Special subject 약물유발성급성신장질환 (Drug-induced Acute Renal Diseases) 심박출량의 25% 를받는신장은순환하는약물에대한노출이높기때문에약물유발성손상을받기쉽다. 게다가신장의혈류역학적특징은약물에의해변화할수있다. 급성신부전 (acute renal failure, ARF) 은수시간 ~ 수일에걸친 creatinine 상승, urine output 감소등의증상을나타내며, 절대적인정의는없지만일반적으로혈청 creatinine 이기저치의 25~30% 이상이되면신부전으로판단한다. 1) 원인약물 (Causative agents) ARF 를유발하는약물과작용기전은다음과같다 (table 1). Table 1. Mechanisms and causative agents of drug-induced ARF Hemodynamically Mediated NSAIDs ACEIs and ARBs Cyclosporine Tacrolimus Acute Interstitial Nephritis NSAIDs β-lactam antibiotics Rifampin Loop diuretics (furosemide) Thiazide diuretics H 2 receptor antagonists (cimetidine) Proton pump inhibitors (omeprazole) Erythromycin Ciprofloxacin Allopurinol Phenytoin Lithium Valproic acid Acute Tubular Necrosis Aminoglycosides Amphotericin B Radiocontrast media Cisplatin Pentamidine Nephrolithiasis Sulfonamides (sulfadiazine) Indinavir Foscarnet Acyclovir Allopurinol Methotrexate Glomerulonephritis Gold Penicillamine NSAIDs Phenytoin Rifampin Lithium Allopurinol Hydralazine Propylthiouracil 2) 역학 (Epidemiology) ARF 는재원환자의 5% 까지발생하며약물에의해유발되는것은이중대략 20% 정도로추정된다. 재원환자의약물부작용에대해분석한결과약물유발성신기능이상은전체부작용의 6.7% 에해당하였다. 3) 발현기전 (Mechanisms) 약물유발성 ARF 는신장의혈류역학적변화로인해발생할수있으며, 이는신장관류의감소, 신장세뇨관세포에대한직접적독성 ( 급성세뇨관괴사증 ), 세뇨관간질세포의염증 ( 급성간질성신장염 ), 약물결정침전으로인한폐색 ( 신석증 ), 사구체손상을일으키는면역매개반응 ( 사구체신염 ) 을야기한다. 혈류역학의변화로매개되는 ARF 는일차적으로 prerenal azotemia 를나타내며대부분지역사회에서획득된형태의 ARF 로보고되고있다. 신장에서나가는동맥의확장이나신장으로들어오는동맥의수축은사구체의효과적인관류를감소시키고사구체로여과되는양을줄인다. 신장의혈류역학변화를가장크게일으키는약물은 ACEIs (angiotensin converting enzyme inhibitors), NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs) 이다. 급성세뇨관괴사 (acute tubular necrosis, ATN) 는신장의지속적허혈이나신장세 뇨관에대한직접적인독성으로인해발생한다. 앞서기술한바와같이약물이유발하는신장관류의감소를알지못하거나이것이즉각적으로치료되지않는다면, 허혈이나급성세뇨관괴사를유발할수있다. 또한약물은세포기능의변화, 삼투압의증가, 세포막파괴등과같은다양한기전으로신장세뇨관에직접적인독성을유발할수있다. 급성간질성신장염 (acute interstitial nephritis, AIN) 의가장흔한원인은세뇨관간질세포에 T cell, 단핵구, 호산구등염증세포가침투하여약물에대한과민반응이나타나는것이다. 주요원인약물로는항균제와 NSAIDs, 이뇨제가있다. 신석증은일반적으로요로에약물결정이침전을형성하여뇨의흐름을저해하여일어난다. 약물유발성사구체신염은면역반응을통해여과에관여하는사구체기저막이손상되어막의투과성이증가하고소변으로단백질이배출되면서발생한다. 이번원고에서는이중특히약물에의해흔히유발되는혈류역학의변화로인한 ARF 와급성세뇨관괴사, 그리고고빈도유발약물에대해알아보고자한다. I. Hemodynamic-mediated ARF 1. ACEIs and ARBs ACEIs 와 ARBs (angiotensin receptor blockers) 는심장의 remodeling 을감소시키고, 단백뇨성신장질환의진행을막음으로써고혈압치료에사용된다. 한보고에따르면, captopril 을복용하는일측성신장동맥협착환자의 38% 에서 creatinine 이기저치의 3배이상급속상승하였다. ACEIs, ARBs 는선택적으로신장에서나가는동맥을확장시켜신장의혈류역학에영향을미친다. 신장에서나가는동맥의확장은적절한신장관류를가진, 특별한질병위험이없는환자들에게는사구체여과율에거의영향을주지않는다. 그러나 hypovolemia 나울혈성심부전과같이신장관류가감소된상태에서는 renin-angiotensinaldosterone 시스템의활성화에의해신장에서나가는동맥의수축을유발하여적절한사구체여과율이유지되는데, ACEIs 나 ARBs 는 renin-angiotensin-aldosterone 시스템을저해하여 renin 의존성사구체여과를저해하게된다. 뿐만아니라감소된신장관류는허혈및괴사의위험을증가시킨다. ACEIs 나 ARBs 투여에의한이차적인 ARF 환자는종종초기에 gastroenteritis와같은저체액상태로인해일시적인혈중 creatinine 의상승을나타낸다. 신부전환자는 prerenal azotemia 검사를통해발견할수있지만전격성요독증에서도증상은거의나타나지않는다. 외래환자는주기적인검사를통해 ACEIs 나 ARBs 에의한신기능이상이발견될수있다. 혈중 creatinine 상승은전형적으로이러한약물시작초기 2주이내에발생하며, 위험인자를가진환자에게서발생빈도가높다 (table 2). 1
Table 2. Risk factors for drug-induced ARF Risk factors ACEI NSAID AMG AmB CM-IN AIN/DI-GN Nephrolithi asis Pre-existing chronic kidney disease D D D D D UK UK Elderly D D D UK D UK UK Diabetes D D UK UK D UK UK Hypoperfusion D D D D D UK P Dose/duration of therapy P D D D P ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitor NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drug AMG, aminoglycoside AmB, amphotericin B CM-IN, contrast media-induced nephrotoxicity AIN, acute interstitial nephritis DI-GN, drug-induced glomerulonephritis UK (AIN) P (DI-GN) D, definite risk factor P, probable risk factor UK, unknown if risk factor P 감별진단은 hypovolemia ( 예, 과도한이뇨작용, 구토, 설사 ), 울혈성심부전, 간경화, 패혈증과같은 prerenal azotemia 의다른원인들을포함한다. 약물유발성 ARF 의임상증상은다음과같다 (table 3). Table 3. Clinical presentation of drug-induced ARF by mechanism Hemodynamically mediated Laboratory Urinalysis Symptoms Elevated BUN and Scr (BUN : Scr 20) Trace proteinuria, hyaline casts, Uosm 500 mosmol/kgh 2O, FeNa 1% ATN Elevated BUN and Scr (BUN : Scr 20) Mild~moderate proteinuria, granular casts, Uosm 350 mosmol/kgh 2O, FeNa 1% AIN Elevated BUN and Scr (BUN : Scr 20), eosinophilia Mild~moderate proteinuria, white cell casts, red cell casts, Uosm 350 mosmol/kgh 2O, FeNa 1% Nephrolithiasis Elevated BUN and Scr (BUN : Scr 20) Trace or no proteinuria, crystals, red or white cells, Uosm 350 mosmol/kgh 2O, FeNa 1% DI-GN Elevated BUN and Scr (BUN : Scr 20), eosinophilia BUN, blood urea nitrogen Uosm, urine osmolality FeNa, fractional excretion of sodium Proteinuria : usually nephrotic range 3.5 g/day Hypotension, hypoperfusive disease states, evidence of volume depletion Typically asymptomatic unless uremia is present Fever or rash Renal colic, nausea, vomiting, fever Edema, decreased urine output 이차적인 ARF 로의진행은구토, 설사또는과도한이뇨작용에의해발생하는급성 hypovolemia 에서침전형성으로나타나는것이가장일반적인형태이며, 특히 80 세이상환자에서빈번하게나타난다. Renin-angiotensin system 저해를통해기저치의 30% 를초과하는혈중 creatinine 의급성적상승은주로만성신부전증환자, 신장의저관류를일으키는감소된혈장상태를가진환자에서나타난다. 가장일반적으로이러한상태를야기시키는것은체액결핍, 심부전, 간경화이다. 심각한죽상동맥경화성심혈관질환자, heavy smoker, 양측성신장동맥협착환자는저관류를의심해볼수있다. NSAIDs 또는이뇨제와 ACEIs 의병용은 ACEIs 가유발하는 ARF 의위험을높인다. 지속성 ACEIs ( 예, lisinopril) 는속효성 ACEIs ( 예, captopril) 에비해 ARF를일으킬가능성이높다. ACEIs 나 ARBs 단독사용으로인한 ARF 의사망률은낮다. 질환별사망률이명확히나타나있지는않지만, 만성신장질환이나심부전이있는고위험환자에게 ACEIs 나 ARBs 를사용하는것은사망률을높일수있다. 한연구 (Analysis of the Studies of Left Ventricular Dysfuction) 에따르면, enalapril 투여군에서점차적으로신장기능이감소 ( 혈중 creatinine 이기저치보다 0.5 mg/dl 이상증가한시점으로정의 ) 할위험이 placebo 투여군에비해 4% 높은것으로나타났다. 혈중 creatinine 의급속상승을예방하기위한일차적방법은 ACEIs 나 ARBs 치료를시작하기전체액상태의정상여부를확인하는것이다. ACEIs 나 ARBs 치료를시작하기전이뇨제투여가중지되거나용량감소가이루어져야한다. 그리고 ACEIs 나 ARBs 치료는저용량으로시작하여혈중 creatinine 수치를확인하며서서히증량해야한다. 혈중 creatinine 수치가안정화될때까지는치료시작후또는증량후에 2주마다검사를시행한다. ACEIs 나 ARBs 의투여는혈중 creatinine 상승을일으킬수있다. 이러한 creatinine 상승은특히만성신장질환자에서잘나타나는데, 잔여네프론에의한사구체과여과의반동에따른것일가능성이크다. 혈중 creatinine 수치가기저치의 20% 보다적게상승했다면 ACEIs나 ARBs 는계속투여한다. 혈중 creatinine 수치가기저치의 30% 이상상승하였다면 ACEIs 나 ARBs 용량을 50% 감량하여야한다. 만약환자가최소용량을투여받고있거나혈중 creatinine 수치가 4주넘게상승한채로유지된다면 ACEI 를중단하고다른항고혈압제로전환해야한다. 증상은가역적으로빠르게호전되며, 신장에비가역적허혈을일으킬정도로손상이크지않았다면신장으로의혈액공급은곧정상화된다. 특히만성신장질환을가진노인층에서 ACEIs, ARBs 유발성 ARF 로인해고칼륨혈증이나타나는데, 이는수액요법을통해사구체여과를회복시킴으로써해결할수있다. 칼륨보급제나칼륨보존이뇨제의병용은고칼륨혈증의위험을더욱증가시킨다. 적절한수 2
액치료를받지못한혈중칼륨농도 5.5 meq/l 이상인환자에게는위장관의칼륨소실을증가시키는 sodium polystyrene sulfonate 를투여해야한다. 꼭필요한경우저용량의 ACEIs 나 ARBs 를다시시작하는데, 투여후 1~2 주후에혈중 creatinine 과칼륨수치를재평가하여야한다. 8) 환자교육 (Information for patients) 만성신장질환, 80 세이상, 심부전등위험인자를가진환자는 ACEIs 나 ARBs 의치료시작후또는용량증가후, 소변량감소, 부종등의증상이나타났을때의료진에게이를알려야한다. 또한순환혈액량이감소하는경우 ( 예, 구토, 설사, 심부전의악화 ) 신장의관류가감소되므로관련증상이나타나면의료진에게알려야한다. NSAIDs 유발성 ARF 에는고칼륨혈증이일반적으로나타난다. 증상이처음나타났을때, 신장의혈류역학에영향을미치는 NSAIDs 나약물은중단되어야하고, 수액보충과같은대증요법을시작해야한다. 이러한대증요법은전형적으로 72~96 시간이내에즉시신기능이상을반전시키지만, 완전히회복될때까지는 1주일까지걸린다. 신장의장기적허혈로인한비가역적인신부전은신장기능이상을가졌으나인지하지못한고위험군환자에서일어날수있다. COX-2 inhibitors 유발성 ARF 는 NSAIDs 유발성 ARF 와비슷한임상적특징을나타내는데고칼륨혈증, 체액과다, 저나트륨혈증이일반적인증상이다. ARF 의다른원인을파악하기위해서는과거투약력, 병력을살펴보아야한다. COX-2 inhibitors 로인한 ARF 증상이나타날때까지의약물사용기간은 6~21 일로다양하다. 2. Non-selective NSAIDs and Cyclooxygenase-2 Inhibitors 매년 7,300만명에달하는미국인들이 NSAIDs 를사용하고있다. NSAIDs 와 cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors 는 2002년에가장다빈도로처방되었던약물이다. NSAIDs 에의한이차적인신장부작용은투여한환자의 1~5% 에서발생하며약물관련 ARF 의대략 37% 에달한다. COX-2 inhibitors 가유발하는 ARF는 FDA (Food and Drug Administration) 에대략 240 건의보고가접수되었으며 20 개의사례가발표되었다. COX-2 inhibitors 와비선택적 NSAIDs 는 arachidonic acid 에서 prostaglandin 으로 COX 효소의활성을억제한다. COX는 2가지 isoform 으로분류된다. COX-1은원래구조적으로발현되어있으며위장관의세포보호, 혈소판응집, 신장관류의항상성을유지하게한다. COX-2 는염증이나통증을일으키는 prostaglandin 의생성을유도하는 isoform 이다. 보통전형적인 NSAIDs 는 COX-1, 2 isoform을모두억제하나 COX-2 inhibitors 는선택적으로 COX-2만의활성을억제한다. NSAIDs 는 COX-2를억제하여치료효과를얻지만동시에 COX-1도억제하여위장관계, 혈소판, 신장부작용을야기한다. 비선택적 COX inhibitors 는신장으로들어오는동맥의수축을일으키고나트륨의재흡수를증가시키며칼륨의배설을감소시킨다. 인체및동물실험에서 COX-2 가신장에서구조적으로발현되어있고그것의발현으로 Na 저류를더증가시킨다는것이확인되었다. COX-2 는신장의항상성유지를위해필수적이라고보고되고있다. COX-2의발현은 angiotensin Ⅱ에의해매개되기도한다. 고위험군에서 ARF 를유발하는 COX-2 inhibitors 의작용은 NSAIDs 와유사하여사용시주의가필요하다. NSAIDs 의단회투여로도급성적인신기능저하가일어날수있으며, 그위험은사용하는용량과기간이증가할수록높아진다. 전형적증상은 BUN, creatinine 상승, 체중증가, 소변량감소이다. NSAIDs 를투여받는환자는보상기전에의해유지되던신장혈류량의상태가악화되어신장기능이상이나타난다. NSAIDs 는 prostaglandin 에의해매개되는 renin 의방출을억제하고칼륨배설에손상을일으키므로 단기간 (7~10 일 ) 비선택적 NSAIDs, COX-2 inhibitors 를치료목적으로사용하였을때, 이들약물이유발하는 prostaglandin 생산억제는건강한환자의신장기능에거의영향을주지않는다. ARF 의위험이있는환자는신장관류가감소된상태이며, 적절한사구체모세혈관의압력과여과를유지하기위해서신장으로들어오는동맥을확장시키는신장 prostaglandin 의보상적인증가를필요로한다 (table 2). 만성신장질환을가진노인환자는약물유발성 ARF 의발생위험이높다. NSAIDs 의사용은 65 세이상의환자에서 ARF 의위험을 58% 까지증가시킬수있다. 또한 ibuprofen 의용량이 1,200 mg/day 이상일때 ARF 의위험은더욱증가한다. COX-2 inhibitors 유발성 ARF 는 60 세이상, 만성신장질환자, loop 이뇨제를병용한사람에게서 NSAIDs 유발성 ARF 와유사하다. ACEIs 는 COX-2 발현을증가시키므로, 사구체관류유지를 angiotensin 에의존하는환자는 ACEIs 를병용투여했을때 ARF 위험이더높아진다. 또한신부전의진행은이들약물의고용량사용과관련이있을것으로추측된다. NSAIDs 유발성 ARF 는보통약물투여를중단하면즉각적으로해결된다. 그러나체액과다나고칼륨혈증동반시보조치료가필요하다. 드물지만신장혈류역학적이상에의해야기된신부전은비가역적일수있고, 만성신부전으로발전할수있어혈액투석이필요할수있다. COX-2 inhibitors 유발성 ARF 는대부분약물투여를중단한뒤 2~8 일내에해결된다. 몇몇환자에서는과체액이나고칼륨혈증을관리하기위해단기간의혈액투석이필요할수있다. NSAIDs 의사용을피하는것으로만성신장질환환자와고위험환자 (table 2) 에서발생하는 ARF 의대부분을예방할수있다. 혈중 creatinine > 1.7 mg/dl 인만성신장질환자는 ARF 의주요위험인자이다. 만약이러한사람들에게 NSAIDs 투여가필요하다면최소용량으로최소기간동안 (3~5 일 ) 투여해야하고, 대체약으로 acetaminophen 등의사용을고려해야한다. 만약 NSAIDs 가장기간사용될경우치료시작 1~3 주이내, 그후 3~6개월마다혈중 Na, K, BUN, creatinine 을모니터링해야한다. 만약혈중 K, BUN, creatinine 이증가되었다면 NSAIDs 사용을즉시중단해야한다. 이뇨제, ACEIs, ARBs 와같이신장의혈류역학에영향을미치는약물의병용 3
은피해야한다. NSAIDs 를일반의약품으로구매하여사용하는환자들은 NSAIDs 가유발하는 ARF 의위험에관하여약사와미리상의해야한다. NSAIDs 유발성 ARF 의첫번째치료과정은의심되는 NSAIDs 의투여를중단하는것이다. 또한수액보충으로신장관류의회복을촉진할수있다. 비응급적고칼륨혈증 ( 혈중칼륨농도 < 6.0 meq/l) 은 sodium polystyrene sulfate 를투여하여치료한다 ( 필요시 4시간마다 15~60 g 반복투여 ). 고칼륨혈증이급성요독증또는요독증증상으로발전하면간헐적혈액투석을시행할수있다. 8) 환자교육 (Information for patients) 만성신장질환이나다른위험요소를갖고있는환자는 NSAIDs 나 COX-2 inhibitors 의투여를피해야한다. 뇨감소, 고혈압악화, 부종이나타나면의료진에게알려야한다. ARF 로발전할위험요소를가진환자들은 NSAIDs 가포함된치료와가능한대체약에관하여의료진과상의하여야한다. 만약치료가시작되었다면환자의신기능을 1~3 주내에모니터링하고매주체중을측정하는것이권장된다. II. Acute Tubular Necrosis 1. Aminoglycosides Aminoglycosides 가유도한신장독성 (aminoglycoside-induced nephrotoxicity, Amg-IN) 은환자의 5~25% 에서발생하는것으로보고되어있다. Amg-IN 발생률의 variability는신장독성에대한정의, 연구대상자, 치료기간의차이의결과로나타난다. Aminoglycosides 는동물실험에서 saturable process 를통해근위세뇨관의 S1, S2 segment 에나열된상피세포의 endosomal, lysosomal vacuoles 내에축적됨이발견되었다. Lysosome 에축적되는 aminoglycoside 는 phopholipase 를저해하고, 이는 phopholipid-protein 의응집체인 myelobody 를생성하여세포사멸이나세뇨관괴사를일으킨다. Amg-IN 의임상증상은비핍뇨성신부전이며, 혈중 creatinine 이상승되고투여 5~7 일후저삼투성뇨배설이일어난다. 뇨에서 Amg-IN 의 sensitive marker인 β2- microalbumin 등이특징적으로나타나지만이수치로지속적인독성을예측할수는없다. 다른감별진단법은패혈증증상및병용하는다른신독성약물을확인하는것이다. 임상적인 ATN 증상은 table 3에나열되어있다. Amg-IN 과관련된위험인자는 50 세이상, 신기능이상에대한과거력, 체액결핍, 저혈압, 간경화, 3일이상의 aminoglycosides 투약력, 다른신독성약물의병용등이있다. 혈중 aminoglycoside 농도가 Amg-IN 의예측인자는아니다. 이러한농도의존성약물의경우에는 peak 농도가항균제의효과를나타낸다. Trough 농도는신장배설의적절성을반영하며, trough 농도가높은것은청소율이적절하지않음을보여주는것이므로투여간격조절이필요하다. Amg-IN 이진행되어투석에의존하고핍뇨, 무뇨증이나타나는정도의신부전은드물게발생하고 aminoglycoside 투여를중단하면신장세뇨관의손상은대부분가역적으로회복된다. Aminoglycoside 를투여한 1,756 명을대상으로한후향적연구를살펴보면투여환자의 7.3% 가 Amg-IN 으로발전하였고, 치료받은환자의 0.2% 에서혈액투석을요구되는중대한신장독성이발생했다. Aminoglycosides 를 1일 1회투여하는것은동량을 1일수회분할투여하는것보다 aminoglycosides 의신장세뇨관축적을감소시킨다. 그러나임상시험의메타분석에서는 1일 1회투여가안전성을증가시킨다는결론을얻지못하였다. 최근연구에서사구체여과율과 aminoglycoside 의세뇨관에대한유효성이일간차이 (circadian variation) 가있다고보고되었다. 자정과오전 7시사이에 gentamicin 을투여하는것은다른시간대에이약물을투여하는것보다 Amg-IN 을더많이유발하였다. 동물실험에서 aminoglycosides와 polyaspartic acid, pentoxifylline, daptomycin, 다양한항산화제를함께투여하면 Amg-IN 이감소하였으나임상적으로그효과는증명된바없다. 의료진은신장기능이감소되면 aminoglycoside 투여중단과대체약의사용을고려해야한다. 종종약물투여중단후며칠이내에신장기능이자발적으로회복된다. Aminoglycoside 치료를중단할수없을경우신기능에따라용량조절 ( 감량 ) 하여투여를지속한다. 그람음성골수염환자 6명을 5~7 주동안 gentamicin 으로치료한연구에서혈중 creatinine 이최고치로상승한 Amg-IN 이발생하였으며, 약치료 30일후에그값이안정화되었다. Trough 농도가 2 mcg/ml 이하가되도록투여간격을조절하면서 gentamicin 의치료를지속한결과, 혈중 creatinine 이더이상증가하지않았다. 2. Amphotericin B Amphotericin B (AmB) desoxycholate 또는 conventional AmB 는 polyene 계항진균제로신독성의위험이큰약제이다. Lipid based system의 AmB 는 AmB-induced nephrotoxicity (AmB-IN) 의위험을낮추기위해사용된다. 신독성은 AmB 와관련된심각하고용량의존적인부작용이다. AmB-IN 는혈중 creatinine 수치를 2배로상승시키며, 발생률이 65% 정도로높게나타난다. 반면 lipid based AmB 의경우 AmB-IN의발생률이 15~25% 정도이다. 4
AmB-IN 의병태생리적모델은신장동맥의수축과원위세뇨관의상피세포막과직접적인상호작용을포함한다. 몇몇 in vitro 실험결과, AmB 가세포투과성을변화시켜세포구조물이누출되도록하여이로인해세포용해와사멸을발생시키는것으로나타났다. 동물의말초정맥을통한 AmB 주입또는신장동맥을통한직접적인투여는신장혈관의저항성을증가시키고신장혈류량을감소시켰다. 이러한기전은세뇨관기능이상뿐아니라주로사구체여과의감소를야기한다. 과거에정상적인신기능을가진 494명의성인을대상으로 AmB-IN 에관한대규모의후향적연구가완료되었다. 신장독성의 median interval 은 7일로보고되어있으며 65 명 (13%) 의환자가경증의신장독성 (Scr 50% 증가 ) 으로발전하였고, 58 명 (12%) 이중등의신장독성 (Scr 2 mg/dl 이상 ) 으로발전하였다. 그리고 16 명 (3%) 은심각한신장독성 (Scr 3 mg/dl 이상 ) 이나타났다. 정확한신부전의원인규명을위해서는패혈증이나신독성을일으키는다른약물투여 ( 예, aminoglycosides) 등 ARF 를유발하는다른원인에대한평가도이루어져야한다. AmB-IN 의위험인자는최소 7일동안하루평균사용용량 35 mg 이상, 남성, 체중 90 kg 이상, 만성신장질환, 다른신장독성약물의병용등이있다. AmB-IN 에의한사망률은혈액투석이필요한환자가그렇지않은환자의 3배나높은것으로나타났다. Asperogillosis 이거나의심되어 AmB 를투여한 215 명의환자를대상으로한후향적연구에서투여환자의 53% 가 creatinine 이 2배로상승되었고, 환자의 15% 에서는혈액투석이시작되었다. 신장독성의발생은골수나다른고형장기이식을받은환자에게서높게나타났고 cyclosporine, aminoglycosides, foscarnet 등다른신독성약물을 AmB 와병용투여할때에만혈액투석이필요하였다. 고용량의장기간 AmB 치료로일부침습적진균감염의성공적인치료가이루어질수있다. 이러한고용량의장기간 AmB 치료는 AmB-IN 의위험을증가시키지만 AmB lipid complex (ABLC), liposomal AmB (L-AmB), AmB colloidal dispersion (ABCD) 과같은 lipid based 제제는신장독성의위험이낮다. Lipid based AmB 는신장독성은줄이면서장시간동안더많은용량의 AmB 투여를가능하게해준다. 이제제의신독성감소는 reticuloendothelial system 의 uptake 의증가와지속적인신장으로의운반감소때문에나타난다. 1일 15~250 meq 의 sodium (1 L normal saline) 의투여는 AmB 와연관된 azotemia 를최소화한다. AmB-IN 가유발된환자에게는우선 AmB 투여가중지되어야하고다른대체가능한항진균제의사용을고려해야한다. Lipid based AmB 로의대체는 AmB-IN 환자에서신장기능을개선시킬수있다. 3. Radiocontrast Media 조영제 (contrast media, CM) 는고삼투성과저삼투성 2가지 type 의제제가판매되고있다. 고삼투성조영제는저삼투성제제에비해신장의혈류량, 사구체여과율을크게감소시킨다. CM-induced nephrotoxicity (CM-IN) 는위험요인이없는환자에서는 0~10% 로그발생률이낮지만, 만성신장질환자에서는 40~50% 로훨씬더높게나타났다. CM-IN 는신장의혈류역학적변화와직접적인세뇨관독성에의해주로발생한다. 조영제에노출되면신장관류가감소하고칼슘, adenosine, endothelin, oxygen free radical 을포함한혈관수축 mediator 가유리된다. 직접적인세뇨관독성은 lysosomal vacuolization 에의한조영제의근위세뇨관세포 uptake 와관련이있다. 3) 원인약물 (Causative agents) 신기능이손상된환자에서고삼투성조영제는저삼투성제제에비해신독성이더크다. 비이온형, monomeric 저삼투성조영제는이온성저삼투성조영제와비교하여신장의 tolerance 를개선시키지못한다. 저삼투성조영제는정상적인신기능을가진비당뇨환자에서는고삼투성제제에비하여임상적이점이없고고가이다. 4) 증상과감별진단 (Presentation and differential diagnosis) CM-IN 은일반적으로비핍뇨성이며가역적이다. CM-IN 은대부분조영제투여후 24~72 시간이내혈중 creatinine 을기저치보다 25% 이상증가시킨다. 혈중 creatinine 은 3~5 일에최고농도에도달하는데이것은신장의기저기능에따라달라진다. 다른신독성약물 (aminoglycosides, ACEIs, ARBs 등 ) 의투여여부, 저혈압, 신동맥혈전증과감별진단이필요하다. 5) 위험인자 (Risk factors) CM-IN 의가장큰위험인자는기존신기능이감소된경우이다. 당뇨가있으면서신장기능이감소된환자는 CM-IN가발생할확률이 50% 까지증가한다. 당뇨가있으면서신장기능이정상인환자는당뇨가없는사람보다 CM-IN 발생률이 8~16% 로약간더높게보고되었다. 투여된조영제의부피 ( > 300 ml of 300 mgi/l) 는당뇨와만성신장질환환자에서 CM-IN의진행과관련되어있으므로이러한환자에게조영제투여시에는부피를최소화하여야한다. 다른위험요인으로는신장의혈류역학에영향을미치는약물 ( 예, NSAIDs, ACEIs) 의사용, 체액결핍, 심부전, 다양한조영제의사용, multiple myeloma 등이있다. 6) 이환율및사망률 (Morbidity and mortality) CM-IN 환자의 30% 에서상승된혈중 creatinine 이기저치로되돌아가지않는영구적인신장손상이발생한다. CM-IN 가나타난환자의약 10~15% 는장기간의투석이필요하다. 7) 예방 (Prevention) CM-IN 을예방하기위해여러방안이제안되고있다. 우선조영제투여 4시간전과투여 8~12 시간후에 0.45% sodium chloride 용액을 100 5
ml/hr 속도로 hydration 하는것이권장된다. 가능하다면 hydration 과정 24~72 시간전에신장의혈류역학에영향을줄수있는 NSAIDs, ACEIs, ARBs, 이뇨제등의약물투여를중단해야한다. Metformin 을복용하는당뇨환자는조영제투여전이나투여시 metformin 복용을중단해야한다. Metformin 은조영제투여 48 시간후까지투여되어서는안되며, 신장기능이정상임을확인후투여가능하다. Mannitol 과 loop 이뇨제는 hydration 단독요법과비교할때 CM-IN 의위험을증가시키기때문에예방치료로권장되지않는다. Theophylline 은 adenosine antagonist 로서신장보호기능은확실하지않다. 17 명의만성신장질환자를포함한 39 명의환자를대상으로한연구에서조영제투여 45 분전무작위로 theophylline 5 mg/kg, placebo (normal saline) 의투여가이루어졌다. 연구에서 CM-IN 은유의적이지않았지만 inulin 을이용하여만성신장질환자의 creatinine clearance 를측정한결과 theophylline 투여군보다 placebo 군에서 creatine clearance가현저하게감소하였다. 또다른연구에서는만성신장질환자중 coronary angioplasty 후 CM-IN (Scr 이기저치에비해 25% 이상상승 ) 예방목적으로 theophylline (aminophylline으로서) 과 dopamine 의사용이연구되었다. 무작위로 60 명의환자를 3개의그룹으로나누어 saline hydration, saline hydration + aminophylline, saline hydration + dopamine 을투여하였다. 3개의그룹사이에 CM-IN 발생률의명백한차이는없었다. Ca channel blocker (CCB) 는조영제에의한혈류역학적변화를역전시킬수있다. 조영제투여하루전날과투여후이틀동안 dihydropyridine계 CCB인 nitrendipine 20 mg 을투여한임상연구에서신장혈류개선효과를나타냈다. 그러나조영제투여 1시간전 nitrendipine 10~20 mg 단회투여는아무런이점이없었다. Dopamine 은비선택적 dopaminergic 약물로서저용량 (2~2.5 mcg/kg/min) 에서선택적으로 D 1 receptor 를활성화시키고신혈관을확장시키지만 dopamine 소용량을 CM-IN 예방에사용하는것은논란의여지가많아추천되지않는다. Fenoldapam 은새로운선택적 D 1 agonist 로서개에대한연구에서고삼투성조영제 (diatrizoate) 투여전신장동맥으로 fenoldapam 을투여할때신장혈류량, 사구체여과속도의감소를예방하였다. 소규모의몇몇연구와후향적연구결과에서 fenoldapam 의사람에대한효과는조영제투여 1~2 시간전부터투여후 4시간까지 0.1 mcg/kg/min 로투여시 CM-IN 을감소시켰다. 그러나이들자료는대규모, placebo controlled trial 을통한검증이필요하다. Fenoldapam 은 CM-IN 환자를치료하는데몇몇이점을갖고있으나예방에서는약물경제학적인측면을평가하여사용여부를결정해야한다. Tepel 에의한연구를살펴보면상대적으로위험이낮은환자들에게 N-acetylcysteine (NAC) 을조영제투여전날, 투여당일경구로 1회 600 mg, 1일 2회투여한연구에서대조군에서 CM-IN가 21% 를나타낸것과달리 NAC 를투여한환자에서는 2% 만이 CM-IN ( 조영제투여 48 시간이내에 Scr 0.5 mg/dl 상승으로정의 ) 을나타냈다. 그러나다른연구에서는동등한정도의효과가확인되지않았고, 최근고위험군환자를대상으로한 coronary angiography 후 CM-IN 예방에대한연구에서는이점이없는것으로증명되었다. 8) 치료 (Management) CM-IN 환자는대증요법으로치료하게된다. 0.45% sodium chloride 용액으로적절한 hydration 을실시하는것과신독성이있는병용약물을중단하는것은신속히신기능을회복하는데도움을준다. 정맥주입속도는 positive fluid balance 를유지하도록하고소변의유속을높이도록조절되어야한다. 4. Cisplatin Cisplatin 과다른 platin 계열화합물이유발하는신장독성은용량의존적이다. Cisplatin 을처음단회투여시 25% 의환자에서 azotemia 가발생한다. 신장독성은그후더낮은용량으로투여하거나주입속도를줄이면약 10% 로감소한다. 고용량의 cisplatin (200 mg/ m2 ) 투여는약 30% 의신장독성을야기한다. Carboplatin 은물에잘용해되고화학적으로안정하며혈장단백과느리게결합하므로신장독성이좀더적게나타난다. 혈중 creatinine 의급속한상승은대략 6% 에서일어난다. Cisplatin 이신장독성을일으키는일차적인기전은미토콘드리아의 DNA에결합하여세포에너지기능을손상시켜근위세뇨관에세포손상과괴사를일으키는것이다. 최근 apoptosis 가 cisplatin 과관련된세포사멸의다른가능성있는기전으로밝혀졌다. Cisplatin 투여시일반적으로사구체여과율이 20~40% 감소되고, 혈중 creatinine 은투여 10 분후에최고농도에도달하며 3주까지높아진상태를유지한다. 저마그네슘혈증과신장을통한마그네슘의과량소실은이약물치료를받는환자의 50% 에서나타나며치료를중단한후에도지속된다. 감별진단은 aminoglycoside 등다른신독성약물의투여를확인하고 tumor lysis syndrome 과구별해야한다. Cisplatin 이신장독성을일으키는일차적위험요인은투여된약물의용량이다. 용량이 50~75 mg/ m2의범위일때신기능이상은가역적이나, 100 mg/ m2이상이되면종종 ARF 가발생하고급성적인신세뇨관괴사가일어난다. Cisplatin 에의한이차적인 ARF 의발생은일반적으로강력한 hydration, 필요시간헐적투석등의대증요법을통해가역적으로회복될수있다. Cisplatin 관련만성신장질환으로다뇨, 저마그네슘혈증이발생할수있고, 반복적인 cisplatin 투여는비가역적신부전을야기할수있다. Cisplatin 에의한신독성은용량감량, 강력한 hydration 으로예방할수있다. Cisplatin 투여후 24시간이내에 1~4 L의 normal saline 을투여하여뇨의배설속도가 125 ml/hr 의속도가되도록한다. Hypertonic saline도 chloride의용량을증가시키고 cisplatin이활성화된 platinum 형으로변화되는것을감소시키기위해사용된다. Cisplatin 100 mg/ m2이상투여시 hypertonic saline (3%) 에혼합하여투여하면신장독성을줄일수있다. Hypertonic saline 은심부전증을가진환자에게서는주의해서사용되어야한다. Mannitol은신장 6
세뇨관내의약물의희석을증가시키기위해사용될수있다. Furosemide 의예방적효과는논란의여지가많으나, 심부전소인이있는환자에서 hydration 시적절한이뇨작용을유지하기위해종종투여된다. Amifostine 은 sulfhydryl donor 로대사되는 prodrug 으로서 cisplatin 투여시신장독성을감소시키므로고위험환자에게투여되어야한다. Amifostine 710~1,000 mg 을 cisplatin 투여 15 분전에투여하면신독성을유의하게감소시킬수있다. Cisplatin 에의한 ARF 는일반적으로강력한 hydration 과같은대증요법으로치료할수있다. 증상으로특히마그네슘과같은전해질손실이나타나는데, 마그네슘의혈중농도 < 1 meq/ml 일때에는신경및심장과관련된이상을예방하기위해마그네슘을정맥으로 0.5 meq/kg/day 속도로 continuous infusion 하는것이필요하며, 마그네슘의혈중농도 > 1 meq/ml 일때에는경구 MgO (magnesium oxide) 로치료할수있다. 저마그네슘혈증이교정되지않으면치료가힘들수있다. 또한저칼륨혈증, 저칼슘혈증도나타날수있다. 8) 환자교육 (Information for patients) 환자들은 cisplatin 투여시신독성의가능성을상담하여야하고항암치료로인한신장문제를최소화하기위해필요한예방책을알아야한다. 항암제치료가끝난뒤에도신장기능에대한평가가이루어져야하며, 필요시 hydration 을하거나 amifostine 을투여할수있다. 만약빈뇨, 근력약화, 진전, 초조, 혼돈, 실신등과같은저마그네슘혈증증상이나타나면즉시의료진에게알려야한다. <Reference> James E. Tisdale, et al : Drug-Induced Diseases, American Society of Health-System Pharmacists (2005). < 이상영, 최진영약사 > 출처 : NEWS LETTER 2009 년 11 월호 7