韓藥情報硏究會誌 (Korean Herb. Med. Inf.) 2015;3(2):57-72. pissn 2288-5161 / eissn 2288-5293 고혈압약물과중성약의병용투여연구현황고찰 * 양창섭, 김영은, 김익태, 송미영 한국한의학연구원 Interactions between Antihypertensives and Chinese Patent Medicines : Review Yang Changsop, Kim Youngeun, Kim Iktae, Song Miyoung * Korea Institution of Oriental Medicine Abstract This study aimed to provide current information on combined use of chinese patent medicines (CPM) and antihypertensive agents. Clinical articles were searched with China National Knowledge Infrastructure (CNKI). Primary keywords were 81 antihypertensive agents permitted in Korea. Secondary keywords were 59 chinese patent medicines which have effect on lowering blood pressure. Search queries made of combined keywords were processed. Searched articles were analyzed as study designs, diagnostic standards, blood pressure measurements, adverse events and interactions. Sixty-one articles of randomized trials (n=43), non-randomized trials (n=3) and case studies (n=15) were selected. Total 42 pairs among 15 antihypertensive agents and 17 chinese patent medicines were analyzed. Seven global or domestic guidelines were adopted to diagnose hypertension and 9 tools were used to assess effectiveness. Severe adverse events were reported from hydrochlorothiazide with zhenju jiangya-pian ( 珍菊降压片 ) or jiangya bifeng-pian ( 降压避风片 ), captopril with songling xuemaikang-jiaonang ( 松龄 血脉康胶囊 ) and nifedipine with fubang danshen-diwan ( 复方丹参滴丸 ). Combined use of anti- hypertensive drugs and chinese patent medicines can cause various clinical conditions. Healthcare professionals also patients and caregivers should be informed of herb-drug interaction risk and safety. Keywords: Herb-drug interaction, Antihypertensive agent, Chinese Patent Medicine, Adverse event, Safety 서론 고혈압은 2013년통계에 30세이상한국성인에서유병율이 30.8% 로나타난매우흔한만성질환이 다 1). 고혈압은협심증, 심근경색, 뇌졸중의주요위험요인이며, 조기진단과지속적인약물요법을 이용해관리가필요한질병이다 2). 고혈압약물치료는장기간유지되어야하므로도중에혈압조절이나 * Correspondence: 송미영 (Song Miyoung. Tel: +82-42-868-9454 Fax: +82-42-869-2775 E-mail: smyoung@kiom.re.kr) Received 2015-09-14, accepted 2015-09-22. 57
양창섭외. 고혈압약물과중성약의병용투여연구현황고찰 합병증치료목적에서한약을함께복용하게될가능성이있다. 또한이경우약물상호작용에의해서 약효의상승또는억제가나타나건강상의위해를끼칠위험성이있다. 따라서한약-혈압강하제병용 투여에대한사례를분석하여발생가능한상호작용에대한정보를제공하는것이안전하고효과적인 약물사용을위해필요하다. 고혈압환자에대한한양약병용투여에대한선행연구를살펴보면국내연구로방풍통성산 ( 防風通聖 散 ) 을고혈압환자에게투여하고혈압변화를관찰한연구 3), 고혈압을동반한중풍후유증환자에게청 혈단( 淸血丹 ) 을투여하여혈압강하효과를관찰한연구 4), 혈압약부작용인건해( 乾咳 ) 를한약투여로 조절한연구 5) 등이있었다. 국외연구는주로단일약재와혈압강하제의상호작용에대한보고가있다 6-8). 우리나라는한방의료체계가잘갖춰져있고, 처방과한방제제위주의한약활용이활발하다 그러나고혈압분야한양약병용투여는국내연구사례가소수에불과하다. 이에본연구에서는먼저 한약을사용하며한양약병용투여가비교적활발한중국의병용투여연구사례를수집, 분석하였다. 이를통해고혈압한양약병용투여정보를수집하고, 향후국내에적용할연구방법개발에참고하고자 하였다. 9). 연구방법 검색을수행하기위해혈압강하제와한방제제에해당하는중성약( 中成藥 ) 의목록을작성하였다. 혈 압강하제는약학정보원웹페이지(http://www.health.kr/) 에서순환계질환분류의이뇨제와고혈압치 료제에속한약물성분 81 종을선택하였다 (Table 1). 중성약은 2010 년판중국약전의성방제제 ( 成方制 劑 ) 편에서고혈압효능이있다고기록된 59종의약물을선택하였다 10) (Table 2). 중성약제제는탕제 와달리고정된제형과용량으로일정한규격을갖추어생산되므로구성약재와투여량을파악하기 용이하여이번연구에서는중성약만을대상으로하였다. 중국지식기건설공정 ( 中國知識基鍵設工程, China National Knowledge Infrastructure; CNKI) 를이 용하여학술문헌원문데이터베이스 ( 中國期刊全文數據庫 ) 에서의약위생분야 ( 醫藥衛生科技 ) 를선택 하였다. 검색필드는주제, 제목, 키워드에서혈압강하제와중성약명칭을중국용어로조합하여기간 제한없이 2014년 5 월까지출간된모든임상문헌을대상으로검색하였다. 문헌검색은 2014년 6월에 시행하였다. 검색된문헌은연구방법에따라무작위배정대조군임상연구 (randomized controlled trial; RCT) 와 비무작위대조군임상연구 (non randomized controlled trial; nrct) 그리고증례연구로분류하였다. 리뷰논문은배제하였으나리뷰의대상이된문헌은수기검색하여포함하였다. 문헌분석은발표연도와 논문수, 그리고발표된학술지를통해연구동향과추세를파악하였다. 그리고연구내용에따라대상 자, 고혈압진단기준, 혈압측정및결과판정기준, 상호작용결과와이상반응으로항목을나누어분석 하였다. 58
韓藥情報硏究會誌 (Korean Herb. Med. Inf.) 2015;3(2):57-72. pissn 2288-5161 / eissn 2288-5293 Table 1. Antihypertensive agents approved in Republic of Korea Classification Compound Chinese name Classification Compound Chinese name Diuretics β-adrenergic Receptor Blockers α-adrenergic Receptor Blockers Vasodilators Centrally Acting Sympatholytic Drugs Bendroflumethiazide 苄氟噻嗪 Nifedipine 硝苯地平 Chlorthalidone 氯噻酮 Benidipine 贝尼地平 Hydrochlorothiazide 氢氯噻嗪 Felodipine 非洛地平 Metolazone 美托拉宗 Isradipine 伊拉地平 Trichlormethiazide 三氯噻嗪 Manidipine 马尼地平 Indapamide 吲达帕胺 Nicardipine 尼卡地平 Tripamide 曲帕胺 Nilvadipine 尼伐地平 Furosemide 呋塞米 Nisoldipine 尼索地平 Calcium Channel Piretanide 吡咯他尼 Nitrendipine 尼群地平 Blockers Torasemide 托拉塞米 Amlodipine 氨氯地平 Xipamide 希帕胺 Barnidipine 巴尼地平 Spironolactone 螺内酯 Cilnidipine 西尼地平 Amiloride 阿米洛利 Efonidipine 依福地平 Triamterene 氨苯蝶啶 Lacidipine 拉西地平 Amosulalol 氨磺洛尔 Lercanidipine 乐卡地平 Arotinolol 阿罗洛尔 Diltiazem 地尔硫卓 Carvedilol 卡维地洛 Verapamil 维拉帕米 Labetalol 拉贝洛尔 Captopril 卡托普利 Bevantolol 贝凡洛尔 Lisinopril 赖诺普利 Penbutolol 喷布洛尔 Benazepril 贝那普利 Acebutolol 醋丁洛尔 Cilazapril 西拉普利 Propranolol 普萘洛尔 Enalapril 依那普利 Celiprolol 塞利洛尔 Imidapril 咪达普利 Carteolol 卡替洛尔 Angiotensin Perindopril 培哚普利 Converting Atenolol 阿替洛尔 Quinapril 喹那普利 Enzyme Metoprolol 美托洛尔 Inhibitors Ramipril 雷米普利 Nadolol 纳多洛尔 Alacepril 阿拉普利 Bisoprolol 比索洛尔 Delapril 地拉普利 Nipradilol 尼普地洛 Fosinopril 福辛普利 Betaxolol 倍他洛尔 Moexipril 莫昔普利 Nebivolol 奈必洛尔 Temocapril 替莫普利 Doxazosin 多沙唑嗪 Zofenopril 佐芬普利 Prazosin Terazosin Cadralazine Cicletanine Hydralazine Minoxidil Methyldopa 哌唑嗪 特拉唑嗪 卡屈嗪 西氯他宁 肼屈嗪 米诺地尔 甲基多巴 Angiotensin Ⅱ Receptor Blockers Candesartan Eprosartan Fimasartan Irbesartan Losartan Olmesartan 坎地沙坦 依普罗沙坦 非马沙坦 厄贝沙坦 氯沙坦 奥美沙坦 Moxonidine 莫索尼定 Telmisartan 替米沙坦 Direct Renin Inhibitors Aliskiren 阿利吉仑 Valsartan 缬沙坦 59
양창섭외. 고혈압약물과중성약의병용투여연구현황고찰 Table 2. Chinese Patent Medicine of Antihypertensive Indication Chinese name English name Chinese name English name 降压片 Jiangya-pian 龙胆泻肝汤 Longdan xiegan-wan 降压避风片 Jiangya bifeng-pian 牛黄降压胶囊 Niuhuang jiangya-jiaonang 健脑补肾丸 Jiannao bushen-wan 牛黄降压片 Niuhuang jiangya-pian 健延龄胶囊 Jianyanling-jiaonang 牛黃降壓丸 Niuhuang jiangya-wan 高血压速降丸 Gaoxueya sujiang-wan 牛黄上清胶囊 Niu huang shang qing-jiaonang 龟鹿补肾丸 Guilu bushen-wan 愈风宁心片 Yufeng ningxin-pian 归芍地黄丸 Gui shao di huang-wan 六味地黄丸 Liuwei dihuang-wan 杞菊地黄丸 Qi ju de huang-wan 益脑宁片 Yinaoning-pian 脑立清丸 Naoliqing-wan 益龄精 Yiling jing 尿毒灵灌肠液 Niaoduling-guanchangye 滋肾宁神丸 Zishen ningshen-wan 当归龙荟片 Danggui longhui-pian 全天麻胶囊 Quan tian ma-jiaonang 杜仲双降袋泡剂 Duzhong shuangjang-daipaoji 珍菊降压片 Zhenju jiangya-pian 杜仲平压胶囊 Duzhong pingya-jiaonang 镇脑宁胶囊 Zhennaoning-jiaonang 复方罗布麻片 Fufang luobuma-pian 天麻钩藤颗粒 Tianma gouteng-keli 复方羚角降压片 Fufang lingjiao jiangya-pian 天麻头痛片 Tianma toutong-pian 山菊降压片 Shanju jiangya-pian 天麻头风灵胶囊 Tianma toufengling-jiaonang 山菊降压胶囊 Shanju jiangya-jiaonang 天麻首乌片 Tianma shouwu-pian 生血宝颗粒 Shengxuebao-keli 天王补心丸 Tianwang buxin-wan 醒脑降压丸 Xingnao jiangya-wan 清肝降压胶囊 Qinggan jiangya-jiaonang 醒脑牛黄清心片 Xingnao niuhuang qingxin-pian 清脑降压片 Qingnao jiangya-pian 松龄血脉康胶囊 Songling xuemaikang-jiaonang 清眩降压片 Qingxuan jiangya-pian 首乌丸 Shou wu-wan 清眩治瘫丸 Qingxuan zhitan-wan 心可舒胶囊 Xinkeshu-jiaonang 通天口服液 Tong tian-koufuye 心脑静片 Xinnaojing-pian 夏枯草膏 Xiakucao-gao 心脉通片 Xinmaitong-pian 夏枯草胶囊 Xiakucao-jiaonang 心安宁片 Xinnanning-pian 眩晕宁颗粒 Xuanyunning-keli 安宫降压丸 Angong jiangya-wan 还少胶囊 Huanshao-jiaonang 养阴降压胶囊 Yangyin jiangya-jiaonang 还精煎口服液 Huanjingjian-koufuye 养血清脑颗粒 yang xie qing nao-keli 晕痛定片 Yuntongding-pian 羚羊角胶囊 Lingyangjiao-jiaonang 60
韓藥情報硏究會誌 (Korean Herb. Med. Inf.) 2015;3(2):57-72. pissn 2288-5161 / eissn 2288-5293 결과 1. 문헌의선정 검색결과에서중복문헌을제거하고 140 편을선택하였다. 해당논문의제목과초록을검토하여연구 디자인을기준으로임상연구가아닌실험연구 6 편, 리뷰 3 편, 편집자에게보낸편지(letter) 1편을 배제하였다. 다시논문원문을검토하여대상질환이고혈압이아닌 27 편, 병용요법이아닌 6 편, 중성약 이아니라처방과비약물요법을사용한 18 편, 고혈압약물명이명시되지않은 1 편, 그리고한약과 양약을일대일로비교한연구 17 편을배제하였다. 총 79편을제외한 61편의논문이분석과정에포함 되었다.(Figure 1). Figure 1. Flow Diagram. 2. 선정된문헌의개요 분석대상임상논문들의발간연도를기준으로연구동향을살펴보았다. 최초의연구는 1997년에발 표된 captopril 과송령혈맥강교낭 ( 松龄血脉康胶囊 ) 을병용한 31례임상보고였다 11). 이후 2000년에서 2004년간 10 편(16%), 2005년에서 2009년까지 18 편(30%), 2010년에서 2014년 5월까지 32편 (52%) 의논문이발표되었다. 이를통해중국에서이분야의임상연구가 2000년대이후로주로진행 되었으며최근 5 년이내발간된논문비중이절반을넘어점차연구가활성화되고있음을확인하였다. 학술지별로살펴보면총 49 편의학술지에논문이발표되었다. 그중심혈관질환을다루는중서의결합 심뇌혈관병잡지 ( 中西医结合心脑血管病杂志 ) 에 5 편, 실용심뇌폐혈관병잡지 ( 实用心脑肺血管病杂志 ) 에 4 편의논문이실렸다. 연구설계를기준으로보면 RCT가 43 편(70%) 으로가장많았다. 그중대상자수가 100명미만의 연구가 20 편, 100명이상 200명미만의연구가 20 편이었다. 그리고대상자수가 200명이상 500명 이하인대규모연구가 3 편있었다. 무작위배정을하지않은 nrct는 3 편(5%) 이었다. 그밖에증례연구 가총 15 편(25%) 이었고, 그중단일증례연구 (case report) 가 4 편, 증례군연구 (case series) 가 11편이 었다. 증례군의크기가 10례미만인것이 2 편, 10례이상 100례미만인것이 6 편, 100례이상 200례 61
양창섭외. 고혈압약물과중성약의병용투여연구현황고찰 이하인것이 3 편이었다. 임상시험에해당하는대조군연구가증례연구에비해많았고, 대규모임상시험 의비중이높았다. 61편의연구에서관찰기간을보고한논문은 53 편이었다. 그중 2편의 RCT연구가 48주간추적관찰 을유지했다. 그밖에관찰기간이 24주인것이 5 편, 16주인것이 1 편, 12주인것이 8 편, 8주인것이 11 편, 6주인것이 3 편, 4주인것이 19 편, 2주인것이 4 편이었다. 3. 고혈압진단기준 모든분석대상문헌을종합하여국제혹은중국내공인가이드라인 7 가지가사용되었다. 1999 WHO/ISH 에서제시한진단기준 12) 을채용한것이 15 편으로가장많았고, 구체적으로수축기/ 이완기혈 압이모두 140/90mmHg 이상인경우를고혈압으로진단하였다. 그리고 2005 년, 2010년중국고혈압 가이드라인 13,14) 을각각 8 편, 4 편의연구에서채택하였다. 이가이드라인은단독혹은동시에수축기혈 압이 140mmHg 이상, 이완기혈압이 90mmHg 이상인경우를고혈압으로진단한다. 기타가이드라인 으로문헌별로 1978년 WHO 고혈압기준, 1993년 WHO 고혈압기준, 1999 년중국고혈압가이드라인, 2004 중국고혈압가이드라인을채용하였다고보고하였다. 그리고 3편의문헌에서는사용한진단기준 을명시하지않았다. 그러나고혈압진단을위해채용한혈압범위는 1999년 WHO/ISH 진단기준과 같았다. 그밖에객관적인진단기준을제시하지않고, 고혈압혹은원발성고혈압이라고만기술한문헌이 18 편이었다. 그중추가진단이필요치않은환자의증례보고가 9 편이었다. 나머지 9편의문헌은 RCT 연구였다. 4. 혈압측정방법과평가기준 혈압을측정하기위한기구, 횟수, 측정환경등방법을모두기술한논문이 6 편이었고, 일부라도기술 한연구가 21 편이었다. 그중 24시간혈압계를사용한경우가 5 편이었다. 측정횟수는연구방식과 관찰기간에따라다양했다. 혈압측정전에일정시간휴식을취하게하고고정자세로측정한경우가 10 편이었다. 34 편의연구에서사전에규정된기준에따라서혈압변화를단계별로평가하였다. 이를위해사용한 기준은모두 9 가지였다. 그중 6가지는발표연도에차이는있으나중국위생부의 2002년중약신약임상 연구지도원칙에서제시한 3 단계판정법과같았다. 이방법에의한혈압변화평가는다음과같다. - 현저한효과 : 이완기혈압이 10mmHg 이상떨어져정상혈압범위 (85mmHg 미만) 에도달한경우 혹은 20mmHg 이상떨어진경우; - 유효 : 이완기혈압이 10mmHg 이내로떨어져서정상범위에도달했거나 10~19mmHg 떨어진경우 또는수축기혈압이 30mmHg 이상떨어진경우; - 무효 : 이상의기준에미달한경우이다 15). 나머지 3가지방식은중약신약임상연구지도원칙과같이 3단계로나눠판정하였으나혈압변화량을 퍼센트로설정한경우, 기준수치를다르게적용한경우, 이완기혈압만을판정에사용한경우가있었 다. 5. 고혈압한양약병용투여결과 61편의문헌에서다룬총 66건의상호작용사례가운데혈압강하제 15 종류가사용되었다. 칼슘채널 차단제인 nifedipine(12 건), amlodipine(6 건), nitrendipine(3 건), verapamil(2 건), felodipine(1 건) 이 62
韓藥情報硏究會誌 (Korean Herb. Med. Inf.) 2015;3(2):57-72. pissn 2288-5161 / eissn 2288-5293 24 건의조합으로사용되었다. 안지오텐신전환효소억제제인 captopril(10 건), benazepril(3 건), enalapril(1 건), cilazapril(1 건), lisinopril(1 건) 이 16 건의조합으로사용되었다. 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 valsartan(6 건), irbesartan(6 건), telmisartan(3 건), losartan(1 건) 이 16건의조합으로사용 되었다. 마지막으로이뇨제인 hydrochlorothiazide 가 10 건의조합으로사용되었다. 단독약물성분으로 nifedipine, captopril 및 hydrochlorothiazide 순으로연구가많이발표되었다. 중성약은총 17 종이사용되었다. 중국약전의성방제제( 成方制劑 ) 편에서고혈압을적응증으로하는 제제가 16 종이었고, 복방단삼적환 ( 复方丹参滴丸 ) 1 종은고지질혈증, 혈액순환장애에사용하는제제 였다. 송령혈맥강교낭 ( 松龄血脉康胶囊 )(20 건), 진국강압편( 珍菊降压片 )(13 건), 육미지황환( 六味地 黄丸 )(7 건), 심가서교낭( 心可舒胶囊 )(5 건), 양혈청뇌과립 ( 养血清脑颗粒 )(3 건), 심맥통편( 心脉通 片 )(2 건), 천마구등과립 ( 天麻钩藤颗粒 )(2 건), 청간강압교낭 ( 清肝降压胶囊 )(2 건), 청뇌강압편( 清脑 降压片 )(2 건), 청현강압편( 清眩降压片 )(2 건), 전천마교낭( 全天麻胶囊 )(2 건), 강압피풍편( 降压避风 片 )(1 건), 기국지황환( 杞菊地黄丸 )(1 건), 복방단삼적환 ( 复方丹参滴丸 )(1 건), 복방라포마편 ( 复方罗 布麻片 )(1 건), 성뇌강압환( 醒脑降压丸 )(1 건), 우황강압교낭 ( 牛黄降压胶囊 )(1 건) 의빈도순이었다. 그중복방단삼적환 ( 复方丹参滴丸 ) 은리뷰문헌의문헌검색과정에서발견하여추가하였다. 혈압강하제- 중성약조합을기준으로발표빈도를보면총 42 개의조합이있었다. 그중 Hydrochlorothiazide- 진국강압편( 珍菊降压片 ) 이 7 건으로가장많았다. 그리고 Captopril-송령혈맥 강교낭( 松龄血脉康胶囊 ) 이 5 건, Amlodipine- 송령혈맥강교낭 ( 松龄血脉康胶囊 ), Valsartan- 송령혈 맥강교낭( 松龄血脉康胶囊 ), Irbesartan- 심가서교낭( 心可舒胶囊 ) 이 4 건이보고되었다. 그밖에 Nifedipine- 송령혈맥강교낭 ( 松龄血脉康胶囊 ), Nifedipine- 육미지황환( 六味地黄丸 ), Nifedipine- 진 국강압편( 珍菊降压片 ), Nifedipine- 청간강압교낭 ( 清肝降压胶囊 ), Nitrendipine- 청현강압편( 清眩降 压片 ) 이 2 건씩있었다. 나머지는 32개의조합은 1 건씩병용투여연구가보고되었다(Figure 2). Figure 2. Combinations of Antihypertensives and CPM. Hydrochlorothiazide 와진국강압편( 珍菊降压片 ) 및강압피풍편( 降压避风片 ) 의병용투여를보고한 8편의증례연구에서 225례의원발성고혈압환자에게 6개월간의병용투여로 33.88±4.59/19.3±2.5 34-41) mmhg 의혈압강하효과를거두었고, 광과민성피부염및저칼륨혈증이관찰됐다. Captopril과송 63
양창섭외. 고혈압약물과중성약의병용투여연구현황고찰 령혈맥강교낭 ( 松龄血脉康胶囊 ) 의병용투여를다룬 4건의 RCT연구에서일일 12.5mg 또는 25mg의 captopril 과 3g 또는 4.5g 의송령혈맥강교낭 ( 松龄血脉康胶囊 ) 을병용투여하여 captopril 만단독투여한 경우와비교하였다 11,25-27). 그결과 captopril 과송령혈맥강교낭 ( 松龄血脉康胶囊 ) 의병용투여가단독 투여에비해서더유의한혈압강하효과가있으며, 부가적으로혈중총콜레스테롤, 중성지방, LDL-콜 레스테롤수치를낮추는혈중지질개선효과가있음이드러났다 26). 그밖에육미지황환 ( 六味地黃丸 ) 심맥통편 ( 心脈通片 ) 28), 진국강압편( 珍菊降压片 ) 29), 청뇌강압편( 清脑降压片 ) 30) 과의병용투여연구에 서도고혈압환자에게추가적인혈압강하효과가있으며, 삶의질개선, 혈중염증수치개선의효과를 보고했다. Amlodipine 과송령혈맥강교낭 ( 松龄血脉康胶囊 ) 을갱년기여성고혈압환자 112명에게병 용투여한 RCT 연구에서는단독투여에비해수축기/ 이완기혈압이 9.9±0.78/9.11±0.87mmHg 만큼 추가로더하강하는효과를보고했다 16). Valsartan 80mg 또는 150mg 과송령혈맥강교낭 ( 松龄血脉康 胶囊 ) 4.5g 의병용투여결과고혈압환자에게단독투여시보다평균수축기/ 이완기혈압이 8.9±10.74/12.29±0.38mmHg 더하강하였다 67,69,70). 병용투여의부가적인효과로혈중중성비방수치 의감소와혈관이완기능의개선이있었다 68). Irbesartan 하루 150mg 과심가서교낭 ( 心可舒胶囊 ) 3.6g 의병용투여는고혈압성좌심비대및심근허혈이있는환자에게단독투여에비해서 12±1/6.8±1.3 mmhg 의추가적인혈압하강효과와심전도상심근허혈지표의개선을보였다 43-46). 일일 valsartan 80mg 과전천마교낭( 全天麻胶囊 ) 6g의 4주간병용투여에서 valsartan 단독투여군에 비해총콜레스테롤및 LDL- 콜레스테롤수치를낮추고, C-반응단백과 adiponectin 수치가유의하게 더낮게나타났다 72). 그러나군간혈압변화에유의한차이가없었다. 또 nifedipine 10mg과전천마교 낭( 全天麻胶囊 ) 6g의 48주간병용투여및 nifedipine 서방정 20mg 과복방단삼적환 ( 复方丹参滴丸 ) 810mg의 24주간병용투여결과에서도군간에유의한혈압변화차이가없었다 51). 24), 7. 이상반응보고 이상반응여부를보고한것이 33 편이었고, 본문중언급이없는논문이 17 편이었다. 나머지 11편은 부작용을보고한증례였다. 23편연구에서보고한이상반응은총 148건으로그중생명을위협하거나 입원치료가필요한중대한부작용은없었다. 임상시험을중지할정도의부작용이발생한것이 2편에서 총 3 명이있었다. Captopril 과송령혈맥강교낭 ( 松龄血脉康胶囊 ) 연구에서병용투여군과단독투여군에 서각각 1명씩심한기침증상으로인해참여중단이발생하였고 25), nifedipine 과복방단삼적환 ( 复方丹 参滴丸 ) 연구에서양약단독투여군에서 1명이하지부종으로인해치료를받은사례가보고되었다 51). Hydrochlorothizide 를함유한진국강압편( 珍菊降压片 ) 과강압피풍편( 降压避风片 ) 증례연구에서 11 례의전해질이상, 일광성피부염, 통풍이보고되었다 34-41). 증상별로는안면홍조( 顔面紅潮 ) 10 편(25 명), 건해수( 乾咳嗽 ) 9 편(28 명), 족부부종( 足部浮腫 ) 6편 (18 명), 두통 6 편(19 명), 현훈 5 편(8 명), 오심및복부불쾌감 4 편(8 명), 변비 3 편(20 명), 구건( 口乾 ) 2 편(7 명), 피부발진 2 편(2 명), 심계( 心悸 ) 2 편(4 명), 저혈압 1 편(4 명), 복통및설사 1 편(3 명), 관절 통 1 편(2 명) 이었다. 그룹별이상반응발생은시험군 48 명, 대조군 68 명이었다. 시험군은안면홍조( 顔面紅潮 )(13 명), 건 해수( 乾咳嗽 )(12 명), 족부부종( 足部浮腫 )(6 명) 순으로, 대조군은건해수( 乾咳嗽 )(16 명), 안면홍조 ( 顔面紅潮 )(12 명), 족부부종( 足部浮腫 )(10 명) 의순으로이상반응이많이발생하였다. 64
韓藥情報硏究會誌 (Korean Herb. Med. Inf.) 2015;3(2):57-72. pissn 2288-5161 / eissn 2288-5293 Table 3. Interactions of combined therapy with CPM and antihypertensives Antihypertensives CPM * Reference no. Design Effect on lowering BP Additional Effect 松龄血脉康胶囊 16,17,18 RCT Synergism QOL improved Amlodipine 珍菊降压片 19 Case not clear 清脑降压片 20 RCT Synergism(DBP ) 松龄血脉康胶囊 21 RCT Synergism(night DBP) 心脉通片 22 RCT Synergism Benazepril Headache, insomnia improved 养血清脑颗粒 23 RCT Synergism 六味地黄丸 24 RCT Synergism(SBP ) 松龄血脉康胶囊 11,25,26,27 RCT, Case Synergism Blood lipid, viscosity, QOL improved Captopril 心脉通片 28 RCT Synergism 珍菊降压片 29 RCT Synergism 清脑降压片 30 RCT Synergism Blood inflammatory profile improved Cilazapril 六味地黄丸 31 RCT Synergism(SBP) Renal function improved Enalapril 养血清脑颗粒 32 RCT Synergism Proteinuria improved Felodipine 珍菊降压片 33 RCT Synergism 降压避风片 34 Case not clear Hypokalemia Hydrochlorothiazide Photosensitive dermatitis, 珍菊降压片 35,36,37,38,39,40,41 Case not clear gout, hypokalemia 松龄血脉康胶囊 42 RCT Synergism Irbesartan 心可舒胶囊 43,44,45,46 RCT Synergism Cardiac ischemia, left ventricular hypertropy improved 珍菊降压片 47 RCT Synergism Linsinopril 牛黄降压胶囊 48 Case not clear 六味地黄丸 49,50 Case not clear Renal function, flushing, headache, edema improved 复方丹参滴丸 51 RCT no relation Blood lipid, nocturnal dip improved 松龄血脉康胶囊 52,53 RCT, nrct Synergism Nifedipine 心可舒胶囊 54 nrct Synergism 全天麻胶囊 55 RCT no relation Blood viscosity improved 珍菊降压片 56,57 RCT, Case Synergism 天麻钩藤颗粒 58 RCT Synergism Renal function improved 清肝降压胶囊 59,60 RCT Synergism Headache, dizziness, insomnia, palpitation improved 松龄血脉康胶囊 61 RCT Synergism Headache improved Nitrendipine Headache, dizziness, insomnia improved 清眩降压片 62,63 RCT Synergism(SBP) 六味地黄丸 64 RCT not clear Renal function improved Telmisartan 醒脑降压丸 65 RCT Synergism 松龄血脉康胶囊 66 RCT Synergism(SBP) 松龄血脉康胶囊 67,68,69,70 RCT, nrct Synergism Blood lipid profile improved, vasodilation Valsartan 养血清脑颗粒 71 RCT Synergism 全天麻胶囊 72 RCT no relation Blood lipid, inflammatory profile improved Headache, dizziness, insomnia, tinnitus improved 六味地黄丸 74 Case not clear Verapamil 杞菊地黄丸 74 RCT Synergism *CPM(chinese patent medicine); BP(blood pressure); RCT(randomized controlled trial); QOL(quality of life); DBP(diastolic blood pressure); SBP(systolic blood pressure) 65
양창섭외. 고혈압약물과중성약의병용투여연구현황고찰 Table 4. Adverse events reported from clinical studies Antihypertensives /dose Amlodipine 5mg qd Benazepril 10mg qd Captopril 25mg tid Captopril 12.5mg tid Enalapril 10mg qd Felodipine 120mg bid ** Irbesartan 150mg qd Linsinopril 10mg qd Nifedipine 30mg qd Nifedipine 30mg qd Nifedipine 30mg qd Nifedipine ER 20mg bid Nifedipine ER 10mg bid Telmisartan 40mg qd Valsartan 60mg ER qd CPM/dose Subject N * clinical outcome 松龄血脉康胶囊 3g tid 心脉通片 6g tid 养血清脑颗粒 12g tid 松龄血脉康胶囊 4.5g tid 心脉通片 12tab tid 珍菊降压片 1.4g tid 养血清脑颗粒 12g tid 珍菊降压片 1.5g tid 心可舒胶囊 3.6g tid 牛黄降压胶囊 0.8g qd 六味地黄丸 24tab tid 珍菊降压片 1.5g tid 复方丹参滴丸 0.8g tid 天麻钩藤颗粒 30g tid 清肝降压胶囊 4.5g tid 醒脑降压丸 6.6g bid 松龄血脉康胶囊 4.5g tid 松龄血脉康胶囊 4.5g tid 松龄血脉康胶囊 3g tid 41-60 yrs, menopausal transition female 60-85 yrs, m :f =43:25 46-68 yrs, m:f=53:25 53-70 yrs, m:f46:54 40-80 yrs, m:f=46:34 59-70 yrs, m:f=39:29 58-80 yrs, m:f=41:27 53-73 yrs, m:f=56:36 44-62 yrs, m:f=275:174 44-61 yrs, m:f=83:49 66-76 yrs, m:f=101:77 53-72 yrs, m:f=91:79 9 Headache, edema, dizziness, flushing 7 Dizziness, dry cough, headache, anxiety 2 Nausea(mild), cough 11 Cough(severe) 5 Dizziness, cough 5 Headache, dizziness, cough, rash 2 Dizziness, dry cough, fatigue 5 Headache, dry mouth, edema, flushing 29 49-63 yrs 1 60-75 yrs, m:f=51:46 65-80 yrs m:f=181:85 32-70 yrs, m:f=90:82 45-70 yrs, m:f=38:32 41-78 yrs, m:f=69:51 59 yrs(mean), m:f=77:41 Palpitation, fever, nausea, constipation(mild) 7 Headache, palpitation, cough 2 Dizziness(mild), edema(mild) 5 Nausea, dry mouth, flushing 24 10 7 edema(severe), flushing, headache, palpitation hypotension, dry cough, flushing, edema Edema(mild), dizziness, flushing, headache Headache, dizziness, nausea, diarrhea, abdominal pain(moderate), arthritis 2 Constipation 13 Dry mouth, flushing, constipation 2 Nausea, flushing, dry cough *N:number of cases; qd:quaque die(one a day); tid:ter in die(3 times a day); yr(s):year(s); m:male; f:fe- male; **bid:bis in die(twice a day) 66
韓藥情報硏究會誌 (Korean Herb. Med. Inf.) 2015;3(2):57-72. pissn 2288-5161 / eissn 2288-5293 고찰 그간국내에서수행된한양약병용투여의효과와안전성에대한연구는한양약병용치료에대한문헌 고찰 75) 과한방병원입원환자의한양약병용에따른간기능안전성평가 76) 등이있었다. 그리고효과 영역이좁아서약물상호작용시심한부작용이발생할수있는와파린에대한한약의병용안전성을 다룬일련의연구가있다 77,78). 그러나고혈압은국내만성질환중유병율이 30% 이상으로계속증가추 세이며, 발병이후에는장기적인약물복용을통해서관리해야하는질병이다 1). 따라서고혈압약물과 한약재및한약처방의병용투여가발생할가능성이높음에도불구하고체계적인연구의수가부족하 여환자와보호자및의료인을위한신뢰성있는정보를구하기어려운상황이다. 그리하여향후우리 나라상황에맞는고혈압한양약병용투여사례를조사하고, 상호작용연구를계획하는데지표로삼고 자우리와유사한전통의학체계가있는중국의연구를수집하여보고된상호작용사례를취합하고 연구방법을분석하였다. 1997년부터 2014년까지출간된연구논문 61편에서보고된 41개의고혈압양약-중성약병용투여 쌍을추출하였다. 그중 amlodipine 과송령혈맥강교낭 ( 松龄血脉康胶囊 ) 의병용을비롯한 36개의조합 에서병용투여시단독투여에비해유의하게더나은혈압강하효과가관찰되었다. 다만, 연구가운데 혈압강하효과와관련하여약동, 약력학적인연구를병행하여상호작용의기전을밝힌연구는없었다. Nifedipine 과전천마교낭 ( 全天麻胶囊 ) 및복방단삼적환 ( 复方丹参滴丸 ) 은병용에의한추가적인혈압 강하효과가없는것으로밝혀졌고 51,55), linsinopril 과우황강압교낭 ( 牛黄降压胶囊 ) 48), 육미지황환( 六 味地黃丸 ) 과 verapamil 73), nifedipine 49,50) 의경우병용투여시혈압강하효과가있으나증례군연구로 대조군이없음으로인해인과성을밝힐수없었다. 한양약병용투여시혈압강하이외의효과로혈중 지질수치의개선과혈액점도의개선이있었고, 임상적으로두통, 현훈, 면홍( 面紅 ) 등고혈압수반증 상의개선과삶의질증진에단독투여보다유의하게큰효과가있었다. 병용투여로인한이상반응은전체분석대상연구에서안면홍조( 顔面紅潮 ) 와건해수( 乾咳嗽 ) 를비롯 한 13 종류, 148 건이보고되었다. 연구참여중단이될정도의중증이상반응은총 2건 3 명이었고, 투약 중지및증상치료로호전되었다. 그밖의경우는일시적증상발현이거나시간경과에따라자연히 소실되는경증이상반응에해당했다. 보고된이상반응사례가가장많은진국강압편( 珍菊降压片 ) 과 강압피풍편 ( 降压避风片 ) 은처방구성에 hydrochlorothiazide 2.5mg 또는 5mg을함유한한양약복합제 이다. 기존의한약-hydrochlorothiazide 상호작용의사례로甘草를장기복용하는경우심한전해질 이상과횡문근융해증의부작용을일으킬수있다는보고가있다 79,80). 그런데이두제제는약재구성에 甘草를포함치않으므로본연구에서수집된사례는甘草와의상호작용에해당하지않는다. 또한중국 내연구에서 6 개월간진국강압편( 珍菊降压片 ) 을 225명의고혈압환자에게투여한결과혈중칼륨등 전해질수치의이상이발생하지않은연구도있다. 또한 Hydrochlorothiazide 는단독투여로도저칼륨 혈증을동반한전해질이상을일으킬수있고, 광과민성피부염을유발하는부작용이이미보고된 바있다 79). 따라서본례의이상반응은약물상호작용으로인한것인지는 hydrochlorothiazide 의단독 부작용인지는명확하지않다 40,41). 연구방법측면에서고혈압진단기준과투약후효과평가를위한혈압강하평가기준및혈압측정방법 을분석하였다. 병용투여연구를위해고혈압진단을거쳐대상자를선정하는데, 총 7건의기준이사용 되었으며, 대개 1999년공표된 WHO/ISH 의고혈압진단기준 12) 을사용하여수축기/ 이완기혈압이모두 140/90mmHg 이상인경우를고혈압으로진단하였다. 그런데최근세계적인고혈압환자증가추세로 인해고혈압의예방과조기약물투여가강조되면서미국합동고혈압위원회 (Joint National Committee: 67
양창섭외. 고혈압약물과중성약의병용투여연구현황고찰 JNC) 는 WHO/ISH 의기준에비해고혈압진단기준을엄격하게설정하고있다 82). 우리나라의고혈압 진단기준 83) 도이를반영하는추세이므로향후국내연구에는최신고혈압지침에의거하여진단기준 을설정해야할것이다. 혈압강하평가기준으로 9 가지기준을사용하였고, 그중 6가지가수축기및 이완기혈압의하강정도를조합하여현저, 유효, 무효로나누는삼단계평가법을사용하였다. 그러나 임상에서는대상자의연령과고혈압에수반된합병증여부에따라치료목표를다르게설정하므로, 이를반영하여연령과, 합병증보유자를세분하여평가기준을적용할필요가있다. JNC8에서는 60세 를기준으로치료목표를달리설정하여, 60 세미만인경우수축기/ 이완기혈압이 140/90 미만으로, 60세이상이면 150/90 미만으로조절하는것을유효한것으로본다. 합병증은당뇨병과신부전, 관상 동맥질환과뇌졸중유무에따라조절목표를차등적으로설정한다 79). 앞으로의연구에서는치료효과 판정에혈압수치를이용하더라도임상목표를감안하여연령과수반질환여부에따라평가기준을세 분화하여적용해야할것으로생각한다. 마지막으로혈압측정방법을정확하게기술한연구는 6편에 불과하였다. 연구결과의신뢰도를보장하기위해서는혈압측정도구, 측정횟수와측정전준비사항에 대해연구설계단계부터의세심히고려해야한다. 결론 국내의료전달체계는의학과한의학으로이원화되어있어서양약과한약을각각처방하며상호처방 내역을확인할방법이충분치않다. 그리고면허의료인의처방없이한약재를원료로한상품을쉽게 구할수있는구조로인해비전문가의오용에의해한양약병용투여가발생할수있다. 따라서다양한 경로로한약- 양약병용투여시발생할수있는상호작용사례를수집, 조사할필요가있다. 의약품과 한약의장점을서로취하여효과적인병용투여가가능하도록상호작용기전을규명하고임상에서의 효과를평가하는체계적인연구수행이필요하다. 그리고상호작용의결과와예상되는이상반응에대 한정보를의료인및환자와보호자에게알리기위한정보전달체계를갖출필요가있다. 본연구는 중국에서발표된고혈압한양약병용투여문헌을조사하여총 42 종의사례를보고하였다. 이번연구는 대상인구집단이중국인이며, 대상한약이復方丹蔘滴丸 1종을제외하고우리나라에서시판허가되지 않은중성약이므로연구결과를국내환경에그대로적용하지못하는한계를가진다. 그러나향후국내 임상환경을고려한고혈압한양약병용투여연구수행및이상반응사례조사체계수립에참고할수 있을것이다. 감사의글 본연구는 2015 년한국한의학연구원 고혈압위험군한의학예방관리정보시스템구축 (K15031) 과제의지원으로수행되었음. 68
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