의약품등의 품목허가 신고 심사규정 中 생약(한약)제제 관련 서 中 생 약 2009. 12 ( 한 약 ) 제 제 관 련 해 설 서 2009. 12 바이오생약국
발간사 우리청에서는 의약품등의품목허가 신고 심사규정 ( 식약청고시제2009-222호, 2009.12.31) 에따라의약품을심사 허가하고있습니다. 동규정은지금까지제약업계실무자의의견을충분히수렴하여개정되어왔지만, 같은규정을두고서로다른해석의소지를안고있습니다. 생약 한약제제를심사 허가할때이러한소지를사전에차단하고, 향후좀더명확하고객관성이확보된규정개정의초석이될수있도록 의약품등의품목허가 신고 심사규정 중생약 한약제제관련규정에대한상세한서를발간하게되었습니다. 기존의 의약품등의품목허가 신고 심사규정 중의약품등의안전성 유효성심사관련서 (2008) 및 의약품등의품목허가 신고 심사규정 중의약품의기준및시험방법서 (2008) 내용을바탕으로생약 한약제제관련부분을조문별로상세히하고다양한사례, 관련규정및가이드라인을기재하여생약 한약제제의규격기준설정, 안전성 유효성심사의뢰및품목허가신청시종합적으로참고할수있도록하였습니다. 이서가의약품을개발하고허가를위하여자료를제출할때그리고 우리청에서심사 허가할때널리활용되어천연물의약품시장이활성화 되기를희망합니다. 2009 년 12 월 식품의약품안전청 청장윤여표
목차 의약품등의품목허가 신고 심사규정中 1. 제1조 ( 목적 ) 7 2. 제2조 ( 정의 ) 16 3. 제5조 ( 심사자료의종류 ) 30 4. 제6조 ( 공통기술문서의작성 ) 33 5. 제7조 ( 심사자료의요건 ) 38 6. 제9조 ( 품목허가 신고항목 ) 102 7. 제10조 ( 제품명 ) 103 8. 제11조 ( 분류번호및분류 ) 106 9. 제12조 ( 원료약품및그분량 ) 108 10. 제13조 ( 성상 ) 114 11. 제14조 ( 제조방법 ) 117 12. 제15조 ( 효능 효과 ) 125 13. 제16조 ( 용법 용량 ) 128 14. 제17조 ( 사용상의주의사항 ) 132 15. 제18조 ( 포장단위 ) 139 16. 제19조 ( 저장방법및사용 ( 유효 ) 기간 ) 140 17. 제20조 ( 기준및시험방법 ) 143 18. 제21조 ( 제조원등 ) 144 19. 제22조 ( 허가조건등 ) 146 20. 제24조 ( 규격화대상한약재의제조품목신고 ) 148 21. 제25조 ( 안전성. 유효성심사대상 ) 151 22. 제26조 ( 안전성 유효성심사자료의작성 ) 171 23. 제27조 ( 안전성 유효성심사자료제출범위 ) 173 24. 제28조 ( 개량신약등의안전성 유효성심사자료의제출범위등 ) 184 25. 제29조 ( 안전성 유효성심사기준 ) 196 26. 제30조 ( 기준및시험심사의뢰서의작성 ) 197 27. 제31조 ( 기준및시험방법의작성 ) 209 28. 제35조 ( 기준및시험방법심사의자료제출범위 ) 216 29. 제36조 ( 기준및시험방법심사제출자료면제등 ) 217-5 -
30. 제37조 ( 생약 ( 한약 ) 원료및완제의약품의기준설정 ) 218 31. 제38조 ( 생약 한약제제의그원료의약품의기준및시험방법작성요령 ) 229 32. 제39조 ( 생약 한약제제의기준및시험방법의작성 ) 247 33. 제52조 ( 신약의지정등 ) 272 34. 제53조 ( 허가 신고항목의재설정 ) 273 35. 제54조 ( 안전성 유효성문제성분함유제제 ) 274 36. 제55조 ( 자료의요청및보완등 ) 275 37. 제55조의2( 재신청서류의처리 ) 276 38. 제56조 ( 생물학적동등성시험등의실시 ) 277 39. 제57조 ( 자문등 ) 278 40. 제58조 ( 신속심사등 ) 279 41. 제59조 ( 임상시험계획승인후속조치 ) 282 42. 제60조 ( 준용규정 ) 284 43. 제61조 ( 재검토기한 ) 285 44. [ 별표 2 ] 생약 한약제제의제출자료 286 [ 별첨 ] 생약 한약제제의새로운제형 ( 동일투여경로 ) 의제출자료 299-6 -
제1조 ( 목적 ) 이고시는 약사법 제31조, 제35조, 제42조, 제76조및 약사법시행규칙 제21조, 제24조, 제26조, 제28조부터제30조까지, 제37조부터제39조까지, 제48조부터제50조까지, 및제88조, 마약류관리에관한법률 제18조, 제21조, 제24조및 마약류관리에관한법률시행규칙 제32조, 제33조에따라의약품의제조판매품목허가또는신고, 의약외품제조업자또는수입자의의약품 의약외품의품목허가또는신고, 의약품 의약외품의안전성 유효성과기준및시험방법의심사에있어대상품목, 자료의종류 작성요령 요건 면제범위, 기준및관리등에관한세부사항을규정함을목적으로한다. 동조항은규정의근간이되는약사관련법령의조항을명시하고이규정의전반적인목적및논하고자하는사항을개략적으로설명하고있다. 관련법규및가이드라인 약사법 ( 법률제9819호, 2009. 11. 2) 제31조 ( 제조업허가등 ) 1 의약품제조를업 ( 業 ) 으로하려는자는대통령령으로정하는시설기준에따라필요한시설을갖추고보건복지가족부령으로정하는바에따라식품의약품안전청장의허가를받아야한다. 2 제1항에따른제조업자가그제조 ( 다른제조업자에게제조를위탁하는경우를포함한다 ) 한의약품을판매하려는경우에는보건복지가족부령으로정하는바에따라품목별로식품의약품안전청장의제조판매품목허가 ( 이하 " 품목허가 " 라한다 ) 를받거나제조판매품목신고 ( 이하 " 품목신고 " 라한다 ) 를하여야한다. 3 제1항에따른제조업자외의자가제34조제1항에따라임상시험계획의승인을받아임상시험을실시한의약품을제조업자에게위탁제조하여판매하려는경우에는보건복지가족부령으로정하는바에따라식품의약품안전청장에게위탁제조판매업신고를하여야하며, 품목별로품목허가를받아야한다. 4 의약외품의제조를업으로하려는자는대통령령으로정하는시설기준에따라필요한시설을갖추고식품의약품안전청장에게제조업신고를하여야하며, 품목별로품목허가를받거나품목신고를하여야한다. 5 제2항및제3항에따라품목허가를받거나품목신고를한자 ( 이하 " 품목허가를받은자 " 라한다 ) 는보건복지가족부령으로정하는바에따라영업소를설치할수있다. 6 다음각호의어느하나에해당하는자는의약품또는의약외품 ( 이하 " 의약0품등 " 이라한다 ) 의제조업이나위탁제조판매업에대한허가를받거나신고를할수없다.. - 7 -
1. 제5조각호의어느하나에해당하는자 2. 제76조에따라제조업허가가취소되거나위탁제조판매업소또는제조소 ( 製造所 ) 가폐쇄된날부터 1년이지나지아니한자 3. 파산선고를받고복권되지아니한자 7 제1항부터제4항까지의경우에허가받은사항또는신고한사항중보건복지가족부령으로정하는사항을변경하려는때에는보건복지가족부령으로정하는바에따라변경허가를받거나변경신고를하여야한다. 8 제2항및제3항의경우에허가를받으려는품목이신약또는식품의약품안전청장이지정하는의약품인경우에는안전성ㆍ유효성에관한시험성적서ㆍ관계문헌, 그밖에필요한자료를보건복지가족부령으로정하는바에따라제출하여야한다. 9 제1항부터제4항까지및제7항에따른의약품등의제조업ㆍ위탁제조판매업및제조판매품목의허가또는신고를할때허가또는신고의대상ㆍ기준ㆍ조건및관리등에관하여필요한사항은보건복지가족부령으로정한다. 제35조 ( 조건부허가 ) 1 식품의약품안전청장은제31조제1항및제2항에따른허가를할때의약품제조업또는보건복지가족부령으로정하는품목에대하여는일정한기간내에제31조제1항에따른시설을갖출것을조건으로허가할수있다. 2 식품의약품안전청장은제1항에따라허가받은자가정당한사유없이제1항의기간에그시설을갖추지아니하면허가를취소한다. 제42조 ( 의약품등의수입허가등 ) 1 의약품등을수입하려는자 ( 이하 " 수입자 " 라한다 ) 는보건복지가족부령으로정하는바에따라품목마다식품의약품안전청장의허가를받거나신고를하여야한다. 허가받은사항또는신고한사항을변경하려는경우에도또한같다. 2 제1항에도불구하고국내에서생산되지아니하는의약품등을긴급히군사목적에사용하기위하여수입하려는경우국방부장관은미리식품의약품안전청장과품목및수량에대한협의를거쳐이를수입할수있다. 3 수입자는대통령령으로정하는시설기준에따라필요한시설을갖추어야한다. 4 제1항에따라수입되는의약품등또는그수입자에관하여는제31조제8항및제9항, 제32조, 제33조, 제36조, 제37조, 제37조의2, 제38조및제75조를준용한다. 이경우 " 제조 " 또는 " 생산 " 은 " 수입 " 으로, " 제조업자또는품목허가를받은자 " 는 " 수입자 " 로본다. 5 제1항에따른의약품등의수입품목을허가할때의허가대상ㆍ기준ㆍ조건및관리등에필요한사항은보건복지가족부령으로정한다. 제76조 ( 허가취소와업무정지등 ) 1 의약품등의제조업자ㆍ품목허가를받은자ㆍ수입자또는약국개설자나의약품판매업자가다음각호의어느하나에해당하면의약품등의제조업자ㆍ품목허가를받은자또는수입자에게는식품의약품안전청장이, 약국개설자나의약품판매업자에게는시ㆍ도지사또는시장ㆍ군수ㆍ구청장이그허가ㆍ승인ㆍ등록의취소또는위탁제조판매업소ㆍ제조소폐쇄 ( 제31조제4항에따라신고한업종만해당한다. 이하제77조제1호에서같다 ), 품목제조금지나품목수입금지를명하거나, 기간을정하여업무의전부또는일부의정지를명할수있다. 다만, 제4호의경우에그업자에게책임이없고그의약품등의성분ㆍ처방등을변경하여허가또는신고목적을달성할수있다고인정되면그성분ㆍ처방만을변경하도록명할수있다. 1. 제5조제1호부터제4호까지의규정중어느하나에해당하게된경우 2. 제20조제5항각호의어느하나또는제31조제4항제 2호에해당하는사실이있음이밝혀진경우 - 8 -
3. 이법또는이법에따른명령을위반한경우 4. 국민보건에위해를주었거나줄염려가있는의약품등과그효능이없다고인정되는의약품등을제조ㆍ수입또는판매한경우 5. 제39조제1항에따른회수또는회수에필요한조치를하지아니한경우 6. 약국개설자가제79조제2항에따라약사또는한약사의자격정지처분을받은경우 2 제1항에규정된자의시설이제20조제3항, 제31조제1항ㆍ제4항, 제42조제3항및제45조제2항에따른시설기준에맞지아니한경우에도제1항과같다. 3 제1항과제2항에따른행정처분기준은보건복지가족부령으로정한다. 약사법시행규칙 ( 보건복지가족부령제122호, 2009. 7. 1) 제21조 ( 의약품등제조판매 수입품목허가또는신고의제한대상 ) 1 법제31조제9항또는법제42조제5항에따라제조판매 수입품목허가와신고가제한되는의약품또는의약외품 ( 이하 " 의약품등 " 이라한다 ) 은다음각호와같다. 1. 각성제 흥분제에해당하는제제 2. 비타민류와성호르몬제의복합제제 3. 성인이 1회복용시의카페인함유량이 30밀리그램을초과하는내용액제중자양강장변질제 4. 생약을원형그대로절단하거나파쇄하여혼합한형태의의약품에해당하는것 5. 해당업소의허가취소된품목과동일한품목으로서취소된날부터 1년이지나지아니한것 6. 법제33조에따라식품의약품안전청장이의약품재평가의대상으로공고한제제로서그결과가공시되지아니한것. 다만, 다음각목의어느하나에해당하는품목은제외한다. 가. 가. 법제33조에따른재평가에필요한자료를제출한품목나. 나. 기업의분리또는합병등에의하여해당제조시설 제조방법등이양도 양수되는품목다. 다. 국가예방접종사업또는방역사업등국민보건에긴급히필요하여보건복지가족부장관이요청한품목 7. 국민에게혐오감을주거나국민의욕구를자극하여오 남용될우려가있다고인정되는성분이함유된제제 8. 안전성 유효성에문제가있다고식품의약품안전청장이정하는성분을함유하는제제. 다만, 체외진단용의약품등인체에직접적용하지아니하는특수한제제는제외한다. 9. 혈장분획제제, 유전자치료제등식품의약품안전청장이공익상이나국제협약상필요하다고인정한품목. 다만, 다음각목의어느하나에해당하는품목은제외한다. 가. 가. 대한적십자사가제조판매 수입품목허가를신청한혈장분획제제나. 나. 대한적십자사또는 혈액관리법 제6조에따라허가를받은혈액원과원료공급계약을체결한의약품제조업의허가를받은자가제조판매품목허가를신청한혈장분획제제다. 다. 식품의약품안전청장이따로정하는혈장분획제제및유전자치료제 10. 다음각목의어느하나에해당하는의약품을소분하는품목가. 가. 국가검정의약품나. 나. 항생물질과그제제다. 방사성의약품 11. 소해면상뇌증등국민보건에위해가우려되는질병의감염가능성이있는원료를사용하거나함유한것으로서식품의약품안전청장이정하는품목 2 법제31조제9항및법제42조제5항에따라다음각호의어느하나에해당하는의약품등의제품명칭으로는제조판매 수입품목허가를받거나신고를할수없다. 1. 의약품등의명칭으로적합하지아니하거나다른제품으로오인할우려가있거나실제보다과장된명칭 2. 의약품의적응증또는효능 효과를그대로표시하는명칭 ( 진단용시약등특수한제제는제외한다 ) - 9 -
3. 의약품중 2종이상의유효성분이혼합된제제로서그성분의일부만을나타내는명칭 4. 외국의상표를사용하려는경우상표권자의상표사용허가에관한관계증빙서류를첨부하지아니한의약품등의명칭 5. 인삼산업법 및 식품위생법 에서정하는인삼류로오인될우려가있는명칭 3 제1항각호 ( 제8호는제외한다 ) 및제2항에도불구하고수출 군납또는관납을목적으로허가나신고를신청한품목에대하여는이를적용하지아니한다. 제24조 ( 제조판매ㆍ수입품목의허가신청 < 개정 2008.4.18>) 1 법제31조제2항부터제4항까지또는법제42조제1항에따라의약품등의품목허가를받으려는자는별지제13호서식에따른신청서 ( 전자문서로된신청서를포함한다 ) 에다음각호의서류 ( 전자문서를포함한다 ) 를첨부하여식품의약품안전청장에게제출하여야한다. < 개정 2008.4.18> 1. 제29조에따른안전성ㆍ유효성심사결과통지서로서 2년이지나지아니한것또는안전성ㆍ유효성심사에필요한자료. 다만, 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제및이와유사한제제 ( 이하 " 생물학적제제등 " 이라한다 ) 가아닌것으로서가목부터다목까지및마목부터사목까지에해당하는품목과생물학적제제등으로서라목에해당하는품목의경우에는제출하지아니한다. 가. 식품의약품안전청장이성분의종류ㆍ규격ㆍ함량및처방등을표준화하여고시한표준제조기준에맞는품목나. 대한약전에실려있는품목다. 법제52조에따른항생물질및그제제에관한기준또는대한약전에실려있지아니한의약품중한약에관한기준 [ 이하 " 한약 ( 생약 ) 규격집 " 이라한다 ] 이정하여진품목라. 국내에서이미허가된품목을제조하는제조소와동일한제조소에서제조되고, 해당품목과최종원액이동일한생물학적제제등마. 식품의약품안전청장이인정하는공정서또는의약품집에실려있는품목바. 식품의약품안전청장이따로기준및시험방법을고시한품목사. 그밖에식품의약품안전청장이자료의제출이필요하지아니하다고인정하는품목 2. 제30조에따른기준및시험방법심사결과통지서로서 2년이지나지아니한것또는기준및시험방법에관한자료. 다만, 다음각목의어느하나에해당하는품목의경우에는제출하지아니한다. 가. 생물학적제제등이아닌것으로서제1호나목ㆍ다목ㆍ마목및바목에해당하는품목나. 적절한대체의약품이없어긴급히도입이요구되는의약품으로서식품의약품안전청장이정하는희귀의약품 ( 이하 " 희귀의약품 " 이라한다 ) 3. 다음각목의어느하나에해당하는품목의경우에는생물학적동등성시험계획서, 생물학적동등성시험에관한시험자료, 비교임상시험계획서또는비교임상시험성적서에관한자료. 다만, 식품의약품안전청장이고시하는품목의경우에는비교용출시험자료등생체를이용하지아니하는시험자료로서식품의약품안전청장이고시하는자료를제출한다. 가. 1989년 1월 1일이후제조판매ㆍ수입품목허가를받은전문의약품으로서신약에해당하는의약품 ( 제형이다른동일투여경로의품목을포함한다 ) 나. 가목에해당하는품목을제외한전문의약품으로서이미제조판매ㆍ수입품목허가를받은것과성분이동일한정제ㆍ캡슐제또는좌제. 다만, 상용의약품, 고가의약품, 단일성분의의약품또는의약품동등성확보가필요한의약품으로서식품의약품안전청장이고시하는것이어야한다. - 10 -
4. 수입품의경우그품목의제조및판매에관한다음각목의서류. 이경우첨부서류의요건등에관한세부사항은식품의약품안전청장이고시하는바에따른다. 가. 생산국의정부또는공공기관에서그품목이생산국의법령에적합하게제조되고있음을증명하는제조증명서나. 허가또는등록국의정부또는공공기관에서그품목이그국가의법령에적합하게판매되고있음을증명하는판매증명서 5. 일반의약품중단일성분의의약품으로서이미제조판매ㆍ수입품목허가를받은정제ㆍ캡슐제또는좌제와성분이동일한의약품을허가받으려는경우에는비교용출시험자료등식품의약품안전청장이고시하는자료 6. 다음각목의구분에따른평가자료. 다만, 희귀의약품의경우에는제출하지아니한다. 가. 의료용고압가스, 방사성의약품, 원료의약품중한약재및약리활성이없는성분 ( 첨가제등 ), 그밖에인체에직접적용하지아니하는제품 ( 체외진단용의약품, 소독제등 ) 과이에사용되는원료의약품을제외한의약품및의약외품중내용고형제, 내용액제의경우에는별표 2의의약품제조및품질관리기준실시상황평가에필요한자료나. 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 생물학적제제, 세포치료제및유전자치료제, 그밖에식품의약품안전청장이필요하다고인정하는의약품인경우에는별표 2의의약품제조및품질관리기준및별표 3의생물학적제제등제조및품질관리기준실시상황평가에필요한자료 7. 제26조제1항제5호에따른원료의약품 ( 이하 " 신고대상원료의약품 " 이라한다 ) 을사용하는품목의경우에는제26조제3항에따른원료의약품신고서및첨부자료. 다만, 제26조제3항에따라이미신고된원료의약품의경우에는제출하지아니한다. 8. 의약품의주성분을제조하는제조업자의명칭및소재지등에관한자료로서식품의약품안전청장이고시하는자료 9. 법제31조제3항에따라의약품을제조업자에게위탁제조하여판매하려는의약품의경우에는수탁제조업자의명칭및소재지등을적어넣은위수탁제조계약서 2 제1항에도불구하고기업의분리또는합병등에의하여해당제조시설ㆍ제조방법등을양수받은품목의품목허가를받으려는자의경우에는제1항각호의어느하나에해당하는첨부서류를갈음하여품목의제조시설ㆍ제조방법등에관한양도ㆍ양수계약서를제출할수있다. 다만, 별표 2 의약품제조및품질관리기준실시상황평가가필요한경우에는제1항제6호의자료를제출하여야한다. 3 제2항에따른해당품목의허가시에는양도인에대한품목허가에붙여진조건에상당하는조건을붙일수있다. 4 제1항에따라허가를신청하는자는식품의약품안전청장이정하여고시하는수수료 ( 외국에서현지실사를할필요가있는경우에는이에드는경비를포함한다 ) 를내야한다. < 개정 2009.6.19> 제26조 ( 제조판매ㆍ수입품목의신고 < 개정 2008.4.18>) 1 법제31조제2항ㆍ제4항또는법제 42조제1항에따라신고를해야하는의약품등의품목은다음각호와같다. 다만, 제21조에따라제조판매ㆍ수입품목허가와신고가제한되는품목, 제29조제1항에따라안전성ㆍ유효성의심사를받아야하는품목, 생물학적제제등, 방사성의약품은제외하며, 제1호부터제4호까지의규정에해당하는품목이신고대상원료의약품인경우에는제1호부터제4호까지의규정을적용하지아니한다. < 개정 2008.4.18, 2009.6.19> - 11 -
1. 대한약전또는식품의약품안전청장이인정하는공정서및의약품집에실려있는품목. 다만, 국내에서허가되지아니한품목은제외한다. 2. 한약 ( 생약 ) 규격집에실려있는품목 3. 식품의약품안전청장이표준화하여고시한의약품등표준제조기준에맞는품목 4. 식품의약품안전청장이기준및시험방법을고시한의약품또는의약외품 5. 식품의약품안전청장이신고대상품목으로고시한의약품등 2 제1항에따라의약품등 ( 신고대상원료의약품은제외한다 ) 의제조판매ㆍ수입품목신고를하려는자는별지제14호서식에따른제조판매ㆍ수입품목신고서 ( 전자문서로된신고서를포함한다 ) 에제24조제1항제6호및제8호에해당하는자료와식품의약품안전청장이정하는서류 ( 전자문서를포함한다 ) 를첨부하여지방청장에게제출하여야한다. 이경우제조판매ㆍ수입품목을신고하려는의약품이식품의약품안전청장이정하는의약품동등성입증이필요한의약품인경우에는제24조제1항제3호및제5호에해당하는자료를추가로첨부하여야한다. < 개정 2008.4.18> 3 신고대상원료의약품의제조판매ㆍ수입품목신고를하려는자는별지제15호서식의원료의약품신고서 ( 전자문서로된신고서를포함한다 ) 에다음각호의자료 ( 전자문서를포함한다 ) 를첨부하여식품의약품안전청장에게제출하여야한다. 이경우특히자료의보호가필요한경우에는다음각호의자료를원료의약품공급자가직접식품의약품안전청장에게제출할수있으며자료의작성요령, 자료의요건및면제범위, 신고기준등에관한세부사항은식품의약품안전청장이정하여고시한다. < 개정 2008.4.18> 1. 법제31조제1항에따른제조ㆍ품질관리에필요한시설에관한자료 2. 물리화학적특성과안정성에관한자료 3. 제조방법, 포장, 용기, 취급상의주의사항등에관한자료 4. 품목별로실시상황이별표 2의의약품제조및품질관리기준에맞거나이와동등이상임을증명하는자료 5. 원료의약품의시험성적서, 분석방법, 사용된용매등에관한자료 6. 품질검사를위하여필요한시험용원료의약품 4 제2항에도불구하고제62조제1항제10호에따라규격품대상한약으로지정한한약중식품의약품안전청장이정하여고시하는한약의제조판매ㆍ수입품목신고를하려는자는식품의약품안전청장이정하여고시하는바에따라해당품목의목록만을지방청장에게제출하여야한다. < 신설 2009.6.19> 5 기업의분리또는합병등에의하여해당제조시설ㆍ제조방법등을양수한품목에대한품목신고를하려는자의경우에는제2항부터제4항까지의규정에따른첨부서류또는자료를갈음하여그품목의제조시설ㆍ제조방법등에관한양도ㆍ양수계약서를제출할수있다. 다만, 별표 2 의약품제조및품질관리기준실시상황평가가필요한경우에는제24조제1항제6호의자료를제출하여야한다. < 개정 2009.6.19> 6 제2항부터제4항까지의규정에따라신고를하는자는식품의약품안전청장이정하여고시하는수수료 ( 외국에서현지실사를할필요가있는경우에는이에드는경비를포함한다 ) 를내야한다. < 개정 2009.6.19> 제88조 ( 허가사항등의변경허가신청등 ) 1 법제31조제7항, 법제42조또는법제45조제1항에따라의약품등의제조업자, 위탁제조판매업자, 수입자또는의약품판매업자가그허가받거나신고한사항을변경하려는경우에는다음각호의구분에따른신청서 ( 전자문서로된신청서를 - 12 -
포함한다 ) 또는신고서 ( 전자문서로된신고서를포함한다 ) 에그허가증또는신고증과변경사유서 ( 전자문서로된사유서를포함한다 ) 및그근거서류 ( 전자문서를포함한다 ) 를첨부하여의약품등의제조업자, 위탁제조판매업자및수입자는식품의약품안전청장 ( 의료용고압가스제조업, 한약재제조업, 의약외품제조업및신고대상원료의약품외의신고품목변경은지방청장 ) 에게, 의약품판매업자는시ㆍ도지사에게각각제출하여야한다. 다만, 식품의약품안전청장이법제32조에따른신약등의재심사, 법제33조에따른의약품재평가, 제29조에따른안전성ㆍ유효성심사의결과에따라품목을변경하거나제43조제3호에따른안전성정보보고결과법제76조제1항에따라일정기한까지품목을변경하도록지시한경우또는법제51조및제52조에따른대한약전및의약품등의기준이변경된경우에는식품의약품안전청장또는지방청장이변경허가를하거나신고를수리한것으로본다. < 개정 2008.4.18, 2009.6.19> 1. 제조업의변경 : 별지제12호서식의신고서또는별지제63호서식의신청서 2. 위탁제조판매업의변경 : 별지제12호의2서식의신고서 3. 판매업의변경 : 별지제63호서식의신청서 4. 품목의변경 : 별지제64호서식의신청서또는별지제14호서식 ( 신고대상원료의약품은별지제15호서식 ) 에따른신고서 2 제1항의경우에양도ㆍ양수또는상속으로인하여대표자를변경하려는경우에는그변경된날부터 30일이내에다음각호의서류 ( 전자문서를포함한다 ) 를첨부하여신청하여야한다. < 개정 2008.4.18, 2009.6.19> 1. 대표자가법제5조제1호본문ㆍ제3호에해당되는사람이아님을증명하는의사의진단서와법제5조제1호단서에해당하는사람임을증명하는전문의진단서 2. 양도ㆍ양수의경우에이를증명하는서류 3. 기업진단서 ( 의약품도매상의양도ㆍ양수시에만첨부한다 ) 4. 상속의경우에는 가족관계의등록등에관한법률 제15조제1항제1호의가족관계증명서 3 제1항의경우에법인의대표자를변경하려는경우에는변경신청서나변경신고서에제2항제1 호의서류를첨부하여야한다. < 개정 2008.4.18> 4 제1항에도불구하고품질에영향을미치지아니하는색상ㆍ포장재질ㆍ제조원의명칭변경등식품의약품안전청장이정하여고시하는경미한사항인경우에는식품의약품안전청장이정하여고시하는바에따라변경내용을기재한문서 ( 전자문서를포함한다 ) 를식품의약품안전청장또는지방청장에게제출하여야한다. 이경우법제31조제7항또는법제42조에따라변경허가를받거나변경신고를한것으로본다. < 신설 2009.6.19> 5 제1항에따른신청서ㆍ신고서또는변경신청서ㆍ변경신고서를제출받은식품의약품안전청장또는지방청장은 전자정부법 제21조제1항에따른행정정보의공동이용을통하여법인등기부등본 ( 법인인경우에만해당한다 ) 을확인하여야한다. < 개정 2009.6.19> 6 식품의약품안전청장, 지방청장, 시ㆍ도지사또는시장ㆍ군수ㆍ구청장은제1항에따라변경허가를하거나변경신고를받을경우에는해당대장과허가증ㆍ신고증또는신고필증에변경사항을기재하여야하며, 시ㆍ도지사는의약품도매상에대하여변경허가한사항을변경허가한날부터 15일이내에식품의약품안전청장에게알려야한다. < 개정 2008.10.16, 2009.6.19> 7 제1항에따른신청이나신고를하는자는별표 1 또는식품의약품안전청장이정하여고시하는수수료를내야한다. 다만, 제1항에따른신청이나신고를하는자에게귀책사유가없는행정구역개편에따라소재지가변경되는경우에는이를적용하지아니한다. < 개정 2008.4.18, 2009.6.19> - 13 -
8 제1항에따라제조소또는영업소의소재지를변경하는경우에는제43조제6호를준용한다. < 개정 2009.6.19> 마약류관리에관한법률 ( 법률제9717호, 2009.05.27) 제18조 ( 마약류수출입업자 ) 1 마약류수출입업자가아니면마약을수입하거나향정신성의약품을수출입하지못한다. 2 마약류수출입업자가마약을수입하거나향정신성의약품을수출입하고자하는때에는안전성 유효성및생물학적동등성등에관하여보건복지가족부령으로정하는바에따라품목마다식품의약품안전청장의허가를받아야한다. 허가받은사항을변경하고자하는때에도또한같다. 3 식품의약품안전청장은제2항에따른허가신청에대하여심사결과적합한것으로인정된경우에는이를허가하여야한다. 4 제2항의경우제44조의규정에의하여품목허가의취소처분을받고 1 年을경과하지아니한者에대하여는당해품목의허가를하지못한다. 제21조 ( 마약류제조업자 ) 1 마약류제조업자가아니면마약및향정신성의약품을製造하지못한다. 2 마약류제조업자가마약또는향정신성의약품을제조하고자하는때에는보건복지가족부령이정하는바에의하여품목마다식품의약품안전청장의허가를받아야한다. 허가받은사항을변경하고자하는때에도또한같다. 3 제18조제3항및제4항의규정은제2항의경우에이를준용한다. 제24조 ( 마약류원료사용자 ) 1 마약류원료사용자가아니면마약또는향정신성의약품을원료로사용한한외마약또는의약품을제조하지못한다. 마약류관리에관한법률시행규칙 ( 보건복지가족부령제137호, 2009. 10. 23) 제32조 ( 수출입 제조품목허가신청등 ) 1 법제18조제2항, 법제21조제2항또는법제24조제2항에따라마약 향정신성의약품또는한외마약의수입 수출 ( 향정신성의약품에한한다 ) 또는제조품목허가를받고자하는자는별지제31호서식에따른신청서 ( 전자문서로된신청서를포함한다 ) 에다음각호의서류 ( 전자문서를포함한다 ) 를첨부하여식품의약품안전청장에게제출하여야한다. 1. 약사법시행규칙 제29조에따른안전성 유효성심사결과통지서로서 2년이경과되지아니한것또는안전성 유효성심사에필요한자료 2. 약사법시행규칙 제30조에따른기준및시험방법심사결과통지서로서 2년이경과되지아니한것. 다만, 대한약전, 식품의약품안전청장이인정하는공정서및의약품집에실려있는품목또는식품의약품안전청장이따로기준및시험방법을고시한품목의경우에는이를제출하지아니한다. 3. 1989년 1월 1일이후제조 ( 수입 ) 품목의허가를받은전문의약품으로 약사법 제2조제8호에서정하고있는신약과동일한마약 향정신성의약품또는한외마약 ( 제형이다른동일투여경로의품목을포함한다 ) 인경우식품의약품안전청장이정하는생물학적동등성시험계획서, 생물학적동등성에관한시험자료, 비교임상시험계획서또는비교임상시험성적에관한자료 4. 삭제 <2003.11.17> 5. 수입품의경우다음각목에해당하는당해품목의제조및판매에관한서류. 이경우첨부서류의요건등에관한세부사항은식품의약품안전청장이정하여고시한다. - 14 -
가. 당해품목을제조하는국가의정부또는공공기관에서당해품목이당해국가의법령에따라적합하게제조되고있음을증명하는제조증명서나. 당해품목에대한허가또는등록등의권한이있는국가의정부또는공공기관에서당해품목이당해국가의법령에따라적합하게판매되고있음을증명하는판매증명서 6. 식품의약품안전청장이정하는의약품동등성입증이필요한마약 향정신성의약품또는한외마약인경우에는생물학적동등성시험계획서, 생물학적동등성에관한시험자료, 비교용출시험에관한자료등식품의약품안전청장이정하여고시하는자료 2 마약 향정신성의약품또는원료물질의수입허가공인증명서를발급받고자하는자는별지제32 호서식의신청서 ( 전자문서로된신청서를포함한다 ) 에 대외무역법 제12조에따라지식경제부장관이공고하는의약품등의수출입요령에의한수입요건확인서 ( 전자문서로된확인서를포함한다 ) 또는표준통관예정보고서 ( 전자문서로된보고서를포함한다 ) 를첨부하여식품의약품안전청장에게제출하여야한다. 다만, 제48조제3항에따라원료물질수입승인서를제출한경우에는그러하지아니하다. 3 삭제 <2008.10.31> 제33조 ( 품목허가사항변경허가신청 ) 1법제18조제2항후단, 법제21조제2항후단또는법제24 조제2항후단의규정에의하여마약 향정신성의약품또는한외마약의수입 수출또는제조품목허가사항에대한변경허가를받고자하는자는별지제33호서식에의한신청서 ( 전자문서로된신청서를포함한다 ) 에그허가증및변경을증명하는서류 ( 전자문서를포함한다 ) 를첨부하여식품의약품안전청장에게제출하여야한다. 2 삭제 <2008.10.31> - 15 -
제2조 ( 정의 ) 이규정에서사용하는용어의정의는다음각호와같다. 1. 유효성분 이란내재된약리작용에의하여그의약품의효능 효과를직접또는간접적으로발현한다고기대되는물질또는물질군 ( 약리학적활성성분등이밝혀지지아니한생약등을포함한다 ) 으로서주성분을말한다. 동조항은 유효성분 의의미를설명하고있다. 유효성분이란직접또는간접적으로그자체가가지는약리작용이약효로서기대되는것을말한다. 유효성분의함량은약리학적자료및임상시험성적등으로보아합리적이고타당하여야하며, 복합제의경우에는각성분의배합의의가인정되어야한다. 지표성분 은의약품의유효성분또는주성분인생약 ( 추출물포함 ) 중화학적으로규명된성분중에서품질관리를목적으로설정한성분을말하며반드시유효성분이아니어도된다. 사례 효능 효과 만성활동성 B형간염바이러스감염환자의바이러스증식억제 의약품의유효성분 : 라미부딘 효능 효과 말초동맥순환장애의치료 의약품의유효성분 : 은행엽엑스 효능 효과 골다공증의칼슘과인의보급 의약품의유효성분 : 오소판물질 지표성분의예 은행엽엑스 의지표성분 : 총플라본배당체 ( 퀘르세틴배당체, 캠페롤배당체및이소람네틴배당체 ) 및총테르펜락톤 ( 빌로발라이드, 깅콜라이드 A, 깅콜라이드 B 및깅콜라이드 C) 감초의지표성분 : 글리시리진산및리퀴리틴 - 16 -
제2조 ( 정의 ) 2. 복합제 란 2종이상의주성분을함유하는의약품을말하며, 2종이상의식물에서추출한추출물 ( 생약제제를포함한다 ) 과동일동물의 2종이상의장기에서추출한추출물 ( 예 : 돼지의간과위의추출물 ) 등을포함한다. 합성물로서각각의성분을분리, 정제하기곤란하거나그조작이불필요한것 ( 예 : 크레졸의 o-, m-, p-체 ) 또는동일식물의추출엑스 ( 단, 낭탕근엑스와같이동일식물이라도각부위에서추출한주성분이현저하게다른경우제외 ) 와동일동물의동일장기에서추출한추출물 ( 예 : 돼지의위점막추출물 ) 은단일제로본다. 동조항은 복합제 의의미를설명하고있다. 사례 복합제 No. 제품명전문 / 일반업체명주성분 1 조인스정전문에스케이케미칼 ( 주 ) 2 한풍독활지황탕엑스과립 ( 동의수세보원 ) 전문 한풍제약 위령선, 괄루근, 하고초 30% 에탄올엑스 (40:1) 산수유, 독활, 숙지황, 택사, 복령, 방풍, 목단피 단일제 No. 제품명 전문 / 일반 업체명 주성분 1 레가론정 일반 부광약품 ( 주 ) 카르두스마리아누스엑스 2 서팩텐 전문 ( 주 ) 중외제약 소의폐추출물 3 타겐에프연질캡슐 일반 국제약품공업 ( 주 ) 바키늄미르틸루스엑스 4 타리비드정 전문 ( 주 ) 제일약품 오플록사신 (D-, L-이성체 ) - 17 -
제2조 ( 정의 ) 3. 생약제제 란서양의학적입장에서본천연물제제로서한의학적치료목적으로는사용되지않는제제를말한다. 다만, 천연물을기원으로하되특정성분을추출 정제하여제제화한것은생약제제로간주하지아니한다. 동조항은 생약제제 의의미를설명하고있다. 관련법규및가이드라인 대한약전제9개정 ( 식품의약품안전청고시제2007-89호, 2007. 12. 28) 통칙 38. 생약 ( 生藥 ) 이란 의약품각조의 생약 은동 식물의약용으로하는부분, 세포내용물, 분비물, 추출물또는광물을말한다. 약사법제2조 ( 정의 ) 제5호 한약제제 ( 韓藥製劑 ) 란 한약을한방원리에따라배합하여제조한의약품을말한다. 약사법제2조 ( 정의 ) 제6호 한약 ( 韓藥 ) 이란 동물 식물또는광물에서채취된것으로서주로원형대로건조 절단또는정제된생약을말한다. 사례 생약제제 제제명 승마추출액정복방서양산사 60 % 에탄올엑스 은행엽엑스 마늘유캡슐 주성분 승마추출액 서양산사 60 % 에탄올엑스, 은행엽엑스, 마늘유, 멜리사엽엑스 특정성분을추출 정제, 제제화하여생약제제로간주되지아니한경우 성분명약용부위함량기준 파클리탁셀주목나무잎파클리탁셀 96.5~101.1% 황산콘드로이틴나트륨 소, 돼지, 어류또는조류의연골조직, 기관 황산콘드로이틴나트륨 90.0~105.0% - 18 -
제2조 ( 정의 ) 5. 희귀의약품 이란적용대상이드물고적절한대체의약품이없어긴급한도입이요구되는의약품으로서 희귀의약품지정에관한규정 ( 식약청고시 ) 에정하여고시한의약품을말한다. 동조항은 희귀의약품 의의미를설명하고있다. 희귀의약품지정은중앙약사심의위원회자문을받아성분명-대상질환을 희귀의약품지정에관한규정 으로지정한다. ( 예시 ) 연번성분 ( 일반명 ) 대상질환 83 아타자나비어다른항레트로바이러스제와병용하여 HIV-1 감염치료 현재희귀의약품허가후희귀의약품지정기준에벗어나해제될경우, 희귀의약품허가를취하하고일반품목의신규허가를신청하여야하며, 신약성분일경우, 재심사를조건부관하고있다. 희귀의약픔품목허가시다음과같은면제규정이적용될수있다. 1) 약사법시행규칙 제24조제1항제2호나목, 기준및시험방법제출면제 2) 수입의약품등관리규정 제5조제2항제1호, 품질검사면제 3) 원료의약품신고지침 제2조단서조항, 원료의약품신고대상제외 4) 의약품동등성시험관리규정제3조제3항제2호, 의약품동등성시험대상제외 5) 동규정제28 조제1항, 일부안전성 유효성심사자료제출유예 면제 독성에관한자료중발암성시험자료시판후제출가능 ( 대체요법이없거나생명을위협하는질환에사용되는의약품의경우 ) 단회투여독성, 1~3개월반복투여독성자료로각독성시험자료갈음 효력시험자료또는임상시험자료로약리작용에관한자료갈음 치료적확증임상자료제출을조건으로탐색적임상시험자료로치료적확증임상시험자료갈음 관련법규및가이드라인 희귀의약품지정에관한규정 ( 식품의약품안전청고시제 2008-67 호, 2008.10.17) - 19 -
제2조 ( 지정기준 ) 희귀의약품의지정기준은다음각호의 1과같다. 1. 국내환자수 ( 유병인구 ) 가 20,000명이하이며적절한치료방법과대체의약품이개발되지아니한질환에사용되는의약품으로서원칙적으로동일제제의연간총수입실적이백만불 ( 미화 ) 이하이거나연간국내총생산실적이 10억원이하인것. 2. 제1호의규정에불구하고현의약품수급체계에비추어제한적으로공급되는경우환자의치료에큰지장을초래할우려가있다고식품의약품안전청장 ( 이하 청장 이라한다 ) 이인정하는의약품 사례 제품명주성분전문 / 일반업체명효능 효과 종양의치료, 2 밀리그람비스 종양수술후재발의 쿰알붐 ( 숙주목 : 예방, 압노바비스쿰큐 2mg 주사액 프락시니 ) 에서추출한 전문, 희귀 ( 주 ) 한국아브노바 전암증 ( 前癌症 ) 의병소 ( 病巢 ), 1.5 밀리그람의 조혈기관의 압축액 악성질환, 골수기능의자극 - 20 -
제2조 ( 정의 ) 7. 신약 이란 약사법 ( 이하 법 이라한다 ) 제2조제8호에따른의약품으로서국내에서이미허가된의약품과는화학구조또는본질조성이전혀새로운신물질의약품또는신물질을유효성분으로함유한복합제제의약품으로서별표 1의의약품의종류및제출자료의범위중 I 또는별표 2의생약 한약제제의제출자료중 Ⅰ에해당하는의약품을말한다. 다만, 대한약전 ( 식약청고시 ), 의약품등기준 ( 식약청고시 ) 또는 공정서및의약품집범위지정 ( 식약청고시 )( 이하 공정서 라한다 ) 에수재된품목은제외한다. 동조항은 신약 의의미와대상의약품을설명하고있다. 이규정에서정하고생약 한약제제관련신약은다음과같다. 별표 2 : 생약 한약제제의제출자료 [ 별표 2] 에의한신약 1. 사용례가없는 ( 허가되지아니한 ) 본질조성또는기원이전혀새로운생약을주성분으로하는단일제 2. 위 1의생약을함유한복합제 3. 처방근거가없는전문의약품에해당되는주사제, 경피흡수제 2) 주석 2) : 대한약전, 공정서, 한약서, 한약 ( 생약 ) 규격집에수재된생약또는이들로구성된생약제제중처방근거가없는전문의약품에해당되는주사제, 경피흡수제 별표 2에해당하여 신약 으로허가받고자하는경우제출하여야하는자료범위에관한사항은별도로한다. 동규정제52조 ( 신약의지정등 ) 에서는 신약 으로품목허가될경우허가증에 신약 임을기재하여지정하도록하며, 공정서수재품목, 1989년이전에신약으로허가된품목, 재심사기간이종료된품목등에대하여는그지정을해제할수있음을규정하고있다. 대한약전및대한약전외한약 ( 생약 ) 규격집에수재되어있는생약 ( 한약 ) 이라하더라도동생약 ( 한약 ) 을주성분으로하여완제의약품으로허가된바가없는경우동품목은신약에해당될수있다. - 21 -
관련법규및가이드라인 약사법 ( 법률제9819호, 2009. 11. 2.) 제2조 ( 정의 ) 이법에서사용하는용어의뜻은다음과같다. 8. 신약 이란화학구조나본질조성이전혀새로운신물질의약품또는신물질을유효성분으로함유한복합제제의약품으로서식품의약품안전청장이지정하는의약품을말한다. 공정서및의약품집범위지정 ( 식품의약품안전청고시제2009-98호, 2009.8.24.) 제2조 ( 공정서및의약품집범위 ) 1 식품의약품안전청장이인정하는공정서및의약품집의범위는다음각호와같다. 1. 미국약전 (U.S. Pharmacopoeia National Formulary) 2. 일본약전 (The Japanese Pharmacopoeia) 3. 영국약전 (British Pharmacopoeia) 4. 유럽약전 (European Pharmacopoeia) 5. 독일약전 (Deutsches Arzneibuch) 6. 프랑스약전 (Pharmacipee Francaise) 2 제1항각호의공정서및의약품집이개정되는경우에는그최신개정판으로한다. 사례 생약 ( 한약 ) 제제의경우식품의약품안전청장이정한 공정서및의약품집 ( 공정서및의약품집범위지정, 식품의약품안전청고시제2009-98호, 2009. 8. 24.) 에수재된원료 ( 추출물포함 ) 라할지라도국내허가된사례가없는성분을주성분으로함유한제제는신약에해당될수있다. 재심사조건불이행으로취소또는취하된신약을다시허가받고자하는경우 : 신약을다시품목허가받고자하는경우는신약의지위를부여하지않는다. 신물질을유효성분으로함유한복합제제의약품 : 두가지이상의성분중한가지라도신물질인경우는신약에해당한다. ( 의약품허가심사가이드라인, 2007. 5. 31) - 22 -
제2조 ( 정의 ) 8. 안전성 유효성심사자료제출의약품 ( 이하 자료제출의약품 이라한다 ) 이란신약이아닌의약품이면서이규정에의한안전성 유효성심사가필요한품목으로서별표 1의의약품의종류및제출자료의범위중 Ⅱ 또는별표 2의생약 한약제제의제출자료중 Ⅱ에해당하는의약품을말한다. 동조항은자료제출의약품의의미와대상의약품을설명하고있다. 생약 한약제제의자료제출의약품의종류는다음과같다. [ 별표 2] 에의한 II. 자료제출의약품 1. 새로운조성및규격의생약제제가. 복합제의주성분으로사용 ( 허가 ) 되는생약의단일제나. 새로운조성 ( 함량만증감한경우제외 ) 의복합제 3) 다. 기원생약등의사용례가있으나규격이새로운생약 ( 추출물등 ) 의단일제또는복합제 4) 2. 함량증감단일제 3. 함량증감복합제 4. 새로운효능군의약품 5. 새로운용법 용량의약품 6. 새로운투여경로의제제 7. 한약제제가. 한약서에기재된처방의가감방으로서한약서외의문헌을근거로가감하는경우나. 한약서외의문헌에기재된처방을근거로하는경우다. 환자에따라심각한부작용이우려되는경우라. 한약서에기재된처방에새로운방법으로가공 ( 포제포함 ) 한생약을포함하는경우 5) 8. 동일투여경로의새로운제형 주석 1) 자료번호 1부터 8까지는제5조제1항제1호로부터제8호까지의자료를말한다. 2) 대한약전, 공정서, 한약서, 한약 ( 생약 ) 규격집에수재된생약또는이들로구성된생약제제중처방근거가없는전문의약품에해당되는주사제, 경피흡수제에해당한다. 3) 추출하는경우에는정제수, 에탄올 ( 약전 ), 주정 ( 주세법 ) 을용매로추출한것을포함한다. 4) 기원생약등의사용례 가있다는것은기원그사용부위가동일한의약품이허가되어있어본질조성이새롭지않음을의미한다. 정제수, 에탄올 ( 약전 ), 주정 ( 주세법 ) 이외의용매로추출한의약품과이에해당하는의약품중새로운효능의의약품등도이에포함한다. 추출용매로정제수, - 23 -
에탄올 ( 약전 ), 주정 ( 주세법 ) 을사용한경우 4-나 및 5-나 를면제할수있다. 5) 한약서수재품목으로서사용례가있는원생약을일반화하지아니한새로운방법으로가공 ( 포제포함 ) 한경우에는 4, 5 및 6의자료는이화학적동등성시험자료 ( 탕제의경우는표준탕액과의이화학적동등성시험자료 ) 또는두제제간의비교임상시험성적자료를근거로그안전성 유효성또는유사동등성을검토한다. 다만, 1 정제수와 30% 이하의에탄올추출용매간변경의경우와 2 동일한추출용매로온침과냉침간변경의경우에는안전성 유효성측면에서각각유사동등한규격으로인정한다. - 24 -
제2조 ( 정의 ) 10. 임상시험자료집 (clinical data package) 이란의약품의약동학, 약력학, 용량반응, 안전성 유효성, 시판후사용경험에대한정보및증례기록서와개별환자목록등에관한정보가포함된국내 외임상시험성적에관한자료를말한다. 11. 외국임상자료 란임상시험자료집중외국에서얻어진임상시험자료를말한다. 12. 가교자료 란국내 외에거주하는한국인을대상으로얻어진시험자료로서임상시험자료집에서발췌하거나선별한자료또는가교시험으로부터얻어진자료를말한다. 13. 가교시험 란의약품의안전성 유효성에관한민족적요인에차이가있어외국임상자료를그대로적용하기가어려운경우국내에서한국인을대상으로가교자료를얻기위하여실시하는시험을말한다. 14. 민족적요인 란의약품의안전성 유효성의민족간차이에영향을미치는요인으로서유전적, 생리적소인등의내적요인과문화, 환경등의외적요인을말한다. 15. 외국임상자료의국내적용 이란외국임상자료를한국인에대한의약품의안전성 유효성자료로갈음하는것을말한다. 동조항은규정상에언급되어있는용어에대해정의하고있다. 임상시험자료집 (Clinical Data Package, CDP) 과임상시험자자료집 (Investigator's Brochure, IB) 을혼동하지않도록한다. Investigator's Brochure는아래의 의약품임상시험관리기준 의정의를참고한다. 가교자료 (Bridging Data) 와가교시험 (Bridging Study) 을혼동하지않도록한다. 관련법규및가이드라인 의약품임상시험관리기준 ( 식품의약품안전청고시제2009-122호, 2009.8.24) 제2조 ( 정의 ) 이기준에서사용하는용어의정의는다음각호와같다. 1. 임상시험 (Clinical Trial/Study) 이라함은임상시험용의약품의안전성과유효성을증명할목적으로, 해당약물의약동 약력 약리 임상적효과를확인하고이상반응을조사하기위하여사람 - 25 -
을대상으로실시하는시험또는연구를말한다. 44. 임상시험자자료집 (Investigator's Brochure) 이라함은임상시험용의약품에관련된임상및비임상정보를정리하여시험자에게제공하는편집물을말한다. 가교자료제출면제사유서작성요령 (2000. 12. 29) 가교자료제출시필요한설명서 ( 가교자료설명서 ) 작성요령 (2000. 12. 29) 외국임상자료의평가, 가교자료평가및가교시험결정을위한가이드라인 ( 2000.12.29) 가교시험관련질의및응답집 (2006. 8.) 가교자료평가가이드라인 (2008. 12. 29) - 26 -
제2조 ( 정의 ) 16. 한약서 란동의보감, 방약합편, 향약집성방, 경악전서, 의학입문, 제중신편, 광제비급, 동의수세보원, 본초강목, 약성가및 한약처방의종류및조제방법에관한규정 ( 보건복지가족부고시 ) 으로정한 한약조제지침서 를말한다. 동조항은규정상에언급되어있는용어에대해정의하고있다. 한약서 는기존한약서에대한잠정규정제4조에정한기존한약서및한약조제지침서를포함한다. 기성한약서에대한잠정규정 은 ( 보건복지가족부고시제2002-79 호, 2002.11.23) 은 기존한약서에대한잠정규정 ( 보건복지가족부고시제2008-175호, 2008.12.31.) 으로개정되었다. 주요개정내용 : 1) 제명을 기성한약서에대한잠정규정 에서 기존한약서에대한잠정규정 으로변경 2) 기존한약서의범주에서 약성가 를삭제 3) 사상의학 을 동의수세보원 으로수정 수세보원 ( 중국 ) 과동의수세보원 ( 한국 ) 을혼동하지않도록한다. 한약처방의종류및조제방법에관한규정 ( 보건복지가족부고시제1995-15호, '95. 3. 15) 관련법규및가이드라인 기존한약서에대한잠정규정 ( 보건복지가족부고시제2008-175호, 2008. 12. 31.) 제4조 ( 범주 ) 1 기존한약서의범주는다음과같다. 1. 방약합편 ( 方藥合編 ) 2. 동의보감 ( 東醫寶鑑 ) 3. 향약집성방 ( 鄕藥集成方 ) 4. 광제비급 ( 廣濟秘笈 ) 5. 제중신편 ( 濟衆新編 ) 6. 삭제 7. 동의수세보원 ( 東醫壽世補元 ) 8. 의학입문 ( 醫學入門 ) 9. 경악전서 ( 景岳全書 ) 10. 수세보원 ( 壽世補元 ) 11. 본초강목 ( 本草綱目 ) - 27 -
제2조 ( 정의 ) 17. 천연물신약 이란 천연물신약연구개발촉진법 제2조제3호에따른의약품으로서천연물성분을이용하여연구 개발한의약품중조성성분 효능등이새로운의약품으로서별표 1의의약품의종류및제출자료의범위중 Ⅰ. 신약및별표 2의생약 한약제제의제출자료중 Ⅰ. 신약및 Ⅱ. 자료제출의약품의 1. 부터 4. 까지에해당하는의약품을말한다. 동조항은규정상에언급되어있는용어에대해정의하고있다. 천연물신약 에대한정의는천연물신약연구개발촉진법에서규정하고있다. 천연물신약 은다음과같은품목등이있다. 1) 스티렌정 ( 애엽95% 에탄올연조엑스 )_II. 자료제출의약품중 1. 다. 에해당 : 기원생약등의사용례가있으나규격이새로운생약 ( 추출물등 ) 의단일제또는복합제 2) 조인스정 ( 위령선, 괄루근, 하고초 30% 에탄올엑스 (40:1))_II. 자료제출의약품중 1. 나. 새로운조성 ( 함량만증감한경우제외 ) 의복합제 3) 아피톡신주 _I. 신약중 2.: 사용례가없는 ( 허가되지아니한 ) 본질조성또는기원이새로운생약을주성분으로하는단일제 관련법규및가이드라인 천연물신약연구개발촉진법 ( 법률제 8852호, 2008. 2. 29) 제1조 ( 목적 ) 이법은천연물과학의육성등천연물신약연구개발의기반을조성하고천연물을이용한신약연구개발과그개발기술의산업화를촉진하여국민건강의증진과국가경제의발전에기여함을목적으로한다. 제2조 ( 정의 ) 이법에서사용하는용어의정의는다음과같다. 1. 천연물 이라함은육상및해양에생존하는동 식물등의생물과생물의세포또는조직배양산물등생물을기원으로하는산물을말한다. 2. 천연물성분 이라함은천연물에함유되어있는물질로서생체에직 간접적으로영향을미치는등생물활성을가지는물질을말한다. 3. 천연물신약 이라함은천연물성분을이용하여연구 개발한의약품으로서생성성분 효능등이새로운의약품을말한다. 4. 천연물과학 이라함은천연물로부터천연물성분의분리, 화학구조의구명, 생물활성의탐색, 효과적인생산및제조방법의탐구등천연물과그성분을연구 활용하는학문과기술을말한다. - 28 -
제2조 ( 정의 ) 18. 실측치 란실측한값으로서이상치를제거한실제통계분석에사용된측정값을말한다. 19. 실측통계치 란실측치로분석한통계결과치를말한다. 20. 검체 란무작위채취와같이합리적으로채취된시료를말한다. 21. 예비심사 (Pre-review) 란품목허가및심사의뢰서에대하여정식의심사개시전미리해당제출자료요건에따른자료구비여부를신속히확인하여필요할경우자료를요청하는등심사하는절차를말한다. 동조항은동규정제7조 2호에서언급되어있는용어에대해정의하고있다. 동규정제7조 2호구조결정 물리화학적및생물학적성질에관한자료 ( 품질에관한자료 ) 가. 일반사항 2) 기준설정의근거는실측치, 실측통계치, 안정성시험결과및안전성 유효성에관한고찰등에관한구체적인자료를포함한다. 3) 실측치및실측통계치에대한자료는제조번호, 로트크기, 제조년월일및제조장소를포함한다. 4) 실측치는실제조공정을반영한 3로트이상의검체에대하여 1 로트당 3회이상의자료를제출한다. 수치로나타나는시험결과는구체적인값을제출하여야하며, 검체채취, 실측치의처리에사용된통계방법과실측통계치를제출한다. - 29 -
제5조 ( 심사자료의종류 ) 1 약사법시행규칙 제24조제1항, 제29조제1항및제30조제1항에따른안전성 유효성과기준및시험방법의심사를위하여제출하여야하는자료의종류는다음각호와같다. 1. 기원또는발견및개발경위에관한자료 2. 구조결정, 물리화학적성질에관한자료 ( 품질에관한자료 ) 가. 원료의약품에관한자료 1) 구조결정에관한자료 2) 물리화학적성질에관한자료 3) 제조방법에관한자료 4) 기준및시험방법이기재된자료 5) 기준및시험방법에관한근거자료 6) 시험성적에관한자료 7) 표준품및시약 시액에관한자료 8) 용기및포장에관한자료나. 완제의약품에관한자료 1) 원료약품및그분량에관한자료 2) 제조방법에관한자료 3) 기준및시험방법이기재된자료 4) 기준및시험방법에관한근거자료 5) 시험성적에관한자료 6) 표준품및시약 시액에관한자료 7) 용기및포장에관한자료 3. 안정성에관한자료가. 원료의약품에관한자료 1) 장기보존시험또는가속시험자료 2) 가혹시험자료나. 완제의약품에관한자료 1) 장기보존시험또는가속시험자료 2) 가혹시험자료 4. 독성에관한자료 - 30 -
가. 단회투여독성시험자료나. 반복투여독성시험자료다. 유전독성시험자료라. 생식발생독성시험자료마. 발암성시험자료바. 기타독성시험자료 1) 국소독성시험 ( 국소내성시험포함 ) 2) 의존성 3) 항원성및면역독성 4) 작용기전독성 5) 대사물 6) 불순물 7) 기타 5. 약리작용에관한자료가. 효력시험자료나. 일반약리시험자료또는안전성약리시험자료다. 흡수, 분포, 대사및배설시험자료 1) 분석방법과밸리데이션보고서 2) 흡수 3) 분포 4) 대사 5) 배설라. 약물상호작용등에관한자료 6. 임상시험성적에관한자료가. 임상시험자료집 1) 생물약제학시험보고서 2) 인체시료를이용한약동학관련시험보고서 3) 약동학 (PK) 시험보고서 4) 약력학 (PD) 시험보고서 5) 유효성과안전성시험보고서 - 31 -
6) 시판후사용경험에대한보고서 7) 증례기록서와개별환자목록가. 가교자료 7. 외국의사용현황등에관한자료 8. 국내유사제품과의비교검토및당해의약품등의특성에관한자료 9. 생물학적동등성시험에관한자료 2 각의약품의특성에따라안전성 유효성과기준및시험방법의심사를위하여제출하여야하는자료의범위는별표 1의의약품의종류및제출자료의범위, 별표 2의생약 한약제제의제출자료및별표 14의기타의약품의종류및제출자료와같다. 3 제1항및제2항에따라생약 한약제제의기준및시험방법심사를위하여제출하여야하는자료중필요한경우다음각호를추가하여제출한다. 1. 국내외에서의사용현황에관한자료는한약서및외국의약품집에관한자료를포함한다. 2. 물리 화학적성질에관한자료는기준및시험방법의시험항목설정의근거가되는자료및생약 ( 한약 ) 의고유한물리 화학적성질을나타낼수있는크로마토그램및스펙트럼등에대한자료를포함한다. 3. 추출하여제조한원료의약품및완제의약품은제조방법에관한자료로서용매등의선택이유, 원료약품및분량설정근거에대한자료등을제출하고, 모든제조공정의흐름과원료약품의사용량및수득률등을자세히기술하고, 3개의제조단위또는로트 ( 이하 로트 라고한다 ) 에관한제조기록서, 제조일지등을제출한다. 동조항은의약품의특성에따라안전성 유효성심사를위하여제출하여야하는자료의범위를설명하고있다. 제출하여야하는자료의범위는동규정의별표 1 및별표 2와같다. 2. 구조결정, 물리화학적성질에관한자료 는기준및시험방법심사자료에해당하며, 3. 안정성에관한자료 부터 6. 임상시험성적에관한자료 및 9. 생물학적동등성시험에관한자료 는안전성유효성심사에관한자료에해당한다. - 32 -
제6조 ( 공통기술문서의작성 ) 1 제5조에도불구하고신약 ( 희귀의약품, 의료용고압가스, 방사성의약품, 수출용의약품, 그밖에체외진단용의약품등인체에직접적용하지아니하는제품을제외한다.) 의경우에는아래의의약품국제공통기술문서 (CTD, Common Technical Document) 로작성하여야하며, 이경우세부작성요령은별표 3 의약품국제공통기술문서작성방법에따른다. 다만, 제6조본문에따라지정된품목이외의품목은신청인이원하는경우국제공통기술문서로작성할수있다. 제1부신청내용및행정정보등 1.1. 제1부의목차 1.2. 제조판매품목허가신청 신고서또는수입품목허가신청 신고서사본 1.3. 품목허가신청 신고자료의수집 작성업무를총괄하는책임자에대한정보및진술 서명자료 ( 예 : 신청자료의작성업무책임자 ) 1.4. 품목허가신청 신고자료의번역책임자의진술및서명자료 ( 외국어자료에한함 ) 1.5 외국에서의사용상황등에관한자료 1.6 국내유사제품과의비교검토및당해의약품등의특성에관한자료 1.7. 약사법시행규칙 제24조제1항에따른제출자료 1.7.1 약사법시행규칙 제24조제1항제 3호에따른생물학적동등성시험계획서, 생물학적동등성시험에관한시험자료, 비교임상시험계획서, 비교임상시험성적서에관한자료또는비교용출시험자료등생체를이용하지아니하는시험자료 1.7.2 약사법시행규칙 제24조제1항제 4호에따른그품목의제조및판매에관한증명서 1.7.3 약사법시행규칙 제24조제1항제6호에따른 약사법시행규칙 별표 2의의약품제조및품질관리기준실시상황평가에필요한자료또는 약사법시행규칙 별표 3의생물학적제제등제조및품질관리기준실시상황평가에필요한자료. 이경우목록을기재하고제2부부터제5부까지중에포함된경우에는해당자료의위치를참조토록표시할수있다. - 33 -
1.7.4 약사법시행규칙 제24조제 1항제 7호에따른신고대상원료의약품을사용하는품목의경우에는 약사법시행규칙 제26조제3항에따른원료의약품신고서및첨부자료. 다만, 약사법시행규칙 제26조제3항에따라원료의약품신고서를제출중인때에는접수번호및신청일을, 이미신고된원료의약품의경우에는공고번호를기재하고, 첨부자료중제2부부터제5부까지중에포함된경우에는해당자료의위치를참조토록표시할수있다. 1.8. 자료사용허여, 양도 양수계약서, 위 수탁계약서등증명서류 ( 해당되는경우에한함 ) 1.9. 비임상시험자료, 임상시험자료등제출증명서 ( 해당되는경우에한함 ) 1.10. 첨부문서 ( 안 )( 시판할때첨부문서에포함될사항이기재된한글문서 ( 글, MS word 등 ) 로작성된사용설명서 ( 안 ) 을말한다.) 1.11. 기타 ( 위각호에해당되지아니하나필요한경우에한함 ) 동조항은국제공통기술문서 (CTD, Common Technical Document) 의작성및제출요령, 자료목록에대명하고있다. 신약이란동규정제2조제7호에따라정의된다. 동규정의 [ 별표 3] 의약품국제공통기술문서작성방법에서세부적으로설명하고있다. 동규정의제1부신청내용및행정정보등은동조항제 5조에서정한심사자료의종류중 1. 기원및개발경위에관한자료, 7. 외국의사용현황등에관한자료, 8. 국내유사제품과의비교검토및당해의약품등의특성에관한자료에해당한다. 관련법규및가이드라인 약사법 ( 법률제9819 호, 2009. 11. 2.) 제2조 ( 정의 ) 이법에서사용하는용어의뜻은다음과같다. 8. 신약 " 이란화학구조나본질조성이전혀새로운신물질의약품또는신물질을유효성분으로함유한복합제제의약품으로서식품의약품안전청장이지정하는의약품을말한다. ICH guideline 및 CTD에관한사항은 http://www.ich.org 를참고한다. - 34 -
제6조 ( 공통기술문서의작성 ) 1 제2부자료개요및요약 2.1 목차 2.2 머리말 2.3 품질평가자료요약 2.4 비임상시험자료개요 2.5 임상시험자료개요 2.6 비임상시험자료요약문및요약표 2.7 임상시험자료요약 2.7 R 가교자료제3부품질평가자료 3.1 목차 3.2 품질평가보고서 3.2.S. 원료의약품에관한자료. 다만, 약사법시행규칙 제26조제3 항에따라이미신고된원료의약품의경우에는제출하지아니하고원료의약품공고번호를기재한다. 3.2.P. 완제의약품에관한자료 3.3 참고문헌제4부비임상시험자료 4.1 목차 4.2 비임상시험보고서 4.3 참고문헌제5부임상시험자료 5.1 목차 5.2 임상시험총괄표 5.3 임상시험보고서 5.4 참고문헌 동규정의제 2 부신청내용및행정정보등은제출된품질평가자료, 비임상시험 - 35 -
자료, 임상시험자료의개요및요약문을제출하는부분이며, 가교자료는지역별특성에관한부분으로서제2부에포함하여제출토록한다. 동규정의제3부품질평가자료는동조항제 5조에서정한심사자료의종류중 2. 구조결정, 물리화학적성질에관한자료 ( 품질에관한자료 ) 및 3. 안정성에관한자료에해당한다. 동규정의제4부비임상시험자료는동조항제 5조에서정한심사자료의종류중 4. 독성에관한자료및 5. 약리작용에관한자료에해당하며, 동규정의제5부임상시험자료는동조항제 5조에서정한심사자료의종류중 6. 임상시험성적에관한자료에해당한다. 동규정의 [ 별표 3] 의약품국제공통기술문서작성방법에서세부적으로설명하고있다. 관련법규및가이드라인 의약품국제공통기술문서작성가이드라인서 -III. 품질 (2008) - 36 -
제6조 ( 공통기술문서의작성 ) 2 제1항에따른제출자료의종류는별표 4의심사자료와국제공통기술문서제출자료목록비교에따라제5조제1항에서정한심사자료의종류로보고자료의요건, 면제범위등을적용한다. 다만, 제3부의품질평가자료중영업상기밀등의이유로신청인이직접식품의약품안전청 ( 이하 식약청 이라한다 ) 에자료를제출하기곤란하여신청일로부터 10일이내에별도제출을명시하고그자료를작성한자가직접제출한경우에는이자료는신청인이제출한자료로본다. 3 제4조및제6조에따라작성하는품목허가신청 신고서는식약청장이국제공통기술문서의전자문서작성요령을공고한경우이작성요령에따라전자문서로제출할수있다. 공통기술문서제출에따른자료의종류에대해서는동규정의 [ 별표 4] 에서 5조제1항에서정한심사자료의종류와그목록을비교하여정리하였다. 자료의요건및면제범위등의적용시 [ 별표4] 의비교내용을참고한다. 제3부의품질평가자료중기밀상의이유 ( 예 : 제조공정상의 closed part 등 ) 로품목허가신청인이직접제출하지못하는경우, 해당자료의소유권자또는자료를작성한자가직접제출할수있다. - 37 -
제7조 ( 심사자료의요건 ) 의약품의안전성 유효성과기준및시험방법의심사를위한제5조의심사자료의요건은다음각호와같다. 다만, 별표 3의의약품국제공통기술문서작성방법에서정하는바에따라제출하는경우에는이조의규정을따르지않을수있다. 동조항은동규정제5조의심사자료의종류별로심사자료요건을설명하고있다. 동규정제6조 ( 국제공통기술문서의작성 ) 1항에따라신청되는의약품은이조항을따르지않을수있다. 동규정 6조본문에지정되어반드시국제공통기술문서로심사자료가작성되어신청되어야하는품목, 즉신약 ( 희귀의약품, 의료용고압가스, 방사성의약품, 수출용의약품, 그밖에체외진단용의약품등인체에직접적용하지아니하는제품을제외한다 ) 뿐만아니라, 신청인이원하여신청문서가국제공통기술문서로작성된경우에는이조항을따르지않을수있다. - 38 -
제7조 ( 심사자료의요건 ) 1. 기원또는발견및개발경위에관한자료당해의약품에대한판단에도움을줄수있도록육하원칙에따라명료하게기재된자료 ( 예 : 언제, 어디서, 누가, 무엇으로부터추출, 분리또는합성하였고발견의근원이된것은무엇이며, 기초시험 임상시험등에들어간것은언제, 어디서였나등 ) 및국내임상시험을실시한품목의경우승인된임상시험계획에관한사항이간략하게기술된자료 동조항은심사자료의종류중기원또는발견및개발경위에관한자료에대명하고있다. 기원또는발견및개발경위에관한자료는심사자료를평가하기위해서의약품의기초정보를포함해야한다. 신청의약품에대한전반적내용을개괄이해하여평가에도움이될수있도록, 신청의약품에관한전반적인내용을명확하고간략하게기술되어야한다. 당해의약품에대한판단에도움을줄수있도록 6하원칙에따라명료하게기재한다 ( 예 : 언제, 어디서, 누가, 무엇으로부터추출, 분리또는합성하였고발견의근원이된것은무엇이며, 기초시험, 임상시험등에들어간것은언제, 어디서였나등 ). 국내임상시험을실시한품목의경우승인된임상시험계획에관한사항에대하여간략히기술한다. 심사자를위한의약품안전성 유효성심사자료평가시일반적고려사항 (GRP-SOP-2007-9) 에따라작성할것을권장한다. 제형, 제제설계, 제조공정, 용기 포장, 미생물학적특성, 사용방법이신청서류에서정한목적에적절한지를증명하기위해수행된개발과정및결과를기재한다. 또한로트간재현성, 제제성능 (product performance), 완제품품질에영향을미칠수있는제제조성, 주요공정조건을기재한다. 특정연구및문헌에서얻어진추가자료나결과를본항에기재하거나첨부할수있다. 또한신청서류중비임상시험항또는임상시험항의자료일부가참조로인용될수있다 [3.2.P.2. 개발경위 ]. 생약 ( 한약 ) 제제의경우근거가되는외국의의약품집및한약서등을기재하고, 그기원동 식물의학명 ( 속명 _ 종명 _ 명명자 ), 과명 (Family name), 약용부위 - 39 -
( 잎, 뿌리, 뿌리줄기, 수피등 ), 원산지및생약명 ( 라틴명포함 ) 등을자세하게 기술하도록한다. ( 예시 ) 이약은 Hedera helix L. ( 오가과 Araliaceae) 의건조한잎을 70% 에탄올로 ( 속명 ) ( 종명 ) ( 과명 ) ( 약용부위 ) 추출하여... 관련규정 의약품국제공통기술문서작성가이드라인 -III. 품질및서 생약 ( 한약 ) 제제의제조방법상세기재요령 ( 생약제제과, 2009.6) - 40 -
제7조 ( 심사자료의요건 ) 2. 구조결정 물리화학적및생물학적성질에관한자료 ( 품질에관한자료 ) 가. 일반사항 1) 의약품으로서의기본적요건에대한판단에도움이되는안전성 유효성과기준및시험방법검토와관련된사항인최종원료규격의기원, 본질, 조성, 제조방법, 유효성분함량기준, 순도시험 ( 비소등중금속함유기준등 ) 등을기재한구조결정 물리화학적성질에관한자료와생물학적활성, 함량, 순도등을기재한생물학적성질에관한자료및심사대상품목의품질수준과규격등을확인할수있는기준및시험방법관련자료 2) 기준설정의근거는실측치, 실측통계치, 안정성시험결과및안전성 유효성에관한고찰등에관한구체적인자료를포함한다. 3) 실측치및실측통계치에대한자료는제조번호, 로트크기, 제조년월일및제조장소를포함한다. 4) 실측치는실제조공정을반영한 3로트이상의검체에대하여 1로트당 3회이상의자료를제출한다. 수치로나타나는시험결과는구체적인값을제출하여야하며, 검체채취, 실측치의처리에사용된통계방법과실측통계치를제출한다. 5) 이규정제34조제3항제6호에따른제제학적시험항목을설정하지않은경우에는그이유및타당한자료를제출한다. 동조항은구조결정 물리화학적및생물학적성질에관한자료 ( 품질에관한자료 ) 의일반사항에대명하고있다. " 실측치 " 라함은동규정제 2조 18호에정의된, 실측한값으로서이상치를제거한실제통계분석에사용된측정값을말한다. 실측통계치 란동규정제 2조 19호에정의된, 실측치로분석한통계결과치를말한다. 안전성 유효성에관한고찰등에관한구체적인자료라함은기준설정의근거가될수있도록개발단계에서전임상또는임상시험에사용된로트에관한 - 41 -
정보와안전성 유효성을종합적으로검토한자료를말한다. 주성분으로사용되는원료의약품및완제의약품의품질을보증하기위하여원료의약품및완제의약품의구조결정 물리화학적성질에대한자료와최종제품의유효성및안전성에영향을미치는생물학적성질 ( 생물학적활성, 함량, 순도 ) 에관한자료를제출한다. 원료물질, 원료의약품 ( 주성분 ) 및최종완제의약품등의기준은실생산공정에따라제조하여품질관리시험의실측치및실측통계치, 안정성시험결과및안전성 유효성에관련된사항들을고려하여타당하게설정되어야하며, 이타당성에대한고찰및그근거자료를제출하여야한다. 동규정제34조제3항제6호에따른제제학적시험항목을설정하지않는이유및그타당성을증명할수있는실측치의자료들을제출한다. - 42 -
제7조 ( 심사자료의요건 ) 2. 나. 원료의약품에관한자료 1) 구조결정에관한자료가 ) 주성분의화학구조를입증하는자료 (1) 합성법으로합성경로도및순도시험의항목설정에관련된원료, 용매, 정제방법등에관한자료 (2) 원소분석, 자외가시부흡수스펙트럼, 적외부스펙트럼, 핵자기공명스펙트럼, 질량스펙트럼등화학구조의특성에관련된자료와그고찰 (3) 구조결정에대한화학적데이터 ( 유도체화등 ) 와그고찰 (4) 광학이성체등의경우에는그입체구조에관련된자료나 ) 중합체등과같이주성분의구조조성이명확하지않은원료의약품은가능한한물리 화학적성질에관한자료를제출하고, 제조공정으로부터균일한조성또는역가를가지는의약품이생산됨을입증할수있는자료 동조항은구조결정 물리화학적및생물학적성질에관한자료 ( 품질에관한자료 ) 중원료의약품에관한자료의요건을설명하고있다. 구조결정에관한자료는다음의경우에제출한다. - 신약, 자료제출의약품중새로운염및이성체 - 원료의약품으로허가 ( 신고 ) 받는경우 구조결정에관한자료는다음의자료를제출한다. - 이성체의유무 (chiral center, cis, trans체 ), 입체화학적확인또는결정다형의잠재성과관련된제조 ( 합성 ) 공정을확인하고기재한다. 원료, 용매및정제방법에따라변경될수있는결정다형의구조를고찰하여기술한다. - 다음자료들을근거로구조를규명한다. 이론값과대비한원소분석자료 - 43 -
적외부스펙트럼 (IR) 과해석 핵자기공명스펙트럼 ( 1 H-, 13 C-NMR) 과해석 자외가시부흡수스펙트럼 (UV) 과분석 (ph dependent shift 포함 ) 질량스펙트럼 (MS) 과해석 X-선디프렉토그램 (diffractogram) 및해석 선광도자료 분자량에대한자료 (Evidence of the indicated relative molecular mass) - 광학이성질체인경우에는그입체구조를확인할수있는 X-ray crystallography 분석자료등을제출한다. 중합체등과같이주성분의구조조성이명확하지않은원료의약품은가능한많은물리 화학적성질에관한자료를제출하고, 제조공정으로부터균일한조성또는역가를가지는의약품이생산됨을입증할수있도록 3 로트이상의검체에서확인한다. 이론적설명이가능한경우이론에관한자료를추가로제출한다. - 44 -
제7조 ( 심사자료의요건 ) 2. 나. 원료의약품에관한자료 2) 물리 화학적성질에관한자료 : 주성분의물리 화학적성질은기준및시험방법의시험항목설정의근거가되는자료를제출하며실측치에대한자료를포함한다. 가 ) 성상 : 색, 형상, 냄새, 맛등에대한자료나 ) 용해도 : 용해도는포화용액의농도로부터판정한자료다 ) 흡습성라 ) 용액의 ph 마 ) 융점 ( 분해유무포함 ) 및열분석치바 ) 해리정수사 ) 분배계수및분배비 : 옥탄올 / 물계등의분배계수, 분배비는 ph 영향을포함한자료아 ) 결정다형 : 결정다형의유무, 결정형간의상호관계, 각결정형의물리적성질등에관한자료로서원료의약품및여러용매로재결정한원료의약품에대하여적외부스펙트럼측정, 열분석, 분말 X선회절등의자료자 ) 선광도 : 선광성의유무및선광성이확인된것은측정용매의영향에관한자료차 ) 이성체 ( 광학이성체등 ) : 원료의약품이광학이성체등이성체의혼합물인경우에는이성체의분리 분석법에관한자료및이성체비에관한자료카 ) 기타 : 그밖의시성치등에대한검토결과가있는경우에관련자료 신약, 새로운염 ( 이성체 ) 을유효성분으로하는자료제출의약품의원료의약품의 - 45 -
확인, 함량, 순도및유효성에영향을주는물리적, 화학적, 생물학적, 미생물학적특성등을기재하며다음과같은사항들을선택하여기재할수있다. - 성상 : 색, 형상, 냄새, 맛, 물리적상태 ( 고체상태, 결정형또는무정형 ) - 용해도 : 포화용액의농도로부터판정한자료로서다양한온도에서물에대한원료의약품의용해도 (mg/ml 또는 1 g을녹이는데필요한용매의양 ml) 뿐만아니라, 평형용해도의시험용액에대한 ph도제출한다. 물, 에탄올, 에텔및시험에사용되는용매에대한용해도자료를포함해야한다. - 흡습성 : 원료의약품의흡습성은원료의약품을여러평형습도 ( 보통염화나트륨포화용액을이용함 ) 에이르게하는용기중에장시간방치하여흡습량을측정함과동시에경시적으로안정성 ( 분해생성물 ) 을측정한다. 측정시기는 24 시간, 48 시간, 1, 2, 4 주가일반적이다. 24 ~ 48시간에서는흡습량을측정하고 1, 2, 4 주에서는흡습량및안정성을측정한다. 이를통해얻어지는흡습-안정성관계는제제의수분과안정성에관한기초적인자료가된다. 또한제조중의중간제품보존조건과제제의포장형태에관련된기초자료로활용한다. - 용액의 ph - 융점 ( 분해유무포함 ) 및열분석자료 - 해리정수 (pk a, pk b ) : 원료의약품의 pka 값과정해진농도에서용액의 ph가기재되어야하며, 염의경우에는염기나산의해당값을기재한다. - 분배계수및분배비 : 옥탄올 / 물계등의분배계수, 분배비는 ph 영향을포함한자료를제출한다. - 결정다형 : 여러용매로재결정한원료의약품의적외부스펙트럼, 열분석 (Thermal analysis, DSC, TGA), 분말 X선회절 (X-ray Powdered Diffractometry) 등의결정다형에관한자료, 이미허가된성분과동일성분인경우에도결정형이다르거나수화물이다른경우에제출한다. - 선광도 : 선광성의유무및선광성이확인된것은측정용매의영향에관한자료를제출한다. - 이성체 ( 광학이성체등 ) : 원료의약품이광학이성체등이성체의혼합물인경우에는이성체의분리 분석법에관한자료및이성체비에관한자료를제출한다. - 기타중요한물리적특성 ( 필요시 ) 기준및시험방법에설정하지않은항목에대하여도검토한자료를제출한다. 용해도표기법 : 용질 1 g 또는 1 ml를녹이는데필요한용매의양 - 46 -
용질 1g 또는 1mL를녹이는데필요한용매의양 한국 일본 미국, 유럽 1mL 미만 썩잘녹는다 極めて溶けやすい very soluble 1mL ~ 10mL 미만 잘녹는다 溶けやすい freely soluble 10mL ~ 30mL 미만 녹는다 やや溶けやすい soluble 30mL ~ 100mL 미만 조금녹는다 やや溶けにくい sparingly soluble 100mL ~ 1000mL 미만 녹기어렵다 溶けにくい slightly soluble 1000mL ~ 10000mL 미만매우녹기어렵다極めて溶けにくい very slightly soluble 10000mL 이상 거의녹지않는다ほとんど溶けない practically insoluble or insoluble 관련규정 대한약전제 9 개정 ( 식품의약품안전청고시제 2007-89 호, 2007. 12. 28) 공정서및의약품집범위지정 ( 식품의약품안전청고시제 2009-98 호, 2009.8.24.) - 47 -
제7조 ( 심사자료의요건 ) 2. 나. 원료의약품에관한자료 3) 제조방법에관한자료가 ) 제14조에따른원료의약품제조방법의요건에따른다. 원료의약품을제조하여허가받고자하는경우에제조방법에관한자료를제출한다. 신약, 자료제출의약품중새로운염및이성체품목허가신청시제출하며, 동규정별표 1 의약품의종류및제출자료의범위 에따라서제조방법에관한자료를제출하지않을수있다. 생약을추출한원료의약품의경우다음과같은항목등이기술되어야한다. 1) 원생약의규격및전처리방법 - 학명 ( 과명은한글과라틴명을병기 ), 약용부위, 전처리법 ( 수치방법, 절도또는분말도 ), 사용량 2) 추출방법 - 추출용매의종류, 용매량, 온도, 시간, 추출장치 ( 또는방법 ) 회수율 3) 분획또는여과방법 - 분획시용매종류, 용매량, 방법 - 여과시여과방식 ( 여과포, 메시망, 휠터, 원심분리등 ) 4) 멸균등제조공정 - 멸균, 균질화, 일정분자량을가진물질을분리하기위한한외여과등제조공정이필요할경우온도, 시간, 장치 ( 또는방법 ) 등을자세히기술 5) 농축또는건조방법 - 농축시농축온도, 시간, 감압도등과연조엑스의수분함량, 수득율등을자세히기재 - 건조시분무건조, 동결건조, 기타방식 ( 또는장치 ) 과수분함량, 수득율등을자세히기술 생약을추출한원료의약품의경우다음과같은점을주의한다. - 생약은크기는조절로하여사용함을원칙으로하지만, 옆, 꽃등이나용뇌, 복령등생약은각업체의실정에맞게절단또는파쇄한후사용해도좋다. 추출시간, 압력또는온도에안정성이떨어지는성분을함유하는생약은 3 시간이내, 비압력식, 100 이하에서추출하는것이좋으며, 성분이잘추출되지않는생약은조절이하로파쇄하여사용하고, 생지황, 생강등변질우려가큰생약은입고즉시냉동보관이필요하다. - 48 -
관련규정 의약품등의품목허가 신고 심사규정 ( 식품의약품안전청고시제2009-222호, 2009.12.31) [ 별표 1] 생약 ( 한약 ) 제제의제조방법상세기재요령 ( 생약제제과, 2009.6) - 49 -
제7조 ( 심사자료의요건 ) 2. 나. 원료의약품에관한자료 4) 기준및시험방법이기재된자료 동규정제37조 ( 생약 한약원료및완제의약품의기준설정 ) 및제38조 ( 생약 한약제제의그원료의약품의기준및시험방법작성요령 ) 및동규정 [ 별표 11] 에따라작성한원료의약품의별첨규격을제출한다. 생약 ( 한약 ) 을추출한원료의약품의경우중금속시험, 미생물한도시험, 잔류농약시험항목을설정한다. 관련규정 의약품등의품목허가 신고 심사규정 ( 식품의약품안전청고시제2009-222호, 2009.12.31) [ 별표 11] 생약등의잔류오염물질기준및시험방법 ( 식품의약품안전청고시제2009-35호, 2009.06.16) 대한약전외일반시험법 ( 식품의약품안전청고시제2008-76호, 2008.11.28) - 50 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 나. 원료의약품에관한자료 5) 기준및시험방법에관한근거자료가 ) 규격설정근거자료로서각시험항목에대하여시험방법, 시험방법선택이유, 시험조건설정이유, 시험방법의검증, 실측치, 기준치의설정근거, 계산, 예등에대한자료를포함한다. 원료의약품의별첨규격설정근거자료로서다음자료를포함하며, 실측치를근거로하는경우 3 로트 3 회이상의자료를원칙으로한다. - 시험방법 : 원료의약품의별첨규격에제시한시험방법외에구체적인시험방법이있는경우이를첨부한다. - 기준설정근거 : 현재까지생산한모든뱃치분석결과및안정성시험결과를고려하여원료의약품규격의각시험항목및허용기준의설정근거를기재한다. 상업용또는개발단계의파일롯 (pilot) 생산스케일로제조된원료의약품의성적을근거로하는것을권장하나이전의비임상, 임상, 안정성시험등에사용한로트의결과도고려할수있다. 또한뱃치분석결과외에도개발중에얻어진불순물정보, 안정성결과, 독성시험결과등을고려하되제안된규격은분석및생산에서의변수를고려하여적당한범위를두고설정한다. - 시험방법의검증 ( 밸리데이션 ) : 시험방법밸리데이션의목적은의약품의시험에이용하는시험방법이사용되는의도에적합한지를입증하는것이다. 밸리데이션항목, 시험방법및시험결과가기술된밸리데이션보고서를제출한다. 시험방법의유형에따라 ( 확인시험, 순도시험 ( 정량, 한도 ), 정량법 ) 수행해야할밸리데이션항목 ( 정확성, 정밀성, 특이성, 검출한계, 정량한계, 직선성및범위 ) 을선택한다. 관련규정 대한약전제9개정 ( 식품의약품안전청고시제2007-89호, 2007. 12. 28) 일반정보의약품등분석법의밸리데이션에대한지침 의약품등시험방법밸리데이션에대한가이드라인적용을위한서 - 51 -
의약품등밸리데이션실시에관한규정 ( 식품의약품안전청고시제 2009-173 호, 2009.12.16.) 참고자료 ICH Q2(R1) Validation of Analytical Procedures : Text and Methodology" ICH Q3A Impurities in New Drug Substances ICH Q3C Impurities : Guideline for Residual Solvents ICH Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New drug substances and New Drug Products : Chemical Substances - 52 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 나. 원료의약품에관한자료 5) 기준및시험방법에관한근거자료나 ) 순도시험에관한자료 (1) 일반적사항 ( 가 ) 설정한한도치는실측통계치및안정성시험중가혹시험과장기보존시험의결과와안전성을고려하여타당성있는근거를제시한다. ( 나 ) 안전성및임상시험에사용한모든로트및실생산공정을반영하는로트에대하여화학구조미지의물질을포함한유연물질의양및분석법을로트번호, 제조규모, 제조년월일, 제조장소, 제조공정, 로트의용도, 일람표등의형식으로기재하여제출한다. ( 다 ) 실생산로트와기타로트사이에유연물질의종류또는양에현저한차이가있는경우에는이에대한검토결과를기재하여제출한다. ( 라 ) 시험방법에서한도시험은특이성 ( 한도치부근의존재량에서의회수율을포함한다 ) 과검출한도에관한검증자료를제출한다. 정량적인시험방법은그양을정확하게측정할수있는특이성에대한자료를제출하며상대적으로유연물질을측정하는시험방법은표준품으로사용한물질과유연물질과의검출감도를비교한자료를제출한다. (2) 다음의경우는유연물질에대한자료를제출한다. ( 가 ) 해당원료의약품을함유하는제제의용법 용량으로계산하여 1일최대투여량이 2g 이하인원료의약품에서유연물질을 0.05% 를초과하여함유하는경우 ( 나 ) 해당원료의약품을함유하는제제의용법 용량으로계산하여 1일최대투여량이 2g을초과하는원료의약품에서유연물질을 0.03% 를초과하여함유하는경우 (3) 다음의경우는유연물질의화학구조에대한자료를제출한다. ( 가 ) 해당원료의약품을함유하는제제의용법 용량으로계산하여 1일최대투여량이 2g 이하인원료의약품에서유연물질을 0.10% 또는 1일총섭취량 1.0mg 중적은값을초과하여함유하는경우 - 53 -
( 나 ) 해당원료의약품을함유하는제제의용법 용량으로계산하여 1일최대투여량이 2g을초과하는원료의약품에서불순물을 0.05% 를초과하여함유하는경우 (4) 다음의경우는안전성을입증하는자료로서, 제5조제1항제4호에적합한반복투여독성시험자료 (1종, 14일~90일 ), 유전독성시험자료 ( 복귀돌연변이시험, 체외염색체이상시험 ), 기타필요한독성시험자료를제출한다. ( 가 ) 해당원료의약품을함유하는제제의용법 용량으로계산하여 1일최대투여량이 2g 이하인원료의약품에서유연물질을 0.15% 또는 1일총섭취량 1.0mg 중적은값을초과하여함유하는경우 ( 나 ) 해당원료의약품을함유하는제제의용법 용량으로계산하여 1일최대투여량이 2g을초과하는원료의약품에서유연물질을 0.05% 초과하여함유하는경우 원료의약품의불순물 ( 예 : 유연물질등유기물, 무기물, 잔류용매 ) 정보를기재한다. 원료의약품의제조, 정제및보관동안발생되는실제적이고잠재적인불순물을기재하며, 모든종류의불순물에대하여설명하고기재하여야한다. 각유연물질에대하여유연물질의근원, 검출된분석절차및유연물질의기재 (reporting), 화학구조의제출 (identification) 및안전성입증자료제출 (qualification) 여부및그확인과정에사용된방법등을기재한다. 원료의약품에규정되어있는화학구조의제출 (identification) 수준을초과하여검출되는유연물질은모두화학구조를확인해야한다. 다음사항은유연물질에대해기재하여야할자료의대표적예시이다. - 유연물질혹은잠재적유연물질의규명 ( 화학적명칭, 구조 ) - 유연물질혹은잠재적유연물질의검출에사용된분석방법 - 원료의약품에서실제검출된유연물질의함량표시 ( 여러로트에서발견된유연물질의상세한계산은뱃치분석자료에기재 ) - 화학구조의규명자료및유연물질또는잠재적유연물질의물리적혹은화학적성질에대한자료 - 유연물질의생성경로요약또는유연물질및잠재적유연물질이독립적으로합성되었다면그합성방법 - 54 -
- 만약유연물질의구조확인이불가능하다면유연물질의확인을위해시도한시험의요약 - 유연물질의안전성입증자료 (qualification) 가요구되는경우해당유연물질의함량표기, 유연물질을포함하고있는로트, 분리한유연물질을사용한반복투여독성시험및유전독성시험자료제출 - 원료의약품에서검출된실제유연물질들의시험결과및기준설정에대한요약 중금속, 황산염, 염화물, 비소, 황산에대한정색물, 용해도에관한검토자료를제출한다. 참고유연물질의자료제출범위 원료의약품 1일최대투여량 RT IT QT 2g 이하 0.05% 초과 0.10% or 1.0mg 초과 0.15% or 1.0mg 초과 2g 초과 0.03% 초과 0.05% 초과 0.05% 초과 완제의약품 1 일최대투여량 RT IT QT < 1mg 1mg < 10 mg 10mg 10mg < 100mg 0.1% 초과 1.0% or 5μg 초과 0.5% or 20μg 초과 1.0% or 50μg 초과 0.5% or 200μg 초과 100mg < 1g 0.2% or 2mg 초과 0.2% or 3mg 초과 1g < 2g 0.05% 초과 2g < 0.1% 초과 0.15% 초과 RT : Reporting Threshold 유연물질을기재해야하는역치 IT : Identification Threshold 화학구조자료를제출해야하는역치 QT : Qualification Threshold 안전성자료를제출해야하는역치 - 55 -
관련규정 의약품의국제공통기술문서작성가이드라인 -III. 품질및동서 참고자료 ICH Guidelines : Q3A, Q3C, Q5C, Q6A, and Q6B Other reference guidance for synthesis impurity : - Note for Guidance on Chemistry of the New Active Substance December 2003 - Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances, FDA, Feb. 1987 - January 2004 Draft Revision of Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances - 56 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 나. 원료의약품에관한자료 5) 기준및시험방법에관한근거자료다 ) 건조감량, 강열감량, 수분및강열잔분 : 건조감량을규정하는경우에는, 건조조건에서의약품이분해되지않아야하고, 용량이미량이라는등의이유로이들시험을설정하지않은경우에도가능한한실측치에대한자료를제출한다. 라 ) 특수시험 : 동물을써서시험하는경우에는검액의농도, 투여량, 투여방법및관찰기간등의설정이유에대한자료를제출한다. 마 ) 함량시험 : 정밀성, 정확성, 직선성, 범위등에대하여 대한약전 중의약품등분석법의밸리데이션에대한지침또는공정서등에수재된공인된방법에따라자료를제출하고, 시험법의타당성에대한근거자료를제출한다. 다만, 정량법을설정할수없는경우에는그구체적인이유및설정하지않아도품질확보에지장이없다는근거자료를제출한다. 바 ) 기준및시험방법에설정하지않았으나검토가필요한항목은그결과를제출한다. 건조감량시험이나수분시험은검체중에함유되어있는수분, 결정수의전부또는일부, 휘발성물질등으로부터기인하는것을알기위한시험으로많은고형원료의약품에규정하고있다. 이시험은약전일반시험법건조감량시험법또는수분측정법에따르며, 건조감량또는수분의양의범위를정하여규격으로정한다. 강열감량시험은일반적으로강열하여도그본질에변화를받지않는무기화합물에적용하며강열에의하여휘산하는수분및불순물을측정하는한도시험이다. 강열잔분시험은유기화합물에함유된무기물의양을측정하는시험이다. 함량시험은공정서에수재된방법또는밸리데이션된방법을사용하여야하므로각시험방법의밸리데이션자료및기준설정의타당성 (justification) 에대한자료를제출해야한다. 입자도시험, 겉보기밀도및탭밀도측정법등기타품질의확인을위해검토가필요한항목은그결과자료를제출한다. - 57 -
관련규정 대한약전제 9 개정 ( 식품의약품안전청고시제 2007-89 호, 2007. 12. 28) 일반정보의약품등분석법의밸리데이션에대한지침 - 58 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 나. 원료의약품에관한자료 6) 시험성적에관한자료시험자료, 시험결과등이기재된시험성적서를제출한다. 시험성적에관한자료로서 1 로트이상의시험성적서 ( 로트번호, 제조일, 로트크기, 책임자의서명포함 ) 를제출한다. 시험성적에관한자료는기준및시험방법에관한근거자료를제출하는경우또는 CTD로제출하는경우에는뱃치분석 (3.2.S.4.4. Batch analysis) 자료로갈음할수있다. - 현재까지생산한각종로트 ( 비임상시험, 임상시험, 안정성시험, 시험생산로트등 ) 중공정밸리데이션및실생산로트가있을경우이를포함하여허가자료중에언급된로트에대해그분석결과를요약된표로정리하여기재한다. 이에로트번호, 제조스케일, 제조일, 제조방법, 제조장소, 용도, 시험항목, 시험결과등을포함한다. 특히유연물질에대한분석결과는원료의약품의규격설정및허용기준이되므로최종적으로확정된분석법으로실시한것이어야하며이에대한결과를간단히요약하여야한다. 원료의약품으로허가 ( 신고 ) 받고자하는경우시험일지, 시험기초자료등을제출한다. 참고자료 ICH Q3A Impurities in New Drug Substances ICH Q3C Impurities: Guideline for Residual Solvents ICH Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New drug substances and New Drug Products : Chemical Substances Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug - 59 -
Applications for the Manufacture of Drug Substances, FDA, Feb. 1987 Guideline for Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics, FDA, Feb. 1987 Guidance: Investigation of Chiral Active Substances, EC 111/3501/91-EN Final FDA, 21 CFR 210.3(b)(2) FDA, 21 CFR 210.3(b)(10) - 60 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 나. 원료의약품에관한자료 7) 표준품및시약 시액에관한자료가 ) 약전및공정서이외의표준품은해당표준품을제출하고, 규격설정등에관한자료를제출하며약전및공정서수재이외의시약 시액은그조제법에관한자료를제출한다. 나 ) 표준품은필요에따라정제법 ( 해당원료의약품이외의물질로구입하기어려운경우에는제조방법을포함한다 ) 에관한자료를제출한다. 원료의약품의각종시험에필요한표준품또는표준물질에대한정보를기재한다. 표준품 (primary reference standard), 상용표준품 (working reference standard) 등을포함하며, 대한약전등공정서표준품 ( 대한약전표준품, USP RS, EP CRS, BP CRS, JP RS) 인경우이를기재한다. 표준품이대한약전또는공정서에없는경우표준품의특성및품질이명확히확인되어야한다. 즉, 이들에대한시험방법과분석결과를표형식으로정리한다. 필요시표준품에대한구조를확인한정보까지포함한다. 또한, 표준품이대한약전또는공정서에없는경우사용한표준품의규격에관한자료로서표준품의시험성적서 ( 순도포함 ) 및제조원을제출할수있다. 신약인경우에는반드시표준품을제출한다. 관련규정 식품의약품안전청표준품관리규정 ( 식품의약품안전청예규제 220 호, 2009.12.22) 참고자료 ICH Q3A Impurities in New Drug Substances ICH Q3C Impurities: Guideline for Residual solvents ICH Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products : Chemical Substances - 61 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 나. 원료의약품에관한자료 8) 용기및포장에관한자료가 ) 일차포장재의구성성분과기준및시험방법을포함한용기및포장재에대해기재한다. 나 ) 성상, 확인시험및필요시주요치수를포함한적합한도면을포함하고, 공정서이외의시험방법은밸리데이션자료를제출한다. 다 ) 비기능성이차포장재에대해서는간단하게기재한다. 기능성이차포장재에대해서는추가정보를기재한다. 라 ) 적합성 (suitability) 은예를들어재료의선택, 습기나빛으로부터의보호, 용기흡착, 유리또는구성성분의안전성에대해기재한다. 동규정은 CTD 도입에따라새로이추가된항목으로신약의경우에제출한다. 일차포장재의경우원료의약품의품질에영향을줄수있으므로그구성성분과규격및시험방법을포함하여상세한설명을기재하여야한다. 성상, 확인시험및주요치수 ( 필요시 ) 를포함한적합한도면을포함하고, 공정서이외의시험방법은밸리데이션자료를포함하여함께제시한다. 기능이없는이차포장재 ( 예를들면, 추가보호기능이없는것등 ) 에대해서는외관형상에대해간결하게기재한다. 기능이있는이차포장재에대해서는추가된기능에대해기재한다. 용기및포장의적합성 (suitability) 에대하여기술하여야하며이에는소재의선택, 방습성, 차광성, 소재와원료의약품과의적합성 (compatibility) ( 예, 원료의약품의용기에의흡착, 용기로부터의물질유리 ), 소재의안전성등을포함한다. 적합성 (compatibility) 은고체의약품인경우특별한문제가없으나, 주사제또는액제의약품인경우바이알의고무마개, 비닐재질포장재등안전성에문제가될수있으므로충분히고려한다. - 62 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 다. 완제의약품에관한자료 1) 원료약품및그분량에관한자료주성분과첨가제에대한제제학적으로타당한배합목적, 사용량등에관한자료를제출하고, 첨가제의규격에관한근거자료를제출한다. 배합목적은주성분, 부형제, 보존제, 착색제등을기재하고, 규격은약전, 공정서, 식품의약품안전청고시또는별첨규격을기재한다. 새로운첨가제 ( 제제에처음사용되는것, 새로운투여경로로사용되는것 ) 는제조방법, 특성및품질관리에대해원료의약품에서요구되고있는항목과같은정도의자료가필요하다. 안전성자료 ( 임상및비임상 ) 를참고하여요약을기재하고상세한자료를제출한다. 약전, 공정서, 식품의약품안전청고시등에수재된의약품의규격은해당공정서명을기재하고, 식품의약품안전청고시의약품등기준에수재된의약품의규격은 의약품등기준 또는 KPC 로기재한다. 약전또는공정서에수재된부형제를사용하는경우, 약전또는공정서에여러형태의부형제가기재되어있다면실제제조에사용되는부형제의특성도명기한다 ( 예, 약전규격인히프로멜로오스를사용하는경우실제제조에사용되는히프로멜로오스의치환도및점도를허가 ( 신고 ) 신청서의원료약품및그분량비고란에 2910, 15 mpa S 로기재 ) 첨가제의배합목적및사용량은동규정 [ 별표 7] 및의약품첨가제평가가이드라인, 국내의약품첨가제홈페이지 (http://addrug.kfda.go.kr/) 를참조하여작성한다. 관련규정 의약품등의품목허가 신고 심사규정 ( 식품의약품안전청고시제2009-222호, 2009.12.31) [ 별표 7] 의약품첨가제평가가이드라인및의약품첨가제홈페이지 (http://addrug.kfda.go.kr/) - 63 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 다. 완제의약품에관한자료 2) 제조방법에관한자료제14조에따른의약품제조방법의요건에따른다. 의약품제제의제조방법기재요령에따라기재하되수입의약품인경우그근거자료를제출한다. 제조방법의근거자료로서는제조공정도 (in-process control 자료포함 ) 및제조방법에관한자료등을제출한다. - 원료의투입순서, 각제조공정및시험시기등에대해제조공정에대한흐름도를작성하고공정순서대로제조방법을기술한다. 이경우공정단계별반드시확인해야할사항에대해서는그기준범위를표시한다. 공정관리시험항목과그허용기준을명시하고범위를설정한근거를기술해야한다. 관련규정 의약품제제의제조방법기재요령 ( 식품의약품안전청훈령제 210 호, 2009.08.24.) 생약 ( 한약 ) 제제의제조방법상세기재요령 ( 생약제제과, 2009.6) - 64 -
제 7 조 ( 심사자료의요건 )2. 다. 완제의약품에관한자료 3) 기준및시험방법이기재된자료 동규정제37조 ( 생약 한약원료및완제의약품의기준설정 ) 및제39조 ( 생약 한약제제의기준및시험방법의작성 ) 및동규정 [ 별표 12] 에따라작성한완제의약품의기준및시험방법을첨부한다. 관련규정 의약품등의품목허가 신고 심사규정 ( 식품의약품안전청고시제 2009-222 호, 2009.12.31) [ 별표 12] - 65 -
제7조 ( 심사자료의요건 ) 2. 다. 완제의약품에관한자료 4) 기준및시험방법에관한근거자료가 ) 기준및시험방법의설정근거를나타내기위한자료로서각시험항목에대하여시험방법, 시험방법선택이유, 시험조건설정이유, 시험방법의밸리데이션, 실측치, 기준치의설정근거, 계산, 예등에대한자료를포함한다. 완제의약품의기준및시험방법설정근거자료로서다음과같은자료를포함하며, 실측치를근거로설정하는경우 3 로트, 1 로트당 3 회이상의자료를원칙으로한다. - 시험방법 : 완제의약품의기준및시험방법에제시한시험방법외에구체적인시험방법이있는경우이를첨부한다. - 기준설정근거 : 현재까지생산한모든로트분석결과및안정성시험결과를고려하여완제의약품규격의각시험항목및허용기준의설정근거를기재한다. 상업용또는개발단계의파일롯 (pilot) 생산스케일로제조된완제의약품의성적을근거로하는것을권장하나이전의비임상, 임상, 안정성시험등에사용한로트의결과도고려할수있다. 또한뱃치분석결과외에도개발중에얻어진불순물정보, 안정성결과, 독성시험결과등을고려하되제안된규격은분석및생산에서의변수를고려하여적당한범위를두고설정한다. - 시험방법의검증 ( 밸리데이션 ) : 시험방법밸리데이션의목적은의약품의시험에이용하는시험방법이사용되는의도에적합한지를입증하는데있다. 밸리데이션항목, 시험방법및시험결과가기술된밸리데이션보고서를제출한다. 시험방법의유형에따라 ( 확인시험, 순도시험 ( 정량, 한도 ), 정량법 ) 수행해야할밸리데이션항목 ( 정확성, 정밀성, 특이성, 검출한계, 정량한계, 직선성및범위 ) 을선택한다. 관련규정 대한약전제9개정 ( 식품의약품안전청고시제2007-89호, 2007. 12. 28) 일반정보의약품등분석법의밸리데이션에대한지침 의약품등밸리데이션실시에관한규정 ( 식품의약품안전청고시제2009-173호, 2009.12.16) - 66 -
참고자료 의약품등시험방법밸리데이션에대한가이드라인적용을위한서 ICH Q2(R1) Validation of Analytical Procedures : Text and Methodology" ICH Q3A Impurities in New Drug Substances ICH Q3C Impurities : Guideline for Residual Solvents ICH Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New drug substances and New Drug Products : Chemical Substances - 67 -
제7조 ( 심사자료의요건 ) 2. 다. 완제의약품에관한자료 4) 기준및시험방법에관한근거자료나 ) 순도시험에관한자료 (1) 일반적사항은원료의약품의순도시험에관한자료에따른다. (2) 다음의경우는분해생성물에대한자료를제출한다. ( 가 ) 주성분의 1일최대투여량이 1 g 이하인제제에서분해생성물을 0.1 % 를초과하여함유하는경우 ( 나 ) 주성분의 1일최대투여량이 1 g을초과하는제제에서분해생성물을 0.05% 를초과하여함유하는경우 (3) 다음의경우는분해생성물의화학구조에대한자료를제출한다. ( 가 ) 주성분의 1일최대투여량이 1 mg 미만인제제에서분해생성물을 1.0 % 또는 1일총섭취량 5 μg 중적은값을초과하여함유하는경우 ( 나 ) 주성분의 1일최대투여량이 1 mg 이상 10 mg 이하인제제에서분해생성물을 0.5 % 또는 1일총섭취량 20 μg 중적은값을초과하여함유하는경우 ( 다 ) 주성분의 1일최대투여량이 10 mg 초과 2 g 이하인제제에서분해생성물을 0.2 % 또는 1일총섭취량 2 mg 중적은값을초과하여함유하는경우 ( 라 ) 주성분의 1일최대투여량이 2 g을초과하는제제에서분해생성물을 0.1% 을초과하여함유하는경우 ( 마 ) 구조결정을할수없는경우에는그검토과정을기재한다. 기준미만의농도에서강한독성또는현저한약리작용이예측되는분해생성물은가능한한그화학구조를확인한다. (4) 다음의경우는분해생성물의안전성을입증하는자료로서, 제5조제1항제4호에적합한반복투여독성시험자료 (1종, 14일~90일 ), 유전독성시험자료 ( 복귀돌연변이시험, 체외염색체이상시험 ), 기타필요한독성시험자료를제출한다. ( 가 ) 주성분의 1일최대투여량이 10 mg 미만인제제에서분해생성물을 - 68 -
1.0 % 또는 1일총섭취량 50 μg 중적은값을초과하여함유하는경우 ( 나 ) 주성분의 1일최대투여량이 10 mg 이상 100 mg 이하인제제에서분해생성물을 0.5 % 또는 1일총섭취량 200 μg 중적은값을초과하여함유하는경우 ( 다 ) 주성분의 1일최대투여량이 100 mg 초과 2 g 이하인제제에서분해생성물을 0.2 % 또는 1일총섭취량 3 mg 중적은값을초과하여함유하는경우 ( 라 ) 주성분의 1일최대투여량이 2 g을초과하는제제에서분해생성물을 0.15 % 을초과하여함유하는경우 제조공정및안정성시험시에관찰된불순물을요약한다. 불순물이검출되는공정과분해될경우그과학적근거 ( 구조식규명 ) 를명시한다. 제조공정및안정성시험기간중에서유의적인변화를보이는유연물질일경우설정하여기준을기재한다. 또한유연물질의분석방법을밸리데이션하여특이성을증명할필요가있다. 유연물질의허용기준은유효성분의함량에따라유연물질의기재 (reporting), 화학구조의제출 (identification) 및안전성입증자료제출 (qualification) 의기준, 안정성시험시증가, 정밀성, 사용기간등을고려하여설정해야한다. 참고자료 ICH Q3B Impurities in New Drug Products ICH Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products : Chemical Substances - 69 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 다. 완제의약품에관한자료 4) 기준및시험방법에관한근거자료다 ) 경구투여고형제제는 대한약전 중경구용의약품의용출규격설정지침또는공정서등에수재된공인된방법에따라원칙적으로용출시험기준및시험방법을설정하고시간에따른용출양상및그근거자료를제출한다. 용출시험대신에붕해시험을설정하는경우에는타당한사유를제출한다. 좌제, 경피흡수제등에대하여용출시험을설정하는경우에는용출조절기능을입증할수있는근거를제출한다. 경구투여고형제제의용출시험설정근거자료로서대한약전일반정보경구용의약품의용출규격설정지침등에따라실시한시간에따른용출양상을보여주는그래프를제시하고시간변화에따른용출시험의실측치를제시하고용출기준및시험방법을설정한다. 약물의특성상용출시험대신붕해시험을설정하는경우는타당한사유및그사유를뒷받침할수있는근거자료를제출하여야한다. ICH 가이드라인의 Note for guidance on specifications : test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products : chemical substnace" 의 decision tree #7에따라용출시험을붕해시험으로갈음하고자할때이에대한고찰과 decision tress #7의각해당항목을설명할수있는실제자료를제출할수있다. 관련규정 대한약전제9개정 ( 식품의약품안전청고시제2007-89호, 2007. 12. 28) 일반정보경구용의약품의용출규격설정지침참고자료 ICH Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New drug substances and New Drug Products : Chemical Substances - 70 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 다. 완제의약품에관한자료 4) 기준및시험방법에관한근거자료라 ) 엔도톡신시험법을설정하는경우에는검증자료로서약전에규정된반응간섭인자에대한자료등을제출한다. 마 ) 무균시험을설정하는경우에는검증자료로서약전에규정된배지의성능시험및미생물발육저지활성시험에대한자료등을제출한다. 대한약전일반정보엔도톡신규격설정방법에따라설정할수있으며, 동시험법을설정한경우반응간섭인자에대한자료등을제출한다. 관련규정 대한약전제 9 개정 ( 식품의약품안전청고시제 2007-89 호, 2007. 12. 28) 일반정보엔도톡신규격값의설정 - 71 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 다. 완제의약품에관한자료 4) 기준및시험방법에관한근거자료바 ) 정량분무용제제는정량적으로분무하는경우단위분무량또는단위분무당함량시험에대한실측통계치를제출한다. 정량분무용제제는 정량적으로 분무하는 경우 단위분무량 또는 단위분무당 함량시험에대한실측통계치를제출한다. 정량분무용제제중폐에적용하는흡입제인경우유효입자량시험을설정하고, 시 험법은 영국약전 (BP) Appendix XII C7. Aerodynamic Assessment of Fine Particles - Fine Particle Dose and Particle Size Distribution( 유럽약전 2.9.18. Aerodynamic Assessment of Fine Particles) 을참고한다. 관련규정 공정서및의약품집범위지정 ( 식품의약품안전청고시제2009-98호, 2009.8.24.) 영국약전 (British Pharmacopoeia, BP) Appendix XII C7. Aerodynamic Assessment of Fine Particles - Fine Particle Dose and Particle Size Distribution - 72 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 다. 완제의약품에관한자료 4) 기준및시험방법에관한근거자료사 ) 특수시험및함량시험에대하여는제2호나목5) 라 ) 특수시험및마 ) 함량시험에따른다. 아 ) 기준및시험방법에설정하지않았으나검토가필요한항목은그결과를제출한다. 경도시험, 마손도시험등기준및시험방법에설정하지않았으나검토가필요한항목은그결과를제출한다. - 73 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 다. 완제의약품에관한자료 5) 시험성적에관한자료시험자료, 시험결과등이기재된시험성적서를제출한다. 시험성적에관한자료로서 1로트이상의시험성적서 ( 로트번호, 제조일, 로트크기, 책임자의서명등 ) 를제출하며각로트당 1회이상의실측치가포함된시험성적서및시험일지를제출한다. 다만, 크로마토그램등을확인할수있는자료를포함한밸리데이션자료를제출한경우밸리데이션자료로시험일지를갈음할수있다. 시험성적에관한자료는실측치를기준및시험방법에관한근거자료로제출하는경우또는 CTD로제출하는경우에는뱃치분석 (3.2.P.5.4. Batch Analysis) 자료로갈음할수있다. - 현재까지생산한각종로트 ( 비임상시험, 임상시험, 안정성시험, 시험생산로트등 ) 중공정밸리데이션및실생산로트가있을경우이를포함하여허가자료중에언급된로트에대해그분석결과를요약된표로정리하여기재한다. 이에로트번호, 제조스케일, 제조일, 제조방법, 제조장소, 용도, 시험항목, 시험결과등을포함한다. - 74 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 다. 완제의약품에관한자료 6) 표준품및시약 시액에관한자료가 ) 약전및공정서이외의표준품은해당표준품을제출하고, 규격설정등에관한자료를제출하며약전및공정서수재이외의시약 시액은그조제법에관한자료를제출한다. 나 ) 표준품은필요에따라정제법 ( 해당원료의약품이외의물질로구입하기어려운경우에는제조방법을포함한다 ) 에관한자료를제출한다 완제의약품의각종시험에필요한표준품또는표준물질에대한정보를기재한다. 표준품 (primary reference standard), 상용표준품 (working reference standard) 등을포함하며, 대한약전등공정서표준품 ( 대한약전표준품, USP RS, EP CRS, BP CRS, JP RS) 인경우이를기재한다 표준품이대한약전또는공정서에없는경우표준품의특성및품질이명확히확인되어야한다. 즉, 이들에대한시험방법과분석결과를표형식으로정리한다. 필요시표준품에대한구조를확인한정보까지포함한다. 또한, 표준품이대한약전또는공정서에없는경우사용한표준품의규격에관한자료로서표준품의시험성적서 ( 순도포함 ) 및제조원을제출할수있다. 신약인경우반드시표준품을제출한다. 또한유연물질표준품을사용하는경우유연물질표준품도제출한다. 관련규정 식품의약품안전청표준품관리규정 ( 식품의약품안전청예규제 220 호, 2009.12.22) 참고자료 ICH Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New drug substances and New Drug Products : Chemical Substances - 75 -
제7조 ( 심사자료의요건 )2. 다. 완제의약품에관한자료 7) 용기및포장에관한자료재료의선택, 습기와빛으로부터보호, 직접용기구성성분과의약품과의적합성 (compatibility)( 용기흡착, 유리포함 ), 직접용기구성재료의안전성, 성능 ( 첨부한투약용기의재현성등 ) 을기재한다. 해 설 동규정은 CTD 도입에따라새로이추가된항목으로신약의경우에제출한다. 일차포장재의경우원료의약품의품질에영향을줄수있으므로그구성성분과규격및시험방법을포함하여상세한설명을기재하여야한다. 성상, 확인시험및주요치수 ( 필요시 ) 를포함한적합한도면을포함하고공정서이외의시험방법은밸리데이션자료를포함하여함께제시한다. 주사제의경우약전등에의한주사제의용기시험자료 ( 주사제용유리용기시험, 플라스틱제의약품용기시험법중플라스틱주사제용기시험, 수액용고무마개시험 ) 를제출한다. 멸균용기인경우는멸균방법을작성한다. 기능이없는이차포장재 ( 예를들면, 추가보호기능이없는것등 ) 에대해서는외관형상에관한간결한기술이면된다. 기능이있는이차포장재에대해서는추가된기능에관해기술한다. 용기및포장의적합성 (suitability) 에대하여기술하여야하며이에는소재의선택, 방습성, 차광성, 소재와의약품과의적합성 (compatibility) ( 예, 의약품의용기에의흡착, 용기로부터의물질유리 ), 소재의안전성등을포함한다. 적합성 (compatibility) 은고체의약품인경우특별한문제가없으나, 주사제또는액제의약품인경우바이알의고무마개, 비닐재질포장재등안전성에문제가될수있으므로공급업체로부터관련자료를받거나필요시다양한시험법을개발하여검토한다. 의약품용기에특별한성능이있는경우성능에관한자료를제출한다 ( 예 : 프리필드시린지주사제, 정량분무용제제 Metered-Dose inhaler 등 ). 관련규정 의약품국제공통기술문서가이드라인 -III. 품질및동서 - 76 -