LA Basal Insulin 과 GLP-1 유사체복합제의맞대결솔리쿠아 vs 줄토피 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 사노피아벤티스 (Sanofi Aventis) 의솔리쿠아 100/33(Soliqua R, 성분명 : 인슐린글라진 100단위 / 릭시세나타이드 33mg, 100units insulin glargine/33mcg lixisenatide) 는 2016년 11월미 FDA에서 1일 60단위이하의기저인슐린또는릭시세나타이드로증상을충분하게조절할수없는제2형당뇨병성인환자들의혈당수치조절을개선하기위해식이요법및운동에병행해투여하는보조요법제 에승인되었다. Soliqua R (insulin glargine/lixisenatide) Xultophy R (insulin degludec/liraglutide) 노보노디스크 (Novo Nordisk) 의줄토피 100/3.6(Xultophy R 100/3.6, 성분명 : 인슐린데글루덱 100 단위 / 리 라글루타이드 3.6mg, 100units insulin degludec/3.6mg liraglutide) 는 2016년 11월미 FDA에서 1일 50단위이하의기저인슐린또는 1일 1.8mg 이하의리라글루타이드로증상을충분하게조절할수없는제2 형당뇨병성인환자들의혈당수치조절을개선하기위해식이요법및운동에병행해투여하는보조요법제 에승인되었다. 두약제는최초의장시간지속형 (long acting, LA) 기저인슐린 (basal insulin) 과 GLP-1 유사체의복합제로국내에는아직소개되지않았다. 즉솔리쿠아는 insulin glargine U100( 제품명 : 란투스, Lantus R ) 와 lixisenatide( 제품명 : 릭수미아, Lyxumia R ) 의복합제이고줄토피는 insulin degludec( 제품명 : 트레시바, Tresiba R ) 와 liraglutide( 제품명 : 빅토자, Victoza R ) 의복합제이다.
2/18 이약제들은기존에기저인슐린병용요법으로중간형 NPH insulin를사용했을때그작용시간이비교적짧고체내혈중농도의변화가심하여 24시간동안의혈당변화정도가심하다는단점과저혈당, 체중증가등의부작용을동시에해결할수있다. 특히저혈당증은당뇨병환자들에게매우심각한문제이며경미한경우에는발한과어지럼증같은약간의불편함만유발하지만심할경우중증착란, 의식소실, 사망을일으킬수있다. 본격적으로이약제들이임상에적용되면 HbA1c 감소효과, 저혈당, 체중감소등의임상결과에따라사노피 아벤티스와노보노디스크양사간치열한맞대결이예상된다. 인슐린은어떤약제인가? 인슐린은 1921년 Banting과 Best가개췌장에서인슐린을추출한후 1922년부터상용화가되었다. 1936 년 Haegedorn은작용시간을연장시킨 NPH insulin을개발하였다. 1970년이전에제조된인슐린은소나돼지의췌장에서추출하여정제한것으로많은불순물을함유하고있었다. 불순물로는 proinsulin, 인슐린중간산물, 췌장조직단백뿐아니라 glucagon, somatostatin 또는췌장 polypeptide 등을함유하고있었다. 이후 1980년사람인슐린이개발되면서인슐린의사용량이급속히증가하였다. 1990년이후 DNA 재조합기술을이용하여합성한사람인슐린로개발된인슐린유도체가널리쓰이고있다. 사람인슐린은돼지의인슐린분자중에서 B chain의 carboxyl 말단부에있는 alanine을 threonine으로치환시켜만든반합성인슐린제제와 DNA 재조합기술을이용한생합성인슐린제제가있으며, 거의완전한순도를가지고있다. 사람인슐린은돼지인슐린에비하여피하에서의흡수가빠르고작용시간이다소짧은경향을보이며항체생성이적은편이다. 1990년대이후초속효성인슐린 (rapid 혹은 ultrashort acting insulin) 이개발되면서식후혈당강하와야간저혈당발생에있어개선효과를보였으며, 2000년대들어 insulin glargine과 insulin detemir 같은장시간지속형인슐린 (long acting insulin) 이개발됨으로써야간저혈당발생의감소와함께중간형인슐린에비해혈당을안정적으로유지할수있게되었다. 또한인슐린주사를용이하게할수있도록중간형및속효성인슐린이다양한비율로혼합조제된혼합형인슐린 (pre-mixed insulin) 이소개되었으며이를사용하는용기도개발되어펜형인슐린주사및다양한인슐린펌프들이널리사용되고있다. 국내의임상에서이용되는거의대부분의인슐린은 1mL 에 100 단위의인슐린이함유되어있다. 인슐린용주 사기도대부분이 100 단위에맞게제작되어공급되고있다.
3/18 국내에는어떤종류의인슐린제제들이있는가? 국내인슐린제제현황 제품명 R 종류성분명제형식전인슐린 (Prandil insulin) 초속효성 (Rapid acting) 인슐린유사체 ( 투명 ) NovoRapid Insulin Aspart Vial, FlexPen Humalog Insulin Lispro Quickpen Apidra Insulin Glulisine Vial, SoloStar 속효성 (Short-acting) 인슐린 ( 투명 ) Humulin R Human Insulin Vial 기저인슐린 (Basal insulin) Human Insulin Humulin N ( 혼탁 ) 장시간형기저인슐린 ( 투명 ) Insulin Detemir Insulin U100 Glargine Insulin Degludec Insulin U300 혼합형인슐린 (Mixed insulin) NPH 70/30 Glargine Human Insulin 인슐린유사체혼합형 Insulin Aspart, Insulin Aspart protamine Insulin Lispro, Insulin protamine Lispro Vial, Quickpen Levemir FlexPen Lantus Vial, SoloStar Tresiba Flextouch Toujeo SoloStar Humulin 70/30 Vial Mixtard 70/30 HM Vial Novomix 30, 50, 70 FlexPen Humalog Mix 25, 50 Quickpen 제조사 작용시작 최고작용 작용시간 Novo 10-15분 1-1.5시간 3-5시간 Lily 10-15분 1-2시간 3.5-4.75시간 Sanofi 10-15분 1-1.5시간 3-5시간 Lily 30분 2-3시간 6.5시간 Lily 1-3시간 5-8시간 18 시간까지 Novo 90분 없음 24시간 Sanofi 90분 없음 24시간 Novo 60-90분 없음 42시간이상 Sanofi 6시간 없음 36시간이상 Lily Novo 바이알또는펜형인슐린안에고정 비율의인슐린이섞여있는형태 ( 속효 성인슐린또는속효성인슐린유사체 Novo 와중간형인슐린이혼합상태 ) Lily 식전인슐린 (Prandial Insulin) 초속효성 (Rapid acting) 인슐린유사체초속효성 (Rapid acting) insulin은 ultrashort acting insulin 또는 fast acting insulin이라고도한다. Insulin Lispro( 제품명 : 휴마로그, Humalog R ) 는 1996년미 FDA 승인되었으며비병원성의 Escherichia coli을이용하여 DNA 재조합기술에의해사람인슐린 B chain 28번째아미노산 proline이 lysine으로치환되고 B chain 29번아미노산 lysine이 proline으로치환된인슐린유사체이다. Insulin Aspart( 제품명 : 노보래피드, NovoRapid R ) 은 2000년미 FDA 승인되었으며 Saccharomyces cerevisiae(baker's yeast) 를이용하여 DNA
4/18 재조합기술에의해사람인슐린 B chain 28 번째아미노산 proline 이 aspartic acid 로치환된인슐린유사 체이다. Insulin Glulisine( 제품명 : 애피드라, Apidra R ) 은 2004 년미 FDA 승인되었으며비병원성의 Escherichia coli 을이용하여 DNA 재조합기술에의해사람인슐린 B chain 3 번째아미노산 aspargine 이 lysine 로치환되고 B chain 29 번아미노산 lysine 이 glutamic acid 로치환된인슐린유사체이다. Insulin Lispro 는인슐린과비슷한인슐린유사성장인자 -1(insulin-like Growth factor-1, IGF-1) 의구조로 부터착안하여개발하게되었다. IGF-1 은인슐린과달리인슐린수용체와의친화력이낮은반면 insulin lispro 는인슐린수용체와의친화력이인슐린과동일하다. 속효성인슐린인 regular insulin(ri) 은피하주사인경우최대효과발현시간이 2시간이후에야나타나므로식후고혈당을방지하기위하여식전 30분에주사해야하는불편이있는반면 rapid acting insulin들은효과발현시간이짧기때문에식사직전 (15분이내 ) 에주사하면된다. 그러므로식후고혈당이문제가되거나저혈당이빈번히발생하는사람에서효과적이다. Pharmacokinetic Action Profiles of Rapid-Acting Insulins 속효성인슐린 (Short acting insulin) 속효성인슐린은 regular insulin(ri) 이라고도하며인슐린의가장기본적인형태이며포장지는알 (R) 이라는글씨로표시가되어있고투명한용액이다. 이약제는보통피하주사시 30분정도후에작용이시작되어 2-3시간후최대효과가나타나며 6.5시간정도작용하고이후점차적으로약효가떨어진다. 이약제는응급상황에서정맥주사로사용할수있으며인슐린펌프용으로도사용된다. 기저인슐린 (Basal Insulin) 중간형인슐린 (Intermediate acting insulin) 중간형인슐린은 Haegedorn 이 zinc 과 protamine 을혼합하여제조한 NPH(neutral protamine
5/18 Haegedorn) insulin으로작용시간이짧은 RI의단점을보완하여피하주사시 RI보다서서히흡수되어작용시간을길게만든인슐린이다. 포장지는엔 (N) 이라는글씨로표시가되어있고백색의혼탁한용액이다. 피하주사시 1-3시간후작용이나타나기시작하여 5-8시간후에최대효과가나타나며 18시간정도효과가지속된다. 장시간지속형인슐린 (Long acting insulin) 기저인슐린병용요법으로기존에많이사용되던인슐린은 NPH, Ultralente( 국내에는없음 ) 등이있지만이러한인슐린제제는그작용시간이비교적짧고체내혈중농도의변화가심하여 24시간동안의혈당변화정도가심하다는단점이있었다. 이를보완한장시간지속형인슐린에는미 FDA에서 2000년 insulin glargine U100( 제품명 : 란투스, Lantus R ), 2005년 insulin detemir( 제품명 : 레베미어, Levemir R ) 이승인된약제가있다. 또한 2015년 insulin glargine U300( 제품명 : 투제오, Toujeo R ) 와 insulin degludec( 제품명 : 트레시바, Tresiba R ) 이추가소개되었다. Pharmacodynamic Action Profiles of Long-Acting Insulins Insulin Glargine U100( 제품명 : 란투스, Lantus R ) 란투스는최초의장시간지속형인슐린유사체이다. 이약제는비병원성의 Escherichia coli을이용하여 DNA 재조합기술에의해사람인슐린 A chain 21번째아미노산인 asparagine이 glycine으로치환되어있고, B chain의말단부분에 2개의 arginine이붙어있는구조이다. 이러한아미노산조성의변화는생리적 ph 에서의약제의수용성을감소시켜분해를지연시키는작용을한다. 이는주사부위로부터점진적으로용해시키고흡수지연에의해작용시간이연장되어주사시정상인에서의 기저인슐린처럼약 24 시간일정한농도를유지할수있다.
6/18 특히피하주사후장시간에걸쳐서서히일정속도로흡수되어혈중인슐린의 peak가없이비교적일정한혈중농도를유지하는특징이있다. 이약제를이용한혈당조절의향상은임상적으로 NPH와동등하며야간저혈당의빈도는유의하게낮았다. 하지만산성으로중성 ph로된다른종류의인슐린과혼합할수없는단점이있다. Insulin Glargine U300( 제품명 : 투제오, Toujeo R ) 투제오는 2015년미 FDA와유럽 EMA 그리고국내에서 성잉에서의당뵤병치료 승인되었다다. 이약제는란투스의농축형으로란투스가 1ml 당 100단위 (units) 의인슐린을포함하는데비해 1ml 당 300단위의고농축인슐린을포함하고있다. 이약제는란투스에비해긴반감기및작용시간 (36 시간 ) 을가지고있어투여시간이 24±3 시간으로유연해 져환자들의편의성이개선되었으며, 기저인슐린으로더안정적이고지속적인혈당강하효과를나타냈다. Edition 임상연구에서이약제는란투스와혈당강하효과및저혈당유발빈도에서유의한차이가없었으나이약제투여군에서야간저혈당발생이유의하게낮은것으로나타났다. 제2형당뇨병의경우이약제는란투스에비해지속적인혈당유지효과, 야간저혈당, 저혈당의발생및체중증가에있어유의한이점이있는것으로보고되었다. Insulin Detemir( 제품명 : 레베미어, Levemir R ) 레베미어는 Saccharomyces cerevisiae 를이용하여 DNA 재조합기술에의해사람인슐린 B chain 30 번째 아미노산인 threonine 이삭제되고 B chain 29 번째에 C14 fatty acid chain 이붙어있는구조이다. 이약제는중성 ph 를가지고있고, 피하로흡수된후에혈장의알부민과결합되어서서히분리됨으로써작용 시간의연장을가져온다. 작용시간은약 20 시간정도로 insulin glargine 에비해다소짧으며, 1 일 2 회주사 가필요할수있다. Insulin Degludec( 제품명 : 트레시바, Tresiba R ) 트레시바와리조덱스 (Ryzodeg R, 성분명 : insulin degludec/insulin aspart) 는 2013년유럽 EMA와 2014년국내에서 1세이상의소아와청소년및성인에서의당뇨병치료 와 성인에서의당뇨병치료에각각승인되었다. 이후미 FDA는트레시바의잠재적인심장위험성에대한추가임상을요청하면서승인이보류했다가 2015년 9월승인되었다. 현재국내에서는트레시바플렉스터치주 100단위 /ml이소개되고있다. 트레시바눈하루중언제든투여가가능한데다낮은저혈당증수반률과용이한취급등의장점이있다. 특 히트레시바는기존기저인슐린란투스 (insulin glargine) 과의임상시험을통해트레시바가란투스에비해
7/18 저혈당증발생률을크게감소시킨것으로나타났으며 HbA1c 감소효과는란투스와동등한수준으로입증되었 다. 또활성시간이 42 시간이넘기때문에환자들이투여시간을자유롭게조정할수있는장점도있다. Insulin degludec는 phenol과 zinc를포함하여 dihexamer 형태의안정된상태로있게되며피하주사후 phenol이빠르게분해되어 multi-hexamer 형태로주입부위에서저장 (depot) 하게되어전신순환으로의흡수를지연시키고일부알부민과결합한다. 이후 zinc이서서히제거되면서 dimer나 monomer 형태로분해되어약효를발휘한다. 이약제는피하주사시서서히지속적으로혈관에흡수되어, 2~3일후안정상태 (steady state) 에도달하여초장시간의매우안정적인프로파일을나타낸다. 상용량에서 42시간이상의작용시간을나타내므로, 혈당강하작용과효과에있어일간차이 (day-to-day variability) 를줄일수있다. 이런약동학적양상은저혈당의발현을감소시키며주사시간간격을늘려주사의횟수를줄일수있게한다. 혼합형인슐린 (Mixed Insulin) 혼합형인슐린은속효성인슐린과중간형인슐린을일정비율로섞어만든제제로서혼합비율에따라용도를달리선택할수있다. 속효성인슐린이들어있어빠른작용시작시간을가질수있게되었고, 중간형인슐린이들어있어긴작용시간을갖게되었다. 속효성인슐린과중간형인슐린을미리혼합하여상품화한것이혼합형인슐린이다. 속효성인슐린과중간형 인슐린의혼합비율에따라 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50 등이있다. 중간형인슐린이혼합되어있 기때문에용액이혼탁돼보인다. 가장많이쓰이는종류가 20/80 과 30/70 이다. 인슐린은어떤경우에사용하는가? 제2형당뇨병의치료는당뇨병에의한합병증을예방또는지연시키기위해부작용없이적절한혈당조절목표에도달하도록맞춰져야한다. 경구혈당강하제만으로혈당조절목표에도달하지못하면인슐린요법을시작한다. 경구혈당강하제를최대용량으로사용하거나두종류이상의약제를병용해도당화혈색소가목표에도달하지못하면혈당조절이더악화되기전에인슐린치료를시작하는것이합리적이다. 제2형당뇨병환자는당뇨병진단당시이미인슐린분비능이 50% 이하로저하되어있으며 6년후에는 25% 정도로매우저하되기때문에, 베타세포기능을보호하기위하여조기인슐린요법이필요하게된다. 따라서충분한경구혈당강하제투여에도불구하고 HbA1c가높게지속되면혈당조절이더욱악화되기전에인슐린치료를시작하는것이좋다.
8/18 생활습관교정과약물요법으로혈당조절에실패한경우인슐린을사용하며, 대사이상을동반하거나당화혈색소 9-10% 이상의중증고혈당인경우초기치료로인슐린을투여할수있다. 새로진단된 382명의제2형당뇨병환자에서 ( 평균당화혈색소 10.1%) 2주간지속적인슐린피하주사를시행한결과, 약제투여없이 1년후 51.1% 환자에서정상혈당이유지되었다. 이러한장기효과는적극적인슐린요법에의한인슐린초기분비 (first-phase secretion) 의정상화가중요한역할을한것으로추정된다. 또한조절되지않는체중감소와같은고혈당에의한증상이있을경우에도인슐린요법이필요하다. 비대상성 (uncompensated) 간질환이동반된경우인슐린치료를적극고려한다. 심근경색, 뇌졸중, 급성질환의동반, 수술시에는인슐린치료를적극고려한다. 기저인슐린은어떤역할을하는가? 경구혈당강하제에기저인슐린을병용한환자의 30-50% 에서만 HbA1c 7% 이내로유지가가능하였으며초기에목표혈당에도달한환자도시간경과에따라공복혈당 (fasting plasma glucose, FPG) 은유지되나점차식후혈당이증가하여 HbA1c가다시상승하므로식후혈당조절이필요하게된다. 이경우인슐린요법의변경없이기저인슐린만증량하면식후혈당의변화없이저혈당위험만증가한다. 그러므로일반적으로 FPG 100 mg/dl 이하에서는기저인슐린용량의증가보다는기저인슐린요법의한계 를극복하는새로운집중인슐린요법 (intensified insulin therapy) 으로전환이필요하다. 집중인슐린요법은기저인슐린에식전인슐린을추가하는방법 (basal-plus) 과혼합형인슐린으로전환하는방법이있다. 전자는기저인슐린요법을유지하면서식전인슐린을 1회이상추가하는방법인데, 이는식사에의해상승된식후혈당을조절하여목표혈당에도달할때까지인슐린을단계별로추가하므로다회인슐린주사법으로자연스럽게이행되도록한다. 후자는기저인슐린요법에비해저혈당위험과체중증가의부담이있으나기저인슐린요법으로조절되지않는많은환자에서적절한혈당조절이가능하다. 혼합형인슐린요법은엄격한식사관리와규칙적인주사가필요하다. 기저인슐린요법에식전인슐린추가요법 (basal-plus) 또는혼합형인슐린 2회주사요법으로목표혈당에도달하지못하면다회인슐린주사법 (multiple dose of insulin, MDI) 으로의전환이필요하다. 기저인슐린을사용할때, 저혈당의위험이적기때문에중간형인슐린보다장시간형기저인슐린이선호된다. 하지만혈당조절의측면 (HbA1c) 에서는중간형인슐린과장시간형기저인슐린간에차이가없었다.
9/18 GLP-1 유사체에는어떤약제가있는가? GLP-1 유사체 (glucagon-like peptide-1 analogues) 는사람의주요 incretin인 GLP-1이 DPP-4(dipeptidyl peptidase-4) 에의해분해되는억제하여혈당을저하시키는약제이다. GLP-1 유사체에는사람 GLP-1과약 53% 의상동성 (homology) 을가지며 DPP-4의분해에저항성을가지는아메리카독도마뱀 (Gila monster) 의타액에서유래한 exendin-4를기반으로개발된 exenatide와 lixisenatide 등이있고, 사람 GLP-1를기반으로합성된 liraglutide, albiglutide 등이있다. Lixisenatide( 제품명 : 릭수미아, Lyxumia R ) Lixisenatide는 exendin-4 구조를기반으로 C 말단부위를변형시킴으로써 DPP-4 분해에저항성을가지며사람 GLP-1보다 4배정도강하다. GetGoal-S 연구에서의 HbA1c 감소는약 0.74% 였으며유의한체중감소도동반되었으나약 22% 의환자에서경미한구역증상이나타났다. 치료용량은 1일 1회 20mcg에서가장좋은효능및내약성을나타낸다. Liraglutide( 제품명 : 빅토자, Victoza R ) Liraglutide의펩타이드전구체는 Saccharomyces cerevisiae에서 DNA 재조합기술로생산된다. 사람 GLP-1의 34 부위에 lysine을 arginine으로대체하여사람 GLP-1과 97% 에유사하다. liraglutide는펩타이드전구체 26번부위에 lysine에 glutamic acid spcer와함께 palmitic acid를부착시켜제조된다. 이약제는피하주사후중합체로결합되어흡수가지연되면서 1일 1회주사가가능하다. GLP-1과 97% 의상동성을가지며혈중반감기는 9~14시간이다. 초회용량은 0.6mg으로시작하며매주증량하여최대 1.8mg까지사용한다. 신장으로배설되지않고중등도이상의간기능장애시배설에영향을받을수있다. 평균 HbA1c 감소능은 -1.6%, 30주에최대 2.5 kg의체중감소가발생한다. GLP-1 유사체는어떤특징을가지는가? 경구혈당강하제로혈당조절이불충분한제2형당뇨병환자에서기저인슐린을추가투여한군과 GLP-1 유사체를추가투여한군을비교한연구에서, GLP-1 유사체는 HbA1c 감소효과에대하여 insulin glargine 대비비열등성을입증하였다. GLP-1 유사체는 insulin glargine 대비체중감소를보였으며, 저혈당의빈도는적었다. 하지만오심, 구토, 설사등의위장관부작용은더흔하였다. 기저인슐린으로혈당조절이불충분한제 2 형당뇨병환자에서집중인슐린요법 (intensified insulin therapy) 과 GLP-1 유사체추가투여를비교한무작위대조연구로 3 개의연구가있다. 한연구는 insulin glargine 으
10/18 로혈당조절이불충분한제 2 형당뇨병환자를대상으로한연구에서 exenatide 1 일 2 회추가투여군은 insulin lispro 1 일 3 회추가투여군과비교하여 HbA1c 감소효과가비열등하였다. 다른연구에서 insulin glargine으로혈당조절이불충분한제2형당뇨병환자를대상으로 albiglutide 주 1회추가투여군은 insulin lispro 1일 3회추가투여군과비교하여 HbA1c 감소효과에대하여비열등하였다. 또다른연구에서 insulin degludec으로혈당조절이불충분한제2형당뇨병환자를대상으로 liraglutide 1일 1회추가투여군과 insulin aspart 1일 1회추가투여군과비교하여 liraglutide 투여군에서 insulin aspart 투여군보다 HbA1c 감소가더컸다. 세연구를통해공통적으로 GLP-1 유사체는장시간지속형인슐린제제보다저혈당발생률이적었고체중감소효과가있었으나오심, 구토및설사등의위장관부작용발생은더높게나타났다. 따라서 GLP-1 유사체는위장관부작용으로인해순응도가떨어지는점, 투약비용이비싼단점이있는반면, 체중감소를일으키고저혈당의빈도가낮은장점이있는것을고려하여야한다. 솔리쿠아 100/33(100units insulin glargine/33μg lixisenatide) 는언제어떻게승인되었는가? 사노피아벤티스 (Sanofi Aventis) 의솔리쿠아 100/33(Soliqua R, 성분명 : 인슐린글라진 100 단위 / 릭시세나타 이드 33mg, 100units insulin glargine/33mcg lixisenatide) 는 2016 년 11 월미 FDA 에서 1 일 60 단위이 하의기저인슐린또는릭시세나타이드로증상을충분하게조절할수없는제 2 형당뇨병성인환자들의혈당 수치조절을개선하기위해식이요법및운동에병행해투여하는보조요법제 에승인되었고, 국내에는아직 소개되지않았다. 솔리쿠아는장시간형사람인슐린유사체인 insulin glargine( 제품명 : 란투스, Lantus R ) 과 glucagon-like peptide-1(glp-1) 효능제인 lixisenatide( 제품명 : 릭수미아, Lyxumia R ) 의고정용량복합제로 1 일 1 회피하 주사한다. 이약제는잘밝혀지지않은췌장염 (pancreatitis) 병력을가지고있는환자에대해서는연구가되지않았고다른항당뇨약제를고려해야한다. 식전인슐린 (prandial insulin) 과의병용에대해서도연구되지않았다. 제1 형당뇨병혹은당뇨병성케토산증 (diabetic ketoacidosis) 에서는사용해서는안되고, 위장마비 (gastroparesis) 환자에게는권고하지않는다. 이약제는임상연구에서가장빈도높게수반된부작용은구역, 비인두염, 설사, 상기도감염증및저혈당등이였다. 이약제의투여시먼저다른기전인슐린이나 lixisenatide 는중단시킨다. 다음기저인슐린 30 단위또는 lixisenatide 에충분히조절이안되는경우솔리쿠아 100/33 15 단위 (15units insulin glargine/5mcg
11/18 lixisenatide) 로 1 일 1 회피하주사한다. 또한기저인슐린 30 60 단위에서조절이안되는경우솔리쿠아 100/33 30 단위 (30units insulin glargine/15mcg lixisenatide) 을사용한다. 솔리쿠아 100/33 은어떤약제인가? 솔리쿠아는미리충전된 (pre-filled) 후대용펜타입으로 insulin glargine 300 단위와 lixisenatide 100mcg 이 3ml 에함유된거의무색투명하고멸균된수용액이다. 따라서 1ml 당 insulin glargine 100단위와 lixisenatide 33.3mcg 이함유되어있다. 이약제는매 ml 당부성분으로 methionine 3mg, metacresol 20mg, glycinezinc 30mcg 등이함유하고있다. Insulin glargine 은중성 ph 에서낮은수용성을가지고있다. Insulin glargine 은 ph 4에서완전수용성으로분자량은 6063이며 21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arghuman insulin) 의구조를가지고있다. 이약제는 15~60 단위의 insulin glargine 100 단위 /ml 과 5~20mcg 의 lixisenatide 를가장빈도높게사용되 고있는휴대용인슐린주사용펜을지칭하는솔로스타 (SoloStar) 기술을사용해 1 일 1 회투여하는 pre-filled 펜타입제품으로소개될예정이다. 솔리쿠아 100/33 은어떤약리기전을가지는가? Insulin glargine은포도당대사조절이가장기본적인작용이다. 인슐린과그유도체들은말초 ( 특히골격근과지방조직 ) 당섭취를시키고간에서당신생을억제하여혈당을저하시킨다. 또한인슐린은지방분해 (lipolysis) 와단백분해 (proteolysis) 를억제하고단백질합성을증가시킨다. Lixisenatide 는포도당 - 의존성인슐린방출 (glucose-dependent insulin release) 을증가시키고글루카곤분비 를억제시키고위장공복 (gastric emptying) 을지연시킨다. 솔리쿠아 100/33 의허가임상은어떻게진행되었나? 제 2 형당뇨병환자 736 명을대상으로무작위배정, 30 주간, 활성대조군, 공개형, 2 가지치료군, 병행군, 다 기관연구로 insulin glargine 투여군에비교하여솔리쿠아투여군의안전성및유효성을평가하였다. 선별된환자는기저인슐린을최소 6 개월이상 15 40 단위에서의안정용량을단독으로사용했거나, 한개 혹은두개의경구용혈당강하제 (metformin, sulfonylurea, glinide, SGLT-2 inhibitor, DPP-4 inhibitor) 와 병용하였으며 Hb1Ac 7.5 10% 이고이전당뇨병치료에따라 FPG 가 180mg/dL 혹은 200mg/dL 보다이
12/18 하이거나같은경우였다. 평균 HbA1c 는도입기 (run-in period) 동안 8.5% 에서 8.1% 로감소하였고다른경구혈당강제는중단했다. 도입기종료시점에서, 환자는 HbA1c 7 또는 10% 사이, FPG 140mg/dL 이였고 insulin glargine 1 일용 량 25-50 단위 ( 평균 35units) 이였으며솔리쿠아투여군 367 명, insulin glargine 투여군 369 명을무작위배 정하였다. 솔리쿠아투여군과 insulin glargine 투여군은 FPG <100 mg/dl 를목표로하여매주용량을조절하였다. 기저치로부터평균 insulin glargine 용량은 35 단위였다. 이임상에서허용되는최대용량은두군모두 insulin glargine 60 단위였다. 목표로하는 FPG 는 30 주에서 모두 33% 를달성하였다. 기저치로부터 30 주까지의 HbA1c 의감소는솔리쿠아투여군에서 -1.1%, insulin glargine 투여군에서 0.6% 이였다. 두투여군평균차이는 -0.5 였으며이는통계적으로유의하였다. 이임상연구는 insulin glargine 과별도로 lixisenatide 자체의혈당감소효과를확인하고, lixisenatide 의효과 와분리하여 insulin glargine 용량의알고리즘을결정하기위해설계되었다. 임상종료시점에서 insulin glargine 의용량은두투여군사이에동등하였다. 30 주에서솔리쿠아투여군과 insulin glargine 투여군최종평균은 46.7 단위였다. 따라서솔리쿠아투여군에서 insulin glargine 이 46.7 단 위인경우 lixisenatide 는 15.6mcg 에해당한다.
13/18 줄토피 100/3.6(100units insulin degludec/3.6mg liraglutide) 는언제어떻게승인되었는가? 노보노디스크 (Novo Nordisk) 의줄토피 100/3.6(Xultophy R 100/3.6, 성분명 : 인슐린데글루덱 100단위 / 리 라글루타이드 3.6mg, 100units insulin degludec/3.6mg liraglutide) 는 2016 년 11 월미 FDA 에서 1 일 50 단위이하의기저인슐린또는 1 일 1.8mg 이하의리라글루타이드로증상을충분하게조절할수없는제 2 형당뇨병성인환자들의혈당수치조절을개선하기위해식이요법및운동에병행해투여하는보조요법제 에승인되었고, 국내에는아직소개되지않았다. 미국에서는제품명이아이덱리라 (IDegLira) 이다. 줄토피는장시간형사람인슐린유사체인 insulin degludec( 제품명 : 트레시바, Tresiba R ) 과 glucagon-like peptide-1(glp-1) 효능제인 liraglutide( 제품명 : 빅토자, Victoza R ) 의고정용량복합제로 1 일 1 회피하주사 한다. 이약제는잘밝혀지지않은췌장염 (pancreatitis) 병력을가지고있는환자에대해서는연구가되지않았고다른항당뇨약제를고려해야한다. 식전인슐린 (prandial insulin) 과의병용에대해서도연구되지않았다. 제1 형당뇨병혹은당뇨병성케토산증 (diabetic ketoacidosis) 에서는사용해서는안되고, 위장마비 (gastroparesis) 환자에게는권고하지않는다. 이약제는임상연구에서가장빈도높게수반된부작용은구역, 비인두염, 설사, 상기도감염증및저혈당등이였다. 이약제투여시먼저다른기저인슐린혹은 liraglutide 을중단시킨다. 시작용량은줄토피 100/3.6 16 단위 (16units of insulin degludec and 0.58mg of liraglutide) 1 일 1 회피하주사한다. 최대용량은 50 단위 (50units of insulin degludec and 1.8mg of liraglutide) 이다. 줄토피 100/3.6 는어떤약제인가? 줄토피 100/3.6는멸균투명한수용액으로 3ml에 insulin degludec 300단위와 liraglutide 10.8mg이함유되어있다. 각 ml 당 insulin degludec 100단위와 liraglutide 3.6mg이함유되어있다. 줄토피 100/3.6 는부성분은매 ml 당 glycerol 19.7mg, phenol 5.70mg, zinc 55 mcg 등을함유하고있다. ph는대략 8.15이다. 줄토피 100/3.6 는어떤약리기전을가지는가? Insulin degludec 은포도당대사조절이가장기본적인작용이다. 인슐린과그유도체들은말초 ( 특히골격근
14/18 과지방조직 ) 당섭취를시키고간에서당신생을억제하여혈당을저하시킨다. 또한인슐린은지방분해 (lipolysis) 와단백분해 (proteolysis) 를억제하고단백질합성을증가시킨다. Liraglutide 는포도당 - 의존성인슐린방출 (glucose-dependent insulin release) 을증가시키고글루카곤분비 를억제시키고위장공복 (gastric emptying) 을지연시킨다. 줄토피 100/3.6 의허가임상은어떻게진행되었나? 제 2 형당뇨병 1393 명환자를대상으로 3 가지종류 (Study A, B, C) 의무작위배정, 병행및활성대조군 3 상 임상이 26 주간에걸쳐시행되었다. Study A 는 liraglutide 1.8mg 이상투여하는환자, Study B 는기저인슐린을투여하는환자, Study C 는 insulin degludec 100단위이상투여하는환자을대상으로시행하였다. 줄토피 (Study A, B, C) 와기저인슐린대조약 (Study B, Study C) 은사전에정해진 FPG 72-90mg/dL를목표로하여줄토피또는기저인슐린을 2단위씩매주 2회각각주사하여조절하였다. Study B에서대조약 insulin degludec의최대용량은 50 단위로제한하였다. Study A(Converting to XULTOPHY R 100/3.6 from liraglutide) 제 2 형당뇨병환자 348 명를대상으로임상전 1 일 liraglutide 1.8mg 이상투여하는환자가줄토피로전환 할경우줄토피의안전성및유효성에임상연구를 26 주간, 무작위배정, 공개형, 목표치료 (FPG goal of 72-90mg/dl) 방식으로시행하였다. 환자군은 liraglutide와 metformin 단독혹은 pioglitazone, sulfonylurea과혹은두개모두병용에서조절이안되는경우이였는데, 임상연구중에도경구용약제들은계속복용하였으며전체환자의 21.8% 는 metformin과 sulfonyurea(su) 를병용하는환자로 pioglitazone도복용하거나아닌환자였다.( 줄토피 + metformin ± pioglitazone ± SU vs. liraglutide + metformin ± pioglitazone ± SU). 줄토피투여군의시작용량은 16 단위였고 liraglutide 투여군의평균시작용량은 1.7mg 이였다. 줄토피투여 군은 FPG <90mg/dL 를목표로매주 2 회조절하여종료시용량은줄토피투여군은 44 단위 (44units insulin degludec/1.58mg liraglutide) 이였다. 일차평가목표에서 HbA1c 의감소는고정용량 (1.8mg) 이 투여된 liraglutide 투여군에비해줄토피투여군 이우월하게나타났다. 26 주종료시점에서 HbA1c 으감소가줄토피투여군에서 1.31%, liraglutide 투여군 에서 0.36 이였다.
15/18 Study B(Converting from basal insulin) 제2형당뇨병환자 398명를대상으로주 1회 insulin degludec과부가적으로 metformin을복용하는환자가줄토피로전환할경우즐토피의안전성및유효성에대한임상연구가 26주간, 무작위배정, 이중맹검으로시행하였다. 환자군은인슐린과 metformin 단독혹은 sulfonylurea, glinides와병용하는환자이였다 ( 줄토피 +metformin vs. insulin degludec+metformin). 기전인슐린단독또는 sulfonylurea/glinides 복용자는무작위배정과정에서중단시켰다. 줄토피투여군과 insulin degludec 투여군은 FPG <90mg/dL 를목표로매주 2 회조절하였다. 줄토피투여 군과 insulin degludec 투여군의시작용량은각각동등하게 16 단위 (16units insulin degludec/0.58mg liraglutide) 과 16 단위였다. 환자는매주 4 단위이상증가할수없었고사전정해진최대용량은 50 단위였다. 26 주종료시점에서 FPG 목표에줄토피투여군 31.6%, insulin degludec 투여군에서 24.0% 도달했다. 또 한기저치로부터 26 주까지 HbA1c 의감소에서줄토피투여군은 1.94%, insulin degludec 투여군은
16/18 1.05% 이였다. 줄토피투여군과 insulin degludec 투여군와의 HbA1c 차이는 -0.89 이였고통계적으로유의 하였다. 이임상연구는 insulin degludec 과별도로 liraglutide 자체의혈당감소효과를확인하고, liraglutide 의효 과와분리하여 insulin degludec 용량의알고리즘을결정하기위해설계되었다. 최종적으로 insulin degludec 군의용량는두군사이에동등하였다. 최종줄토피 100/3.6 투여군의평균용 량은줄토피 100/3.6 46 단위 (46units insulin degludec/1.66mg liraglutide) 이였다. Study C 제2형당뇨병환자 557명를대상으로주 1회 insulin degludec U-100과부가적으로 metformin을복용하는환자로부터줄토피로전환시줄토피의안전성및유효성에대한임상연구를 26주간, 무작위배정, 공개형, 두투여군, 병행으로시행하였다 ( 줄토피 +metformin vs. insulin degludec U-100+metformin). 줄토피투여군과 insulin degludec 투여군은 FPG <90mg/dL 를목표로매주 2 회조절하였다. 줄토피투여 군의시작용량은 16 단위 (16 units insulin degludec/0.58 mg liraglutide) 이였고 insulin glargine 투여군의 시작용량은 32 단위였다. 환자는매주 4 단위이상증가할수없었고 insulin glargine 의최대용량은정해지않았다. 26 주종료시점에서 FPG 목표에줄토피투여군은 32.9%, insulin degludec 투여군은 39.6% 가도달했다. 기저치로부터 26 주까지 HbA1c 의감소에서줄토피투여군은 1.67%, insulin degludec 투여군은 1.16% 이 였다. 최종적으로줄토피의평균투여용량은 41 단위 (41 units insulin degludec/1.48 mg liraglutide) 이였고
17/18 glargine 는 66 단위였다, 이러한차이는임상적으로중요한점에대해서는불분명하다. 결론 제2형성인당뇨병환자에서인슐린을매일투여하는요법으로혈당수치를조절할수없는경우가약 50% 정도가된다. 또한기저인슐린또는 GLP-1 유사체투여에도충분히조절할수없는제2형성인당뇨병환자들에서치료적대안이그동안없었다. 이에 2015년미 FDA에서장시간지속형 (long acting, LA) 기저인슐린 (basal insulin) 과 GLP-1 유사체의복합제로솔리쿠아와줄토피가승인되었다. 솔리쿠아는 1일 60단위이하의기저인슐린또는릭시세나타이드로증상을충분하게조절할수없는제2형당뇨병성인환자, 줄토피는 1일 50단위이하의기저인슐린또는 1일 1.8mg 이하의리라글루타이드로증상을충분하게조절할수없는제2형당뇨병환자 로승인되었다, 이는솔리쿠아 100/3에서줄토피 100/3.6 보다대상환자의범위가넓어보인다. 두약제는장시간지속형기저인슐린을함유하고있는데, 솔리쿠아의경우란투스 (insulin glargine) 이고줄토피의경우트레시바 (insulin degludec) 이다. 저혈당증위험이높은제1형당뇨병환자들을대상으로트레시바와란투스의안전성및효능을비교한최초의이중맹검, 교차, 기저인슐린연구 (SWITCH 1, 2 등 ) 에서트레시바투여군은란투스투여군에비해유지기간동안저혈당증에피소드로확인된증후성혈당, 야간저혈당증, 중증저혈당증비율은모두통계적으로유의하게감소했다고한다. 또한트레시바는당화혈색소감소측면에서란투스와비교했을때비열등한것으로나타났다. 저혈당증은당뇨병환자들에게매우심각한문제이며경미한경우에는발한과어지럼증같은약간의불편함 만유발하지만심할경우중증착란, 의식소실, 사망을일으킬수있기때문에매우중요하고, 평균적으로제
18/18 1 형당뇨병환자는 1 주에증후성저혈당증에피소드 2 번, 제 2 형당뇨병환자는최소 2 주일마다 1 번증후성 저혈당증에피소드를경험하며모든유형의저혈당증중에 50% 는밤중에발생한다고알려져있다. 이러한임상연구는제 1 형당뇨병환자들을대상으로하였고, GLP-1 유사체가함유된솔리쿠아와줄토피에도 이결과가적용되는지는단정하기어려우므로새로운두약제간임상연구에서밝혀져야한다고생각한다. 향후새로운초속효성기저인슐린으로 PEGylated lispro(peglispro) 가개발중이라한다. 이는 insulin lispro의 lysine B chain 28번째부위에 polyethylene glycol(peg) 을결합하는 PEGylation을통해만들어지며, 안슐린분자량이커지면사구체에서잘여과되지않아반감기가증가하게된다. 그외초속효성인슐린으로여러약제들이개발되면서제2형당뇨병환자의약제의선택의폭은훨씬넓어질것으로예상한다. 최근기저인슐린혹은 GLP-1 유사체투여에도충분히조절할수없는제2형성인당뇨병환자들에서치료적대안으로새롭게떠오르는 LA basal insulin과 GLP-1 유사체복합제는국내외가이드라인에서어떤치료적위치로자리매김할지궁금하며, 또한 HbA1c 감소효과, 저혈당, 체중감소등에대한임상연구에서어떤결과들이나올지매우궁금하다. 참고자료 국내허가사항미 FDA 허가사항당뇨병진료지침 2015 J Korean Diabetes. 2015 Dec;16(4):242-251. J Korean Diabetes. 2013 Sep;14(3):125-127. 기타인터넷자료