2003 년대한임상건강증진학회추계학술대회 Korean Society for Health Promotion and Disease Prevention [ 중식심포지움 ] 비만과대사증후군 김성래 가톨릭대학교의과대학내분비내과 1. 대사증후군 인슐린저항성이란인슐린의당대사에대한효과가감소되어있는상태를말하는데, 1988 년 Reaven 등이인슐린저항성이대사증후군 (Metabolic syndrome) 의공통분모라는설을제시하면서 X 증후군 (syndrome X) 으로처음소개한후전세계적으로이에대한연구가꾸준히지속되어왔다. Framingham Heart Study를통해밝혀진관상동맥질환의위험인자들인고혈압, 이상지질혈증, 당대사이상등은각요소가죽상경화발생의독립적인위험인자로작용함과동시에, 여러인자들과함께나타나는특징이있는데, 이를 Reaven's syndrome, Deadly Quartet, Insulin Resistance Syndrome, Syndrome X, Dysmetabolic Syndrome X, Multiple Metabolic Syndrome 등으로불리워왔고최근에 Metabolic Syndrome( 대사증후군 ) 으로명칭이통일되었다. 대사증후군의완전한발생기전은아직밝혀지지않았으나인슐린저항성이가장중요한역할을하는것으로알려져있다. 인슐린저항성은기본적으로환경적및유전적요인에기인한다. 인슐린저항성과직접적으로관련된유전자는아직밝혀져있지않으나가족력중에당뇨병이나고혈압, 뇌졸중, 비만, 심혈관질환등이있을때를의미한다. 환경적요인으로는생활습관중에서가장중요한요소인비만과운동부족은각각이사람마다인슐린저항성을일으키는원인의 25% 씩의원인으로작용함이알려져있으며스트레스, 과식, 과음등도중요한환경인자로생각된다 ( 그림 1). 1998 년 WHO에서대사증후군의단일화된진단기준을제시하였는데, 제2형당뇨병이나내당능장애, 혹은인슐린저항성을가진환자가다음의요소들중 2개이상을가지고있으면대사증후군으로정의했다 ( 그림 2). 1 고혈압 : 혈압 > 160/90, 혹은항고혈압약제복용 2 이상지질혈증 : 혈중중성지방치 > 1.7 mmol/l, 혹은 HDLcholesterol < 0.9mmol/L( 남 ), < 1.0 mmol/l ( 여 ) S226
3 비만 :BMI > 30kg/m 2 혹은허리-엉덩이둘레비 > 0.9 ( 남 ), > 0.85 ( 여 ) 4 미세단백뇨 : 요알부민배출속도 20 μg/min 2000 년새로개정된제3차콜레스테롤관리지침 (NCEP- ATP III) 에서는처음으로대사증후군의임상가이드라인을제시하였다. 이전 WHO 기준과는달리새로운임상가이드라인에서는 1) 허리둘레를복부비만의진단기준으로포함시켰고, 2) 각위험인자의이상분별점 (cut-off value) 을이전보다낮추었으며, 3) 임상에서쉽게측정할수있도록만들었다는특징이있다 ( 그림 3). 2. 복부비만과대사증후군미국 NIH에서는 Han 등이 20-59세의네덜란드상인들을대상으로시행한단면연구결과를토대로비만관련대사이상의발생이 " 증가 " 하는분별점을남자 94cm, 여자 80cm 으로, " 상당히증가 " 하는분별점을남자 102cm, 여자 88cm 로제시하였다. WHO에서는남자 94cm, 여자 80cm를복부비만의기준으로제시하였으나, 이기준점역시백인들을대상으로한연구결과에근거한수치이므로우리나라를포함한아시아인들에게적용하기에는무리가있다. WHO 서태평양지역회의에서는잠정적으로남자 90cm, 여자 80cm 를아시아인을위한기준치로제시하였다. 하지만이기준이적절한지에대한타당도연구등이아직미비한실정이다 1) 비만과당뇨병-내당능장애미국의통계에의하면경도의비만증환자에서당뇨병의 발생위험도는일반인의 2배이며, 중등도비만에서는 5배, 심한비만에서는 10배의증가를보여준다. 또한인종에따른차이는있지만제2형당뇨병환자의대부분이비만형이며당뇨병의진행과함께비비만형의형태로발전함을알수있다. 이처럼당뇨병의발병에중요한역할을하는비만을치료하는것이당뇨병의예방과치료에중요한역할을함은쉽게알수있다. 이미발병된당뇨병환자에서체중감량이췌장도세포를정상으로회복시키지는못하지만체중의감소로혈당조절에도움이되고혈당강하제의사용을감소시킬수는있다. 비만이제2형당뇨병의주요위험인자임이확인되고있다. 체질량지수가 23인경우에비교하여체질량지수가 35가넘으면당뇨병의발생률이 40배에달한다는보고가있다. 체지방량이외에도지방분포가당뇨병의발생에연관이있으며중심성비만에서그빈도가높아진다. 피마인디언에서비만의유병률이 80% 이면서당뇨병의발생이 40% 에달한다는보고는비만과당뇨병의밀접한상관관계를반영하고있다. 그러나실제로체질량지수와허리둘레길이가높은비만환자의 70-80% 가당뇨병이아니라는것을보면비만단독으로당뇨병을발생시키는인자로는충분치않으며유전적인요인이나인슐린저항성과인슐린분비와같은당뇨병의유발인자가상호연관되어작용할것으로생각되고있다. 비만에서는일반적으로체지방이증가하면인슐린감수성이저하되고특히복부지방의축적은당불내성 (glucose intolerance) 과관련이있다. 그러나비만은인슐린저항성의여러원인중하나에해당하며심지어고도비만에서제2형당뇨병이발생하지않는경우도있다. 그러나제2형당뇨병이발생된환자에서는비만과인슐린저항성은밀접한상관관계가있어비만이심할수록인슐린저항성도심해진다. 2) 비만과고혈압비만및과체중이고혈압의위험과관련이있다고알려져있음은주지의사실이다. 여러동물실험에서도고지방식이로체중이과도하게증가되면거의대부분에서혈압도상승한다는사실이확인되어있으며, 임상적연구에서도정상혈압이거나고혈압인비만환자에서효과적인체중의감소는강압효과가확인되었으며이는섭취하는염분의영향을배제하고도나타났었다. Framingham 심장연구에서도남성고혈압환자에서는약 78%, 여성고혈압환자에서는 65% 가비만과연관이있다고제시하고있다. 또한단순한체질량지수 (BMI) 나하체 S227
비만 (lower body obesity) 보다도중심형비만 (central obesity) 에서고혈압이더빈번하다는점은단순한비만측정보다도체지방분포를고려하는점이중요할수있다. 일반적으로지방조직의증가가고혈압과관련된다고알려져있지만그기전은아직완전히이해되고있지는않다. 최근지방조직은유리지방산 (free fatty acid), 렙틴 (leptin) 을다량함유하고있으며, 또한안지오텐신 II의전구물질인안지오텐시노겐을많이포함하고있다는사실이알려졌다. 즉고농도의지방산은교감신경활성도 (sympathetic activity) 를항진시키며, 또한이러한증가된교감신경활성도에대한혈관수축반응도증가시킨다는사실이확인되었다. 비만과고혈압의연계에는렙틴 (leptin) 이중요한역할을하리라고보여진다. 렙틴은주로 white adipocyte 에서생산되는 167- 아미노산펩티드로서혈관에교감신경작용을증가시켜혈압을증가시키게된다. 그러나이러한급성효과는동시에내피에서유래된 nitric oxide(no) 에의해경감된다. 그러나장기간의렙틴의자극으로신장에서의나트륨재흡수의증가로혈압이증가되는기전을갖게된다. 또한렙틴의작용으로뇌하수체에서분비되어강압효과를나타내는 neuropeptide-y(npy) 가감소되어혈압상승효과가나타나기도한다. 실제로고혈압환자에서혈장렙틴농도는증가되어있으며, 지방조직과혈압과의관련도에중요한역할을한다고보여진다. 3) 비만과이상지질혈증비만한사람에서는혈청중성지방 (TG), 콜레스테롤이증가하고고밀도지단백콜레스테롤 (HDL-Cholesterol) 이저하된다. 이러한지질이상은고지단백혈증의표현형으로 IIb 형또는 IV형이흔하며, IIa형을보이기도한다. 지단백분획을분석하면초저밀도지단백 (VLDL) 의중성지방이증가하며, VLDL과저밀도지단백콜레스테롤 (LDL- Cholesterol) 은경도의증가를보인다. HDL-Cholesterol 은저하되며 HDL2 분획의콜레스테롤저하에의한다. Kissebach 등은체지방분포를조사하여비만을허리 / 둔부둘레비 (W/H ratio) 가높은상반신비만과 W/H ratio 가낮은하반신비만으로구분하였다. 이러한비만구분은단순한형태학적문제가아니며대사이상과관련성이높았다. 복부에지방이축적된상반신비만에서는하반신비만에비해혈청중성지방, 콜레스테롤치가높았으며, HDL- 콜레스테롤치는저하되었다. 또한상반신비만에서는내당능장 애나고인슐린혈증의동반빈도가높았다. 이러한상반신비만의개념은 CT scan 의도입으로체내지방측정이가능하게되어보다발전하였다. 장간막이나대망에분포하는복부내장지방 (V) 과복부피하지방 (S) 의면적비를구하여 V/S > 0.4를내장지방형비만, V/S < 0.4를피하지방형비만으로구분하게되었다. 이러한내장지방형비만에서는피하지방형비만에비해혈청중성지방, 콜레스테롤상승이현저하였고, HDL-콜레스테롤이저하되어있다. 3. 대사증후군의약물요법대사증후군은인슐린저항성과비만으로인해혈중인슐린수치가증가하는것이주요한병태생리인관계로대사증후군의약물요법은인슐린저항성을감소시킬수있는인슐린감수성개선제즉치아졸리딘디온 (Thiazolidinedione) 계약물과바이구아나이드 (Biguanide) 제로써대사증후군이있는비만환자에대해장기간의임상시험을실시하여그치료효과를발표한비만치료약제제니칼 (Xenical, Orlistat) 과리덕틸 (Reductil, Sibutramine) 이있다. 1) Thiazolidinediones (1) 작용기전 Thiazolidinediones은 peroxisome proliperatoractivated receptor γ (PPAR γ) 에선택적으로작용하는강력한 agonist이다. PPARs는 PPAR α, PPAR β, PPAR γ로구성된핵수용체군인데, PPAR γ수용체는지방조직, 근육조직, 간등인슐린의표적장기에분포하면서지질대사, 지방세포분화, 인슐린작용등을조절하는작용을한다. Thiazolidinediones은 PPAR γ를통해서 GLUT-1과 GLUT-4 gene 발현을촉진시키고, ob gene, tumor necrosis factor-α(tnf-α), hepatic glucokinase 발현을억제시킨다. 비만한 Zucker rat에 troglitazone 을투여한경우 leptin 농도감소, TNF-α 와 ob-gene 발현감소를보였고, 지방세포의무게에는변화가없었지만거대지방세포의 apoptosis가증가되었고작은지방세포의수가증가하는것을볼수있었다. 이런일련의작용들은인슐린저항성을개선시켜주는역할을한다. 작은지방세포는거대지방세포보다더많은포도당의저장이가능하고인슐린의 antilipolytic action 에더예민하므로혈중유리지방산과중성지방의감소, 인슐린감수성의증가가이루어진다. Thiazolidinediones 의정확한작용부위는아직잘모르지 S228
만지방조직에 PPAR γ의발현이가장많이되어있는점으로보아지방조직이주된작용부위일가능성이높다. Thiazolidinediones은여러조직의 PPAR γ와결합하여포도당, 지질대사, 혈관내피기능, 동맥경화에작용하는단백질을만들어내는여러유전자의발현에영향을준다. (2) 효과 1 혈당강하효과 Rosiglitazone 연구에서는단독요법으로 26주간사용했을때공복혈당은 30~40mg/dL(4mg/day), 42~60mg/dL (8mg/day) 감소했으며, HbA1c 는 placebo 에비해 1.5%(8mg/day) 감소했다. Rosiglitazone 의효과는 52주이상잘유지가되었고, sulfonylurea 군에비해 C-peptide, insulin, proinsulin 의의미있는감소가있었다. 또한 Rosiglitazone 은 sulfonylurea, metformin, insulin과의병합요법으로 FBS와 HbA1c 를더감소시켰다. Effect of Thiazolidinediones PPAR-Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Adipose Tissue GLUT 4 Expression Induce subcutaneous fat deposition FAA release (reducing insulin resistance) Blood Vessel NO induced vasodilatation Lower BP Vascular smooth muscle proliferation and migration Reduced inflammation Hemostatic PAI-1 and Fibrinogen Platelet aggregation TZD TZD PPARγ Activate Gene Expression Muscle Glucose uptake & disposal Liver Improve insulin sensitivity Gluconeogenesis Pancreas Cell Signaling Improve Beta-cell function Nucleus Inside Cell Lipid Profile Pioglitazone: Triglyceride, HDL Rosiglitazone: LDL, HDL LDL tend to be large less atherogenic particles International Diabetes Center Pioglitazone 을 26주치료한연구에서는 FBS 가 30mg/ dl(15mg/day), 32mg/dL(30mg/day), 56mg/dL(45mg/day) 감소했고, HbA1c 는 0.3%(15mg/day, 30mg/day), 0.9%(45mg/day) 감소했다. sulfonylurea와병합치료한경우에는 FBS 가 34mg/dL(15mg/day), 52mg/ dl(30mg/day) 감소했으며, HbA1c 는 0.8%(15mg/ day), 1.2%(30mg/day) 감소했다. Metformin 과병합치료한경우에는 16주치료후에 Pioglitazone 30 mg/day인경우 FBS 38mg/dL, HbA1c 0.8% 감소효과가있었다. 하루에평균 60.5 단위의인슐린을주사하는환자에서 Pioglitazone 15mg 과 30mg 을추가한경우 FBS 가 36 mg/dl, 49 mg/dl 감소 했고, HbA1c 는 0.7%, 1.0% 감소했다. Rosiglitazone: monotherapy effectively lowers HbA 1c Mean change in HbA 1c (%) 1.5 1.0 0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Placebo (n = 158) Change from baseline +0.9% HbA 1c at 26 weeks RSG 4 mg/day (n = 166) 0.6% Treatment effect HbA 1c at 26 weeks RSG 8 mg/day (n = 169) Baseline HbA 1c : placebo = 9.04%; RSG 4 mg/day = 9.0%; RSG 8 mg/day = 8.8% Error bars = 95% CI P = 0.0001; P = 0.045; P > 0.0001 compared with placebo P > 0.0001 Adapted from Lebovitz H, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:280 288. Duration: 26 weeks PBO: baseline = 228.8 mg/dl; n = 158 RSG 4 mg/day: baseline = 226.9 mg/dl; n = 166 RSG 8 mg/day: baseline = 219.7 mg/dl; n = 169 P = 0.0001 compared with placebo 1.5% Rosiglitazone: monotherapy effectively lowers fasting plasma glucose (FPG) Mean change in FPG (mg/dl) 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 PBO RSG 4 mg/day RSG 8 mg/day Error bars = 95% CI Adapted from Lebovitz H, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:280 288. 2 지방및지질대사개선효과실험적으로 Troglitazone 은 preadipocyte 가 subcutaneous adipocyte 로분화되는것을촉진시키는것이증명되었다. 임상적으로 Troglitazone 400mg/day 사용시혈당조절과 BMI 가향상될뿐만아니라내장지방보다는피하지방이증가하는것을보여주고있다. 이는내장지방이피하지방으로이동해서인슐린저항성이개선되는것에기여하는것으로여겨진다. Kelly 등은 MRI를이용해 Pioglitazone 치료로피하지방이의미있게증가하는데이는내장지방감소를동반해내장지방 / 피하지방비율이감소하는것을증명했다. 이같은결과는 Rosiglitazone 에서도관찰되는결과로결국대사장애에더큰영향을미치는내장지방을줄이고, 대사장애에덜영향을미치는피하지방이증가하는 S229
것이인슐린저항성을개선하는기전으로여겨진다. 당뇨병성이상지질혈증은중성지방이풍부한지단백증가와 HDL 콜레스테롤의감소를특징으로한다. LDL- 콜레스테롤이정상인과비슷한수준을유지하기도하는데이때에도제2 형당뇨병의경우에는죽상경화증을잘일으키는 small, dense LDL particle 이증가되어있다. 동물실험과임상연구에서 thiazolidinedione 은이상지질혈증개선효과를보여주고있다. Thiazolidinedione 은 HDL- 콜레스테롤을증가시키고, 중성지방을감소시킴으로서이상지질혈증을개선시킨다. 이는 PPAR α와 PPAR γ의복합작용을통해이루어진다. Pioglitazone 은중성지방을 9% 감소시키고, HDL 콜레스테롤은 12~19% 증가시킨다. Rosiglitazone 은 HDL 은증가시키지만중성지방에대한작용은다양하게보고되고있다. LDL 콜레스테롤에대한 thiazolidinedione 의효과는복잡하다. 제2형당뇨병환자에서 LDL 콜레스테롤농도는정상인과비슷한경우가많은데그럼에도불구하고죽상경화증을일으키기쉬운 small dense LDL particle 이많다. Thiazolidinedione 치료시 LDL 콜레스테롤이증가하는경우가있는데이는죽상경화증을덜일으키는 large pluffy LDL particle 의증가로생각된다. Pioglitazone Change in Lipid Profile at Endpoint 20 15.8 15 10 Change 5.1 4.8 5 1.8 3.2 3.2 from 0 baseline 0 at 16 weeks -5 (%) placebo (n=96) -10 Pioglitazone 30 mg (n=111) -15-14.8-20 Triglycerides Total HDLcholesterocholesterol LDL- Baseline cholesterol (mmol/l): 3.78 4.52 5.75 5.82 1.02 1.03 3.04 3.35 LOCF p < 0.05 vs placebo Rosenblatt S, et al. Coron Artery Dis 2001;12:413-423. 3 심혈관계개선효과제2형당뇨병에서고혈압의빈도는 1.5~2 배에이르며, 고혈압은당뇨병과는별개로인슐린저항성과심장병의원인이다. Thiazolidinedione 은혈압을감소시킨다. 또한미세단백뇨단계의제2형당뇨병에서요중알부민배설을감소시킨다. Thiazolidinedione 이혈압을감소시키고, 미세단백뇨의배설을감소시키는기전은잘알려져있지않지만인슐린감수성을개선시키는효과가직접적으로또는 endothelin-1, PAI-1, type C natriuretic peptide 등을통해간접적으로혈관에작용해일어날것으로생각된다. 제2형당뇨병은혈관반응성이나혈류에의한혈관확장이감소되어있는것이특징이다. 혈관반응성저하는혈관내피손상에의한죽상동맥경화증과관련이있는데, brachial artery 의혈관반응성을통해비침습적으로검사할수있다. Thiazolidinedione 은인슐린에의한혈관확장을증가시키거나 NO 생성을증가시켜서혈류에의한혈관반응성을증가시킬것으로생각된다. 혈관평활근세포의증식과중막으로부터내막으로이동하는것이죽상동맥경화증의발병기전이기도한데, Rosiglitazone 과 Pioglitazone 은임상시험에서혈관평활근세포의증식과이동을억제하는효과가있었다. 죽상동맥경화증의진행정도를알수있는 Intima-media 두께 (IMT) 는제2형당뇨병환자의인슐린농도와상관관계가있다. 제2형당뇨병과인슐린저항성은 coagulationfibronolysis system의이상과관련이있다. Fibronolysis 장애는 PAI-1 농도의증가때문인데이는죽상동맥경화증의발생과진행에관련이많다. PAI-1 과 fibronogen 의증가는대사성증후군의다른요소인공복혈중인슐린, 혈압, 중성지방, 체질량지수등과관련이있다. Thiazolidinedione 은 PAI-1 작용을감소시키고, thrombolysis 를증가시킨다. 2) Biguanide (1) 작용기전바이구아나이드계약물은간과말초조직 ( 특히근육 ) 에서인슐린에대한감수성을증가시킨다. 작용기전이다알려져있지는않지만주작용은간에서의포도당신합성 (Gluconeogenesis) 을억제하는것이며, 근육이나지방조직에서포도당의이용도증가시킨다. 근육에서의인슐린증강작용의기전은 tyrosine kinase avtivity, GLUT 4 수용체수와활성도, 글리코겐합성을증가시키는기전을통해이루어진다. 최근 AMP-activated protein kinase 의활성화가중요한작용기전이라고보고된바있다. Metformin 은지방산산화를감소시키며, 장에서포도당흡수를감소시키기도한다. 인슐린분비에대한직접적인작용은없으므로저혈당은일으키지않는다. Hyperinsulinemic glucose clamp technique 으로검사해보면 insulin mediated glucose uptake가 20~30% S230
증가하는데이는주로 nonoxidative glucose disposal 의증가때문이다. 이러한인슐린감수성개선효과는 glitazone 계열약물보다는약하다. 3개월간의치료후의비교연구에서 troglitazone 치료군은 glucose disposal 을 54% 증가시키는데비해 metformin 치료군은 13% 증가에그쳤다. 시키고, 혈중인슐린농도를감소시키며, 혈압을감소시키고, 이상지질혈증을개선시키는효과가있다. 이러한 metformin 의당뇨병예방효과는 DPP(Diabetes Prevention Program) 로증명되었는데, metformin 으로 3년치료한경우당뇨병발생이 31% 감소했다. (2) 효과 Metformin 은대개 1~2.5gm 범위내에서식사직후에 2~3 회분할투여한다. 식사요법만을사용한경우보다 metformin 을추가한경우공복혈당은 60~70mg/dL, HbA1c 는 1~2 % 감소시킨다. Metformin 은인슐린저항성을개선시키고, 체중증가가적으며, 지질대사개선효과가있으므로특히비만한당뇨병환자에서설폰요소제보다효과적이다. 여러보고에의하면단독투여로도좋은효과가있지만설폰요소제와의병행투여가가장효과적이다. Metformin 을설폰요소제의이차성실패환자에게병합요법으로사용할경우 FBS 가 63mg/dL, HbA1c 는 1.7% 더감소했으며, 25% 의환자에서 HbA1c < 7% 의수준에도달했다. 공복혈당이 300mg/dL 이상인경우인슐린분비능이현저히감소되므로설폰요소제보다 metformin 이더효과적이다. 즉공복혈당은간의포도당신생성에의해결정되는데, 간의당신생작용을억제하는 metformin 이이런경우에더효과적인것이다. Metformin 치료시최초 6개월간 2~3kg 의체중감소를보인다 (UKPDS). 체중감소의기전이명확히밝혀져있지는않은데, 음식섭취감소, 에너지소비증가, 고인슐린혈증의감소가원인으로생각되고있다. Metformin 은당뇨인이나비당뇨인에서혈중지질개선효과를보이는데, 혈중중성지방과 LDL 콜레스테롤을 10~15% 감소시키고, 혈중유리지방산농도를감소시키며, 유리지방산의산화도억제시킨다. Metformin 은 HDL- 콜레스테롤에는별영향이없는것으로보고되고있다. 또한 metformin 치료시제2형당뇨병에서증가된 PAI-1 이감소되고, 혈관내피세포에서분비되는 tissue type plasminogen activation(tpa) antigen 과 von Willebrand factor (vwf) 의생성을억제시키는작용을가지고있다. Metformin 의이러한효과는심장혈관계합병증을예방하는효과가있다. UKPDS 연구에서비만한제2형당뇨병환자에게 metformin 투여를했을때심장혈관계합병증과사망률의감소가있었다. 그이유가체중감소가없었던때문인지대사증후군의다른요소들의개선때문인지는명확하지않다. Metformin 은내당능장애환자에서인슐린감수성을개선 3) Orlistat (1) 작용기전이약제는 Streptomyces toxytricini 에의해생성된 lipstatin 의화학적유도체로서췌장및위리파제를억제하여섭취한트리글리세라이드의가수분해를억제한다. 약용량의존성으로식이지방의흡수를저하시키며 1일 3회 120mg 씩투여하여최대효과를나타내고, 이러한작용으로비만한사람에서체중감소를일으킨다. 30% 정도의식이지방흡수억제를나타내며 4년이상의효과및안정성이확인되었다. (2) 효과 1 내장지방에미치는효과당부하검사상정상이거나내당능장애가있는 3,277 명의남녀를대상으로 orlistat 의무작위이중맹검임상시험을 4 년간실시한 XENDOS(Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) 결과를보면, orlista군은허리둘레가 6.4cm 감소한데반하여위약군은 4.4cm 감소하여양군간에의미있는차이가있었다. 2 지질에미치는영향 XENDOS study 결과를보면 orlistat 을 4년간사용했을때총콜레스테롤은 7.9%, LDL-cholesterol 은 12.8% 감소하고 HDL-cholesterol 은 6.5% 상승하였다. Kelley 등이인슐린치료를받고있는 535명의당뇨병환자를대상으로 1년간무작위이중맹검임상시험을실시한결과총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, LDL/HDL 비의감소폭은 orlistat 군이위약군에비해의미있게컸다. 총콜레스테롤치의변화를체중감소에대해보정한후에도 orlistat 군은 4.12%, 위약군은 2.07% 로 orlistat 군이위약군에비해의미있게큰감소폭을나타내었다. 마찬가지로 LDL- 콜레스테롤수치의변화를체중감소에대해보정한후에는 orlistat 군은 8.61%, 위약군은 3.75% 로 orlistat 군이위약군에비해의미있게큰감소폭을나타내었다. 혈청중성지방과 HDL 콜레스테롤농도는양군간에의미있는차이가없었다. S231
Effect of orlistat on lipid levels at year 4 Change (%) 10 5 0-5 -10-15 20-2.3-7.9-5.1 p=0.002 vs placebo; p<0.001 vs placebo -12.8 Placebo + lifestyle 6.5-16.3 Total LDL HDL LDL:HDL 9.1-11.3 Orlistat + lifestyle 2.9 2.4 Triglycerides 3 혈당에미치는영향 Kelly 등이인슐린치료를받고있는 535명의당뇨병환자들을대상으로무작위이중맹검임상시험을실시한결과, 1년후공복시혈당감소는 orlistat 군은 1.63 ± 0.3 mmol/l, 위약군은 1.08 ± 0.3mmol/L로 orlistat 군이위약군에비해의미있게크게나타났다. 또한혈청 HbA1c 감소는 orlistat 군은 0.62 ± 0.08 %, 위약군은 0.27 ± 0.08 % 로 orlistat 군이위약군에비해의미있게크게나타났다. 이러한 HbA1c 의감소는체중감소폭의차이에대한보정후에도양군간에의미있게나타났다. 4 혈압에미치는영향 Effect of orlistat on blood pressure (BP) at year 4 든대상에서수축기혈압이 4.9mmHg, 이완기혈압이 2.6mmHg 감소하고, 고혈압이있었던환자에선수축기혈압이 12.0mmHg, 이완기혈압이 9.2mmHg 감소했다. 4) Sibutramine 1 작용기전 Sibutramine 은세로토닌과노르아드레날린재흡수억제제 (SNRI) 이며항우울제로개발된 viloxazine 과유사한구조로되어있다. 이약제는항우울작용은없으며 β 1 과 5HT2A/2C 수용체를자극하여음식섭취를저하시키며, β 3 수용체에작용하여대사를항진시킨다. 1일 10mg 을 1년투여하여 4.8kg의감량과, 15mg 투여후 6.1kg 의감량보고가있으며, 2형당뇨병환자에게 12주간투여하여당화혈색소의 0.4% 감소와 2.4kg 의체중감량이보고되었다. (2) 효과 1 내장지방에미치는효과 STORM 연구에서 sibtramine 은첫 6개월간허리둘레를감소시켰고이때의감소된체중은 2년의연구기간에유지되었다. 이와반면에 6개월후치료를종료하고위약으로치료방법을바꾼환자군의경우허리둘레가늘어났다. 컴퓨터단층촬영결과이러한허리둘레감소는내장지방의감소와관련되어있는것으로확인되었다. STORM 연구에서첫 6개월간감소한체지방의유형분석을한결과, 내장지방이 24%, 피하지방이 17% 감소하여내장지방의감소폭이가장큰것으로나타났다. 0-2 -4-6 -8-10 -12-14 Change (mmhg) All patients Hypertensive patients Systolic Diastolic Systolic a Diastolic b -3.4-4.9 p=0.004-1.9-2.6 p=0.002-8.1-9.2-10.6-12.0 Placebo + lifestyle Orlistat + lifestyle a. Patients with SBP 140 mmhg b. Patients with DBP 90 mmhg XENDOS study 결과 orlistat 을 4 년간사용했을때모 한편 With 등이 48주간무작위임상시험을한결과를보면 sibutramine 투여군에서허리둘레가평균 7.8cm 감소 S232
하여 4.1cm 감소에그친위약군에비해허리둘레감소효과가의미있게큰것으로나타났다. 2 지질에미치는영향 Sibutramine 에의해체중이감소할경우혈중지질치가개선되는것으로나타났다. 12개월이상실시된 sibutramine 10mg 사용연구들의 meta-analysis 결과를보면, 식사및운동요법만을받은대조군에비해 HDL 콜레스테롤이늘어나고중성지방은감소하는것으로보고되었다. STORM 연구에의하면혈청중성지방, VLDL- 콜레스테롤, 인슐린, C-펩티드치가크게감소하였으나, LDL- 콜레스테롤수치는큰차이가없었다. 이러한변화들은 2년간지속되었고체중감소정도에비례하였다. 3 혈당에미치는효과제2형당뇨병환자에서 sibutramine 투여와관련된체중감소효과를검토하기위해 meta-analysis 한결과 HbA1c 가 0.4% 감소하였다. HbA1c 의감소정도는체중감소정도에비례하였다. 초기체중의 10% 를감량한경우 HbA1c 는 0.7% 감소하였다. Finer 등이비만한제2형당뇨병환자들을대상으로 sibutramine 의효능과안정성에대해무작위대조임상시험을했다. 12주간의치료후 sibutramine 군은 2.4kg, 위약군은 0.1kg 감소하여양군간에통계학적인차이가있었다. 한편 Fujioka 등도비만한제2형당뇨병환자들을대상으로 sibutramine 의효능과안정성에대해무작위대조임상시험을하였다. 24주간의치료후 sibutramine 군은 4.3kg, 위약군은 0.4kg 감소하여양군간에통계학적인차이가있었다. 4 혈압에미치는영향 Sramek 등이베타차단제로잘조절되는비만한고혈압환 자들을대상으로 sibutramine 의효능과안정성에대해무작위대조임상시험을하였다. 12주간의치료후에 sibutramine 군의수축기혈압과이완기혈압은각각 1.6mmHg, 1.7mmHg 상승하였고, 위약군의경우 0.4mmHg, 1.3mmHg 상승하여양군간에통계학적인차이는없었다. 참고문헌 1. Haffner SM, et, al. Prospective analysis of the insulin resistance syndrome (Syndrome X). Diabetes 41:715-722,1992 2. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 83:25F-29F,1999 3. DeFonzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 14:173-94,1991 4. Ferrannini E, et, al. Hyperinsulinemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 34:416-22,1991 5. Abbott WGH, et al. Relationships between plasma lipoprotein concentrations and insulin action in an obese hyperinsulinemic population. Diabetes 36:897-904,1987 6. Arai T, et al. Increased plasma cholesterol ester transfer protein in obese subjects. Arterioscler Thromb 14:1129-1136,1994 7. Fujioka S, et al. Contribution of intraabdominal fat accumulation to the impairment of glucose and lipid metabolism in human obesity. Metabolism 36:54-59,1987 8. Landin K, et al. Importance of obesity for the metabolic abnormalities associated with an abdominal fat distribution. Metabolism 38:572-576,1989 9. Reaven GM, et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia in individuals with small, dense, low density lipoprotein particles. J Clin Invest 92:141-46,1993 10. Reaven GM, et al. Role of insulin resistance in S233
human disease. Diabetes 37:1495-1607,1988 11. James WPT, Astrup A, Finer N, Hilsted J et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomized trial. Lancet 2000;356:2119-25 12. Wirth A Krause J. Long-term weight loss with sibtramine: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:1331-1339 13.Krejs GJ. Metabolic benefits associated with sibtramine therapy. Int J Obes 2002;26(Suppl 4):S34-S37 14. New frontiers in the weight management (XENDOS study), mini-symposium by Roche, Sao Paulo 2002. 15. Kelly DE, Bray GA, Pi-Sunyer FX, Hollander P. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweight and obese patients with insulintreated type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25:1033-1041 16. Miles JM. Leiter L, Hollander P, Anderson JW, Doyle M, Foreyt J. Effect of orlistat in overweight and obese patients with type 2 diabetes treated with metformin. Diabetes Care 2002;25:1123-1128 17. UK Prospective Diabetes Study. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. Lancet 352:854-865,1988 18. Hauner H. The mode of action of thiazolidinediones. Diab Metab Res Rev 18:S10-S15, 2002 19. Heny RR. Type 2 diabetes care: the role of insulin-sensitizing agents and practical implications for cardiovascular disease prevention. Am J Med 105(1A):20S-26S,1998 20. Goldstein BJ. Differentiating members of the thiazolidinedione class : a focus on efficacy. Diab Metab Res Rev 18:S16-S22, 2002 S234