200! 년도대한웨담도연구회연수강좌口특집口 담즙산제제 (UDCA 를중심으로 ) 성균관대학교의과대학 01 규 택 담즙의주요구성성분인담즙산은콜레스테롤로부터합성된다. 담즙산은독특한생화학적작용으로음식물내의지방이나지용성비타민의장내흉수를촉진시킨다. 담즙산은간에서합성되는 l 차담즙

200! 년도대한웨담도연구회연수강좌口특집口 담즙산제제 (UDCA 를중심으로 ) 성균관대학교의과대학 01 규 택 담즙의주요구성성분인담즙산은콜레스테롤로부터합성된다. 담즙산은독특한생화학적작용으로음식물내의지방이나지용성비타민의장내흉수를촉진시킨다. 담즙산은간에서합성되는 l 차담즙산과장내세균에의해 l 차담즙산이 hydroxylation 되어형성되는 2차담즙산으로구분 된다주요 1 차담즙산으로는 ch 이 ic acid 와 chenodeoxycholic acid가있고 2차담즙산으로 deoxych이 ic acid와 lithocholic acid가있다 Ursodeoxycholic acid (UDCA) 는 chenodeoxych 이 ic acid 로부터 합성되며정상담즙산풀 (pool) 의 5% 미만을차지한다담즙산은친수성 (hydrophilic) 및소수성 (hydrophobic) 의성격을모두가지고있어세정제 (detergent) 의기능을가지지만다양한담즙산은그들의생화학적구조에따라다양한친수성및소수성을보인다. Lithocholic acid가가장소수성을보이고 UDCA가가장친수성을보이며 cholic acid와 chenodeoxycholic acid는중간정도의친수성을나타낸다 UDCA는 1902년 Hammarsten에의해북극곰담즙에서처음발견되었고, 1927년 Okayama대학의 Shoda에의해중국곰담즙에서처음으로동정되었고그때부터 UDCA라는명칭으로불러지게되었다. 1936년에 Iwasaki가처음으로화학식을규명하였고 1954년 Kanazawa 등이 UDCA의경제적 만성간염환자에효과가있음을보고하였고 1975 년 Makino 등은콜레스테롤담석의용해치료에 UDCA가효과적임을보고하였다. 서양에서는 1985 년 Leuschner 등이담석이있는간염환자에서 UDCA를투여한후혈청 transaminase가감소함을보고한이후다양한담즙정체성간질환에서사용되기시작하였다. 간질환이있을경우담즙산의간흉수, 합성빛이송이감소하게된다대부분의만성담즙정체성간질환은간내담도및간외담도의진행성파괴나소실에의해발생된다. 담도나담도상피세포의질환은담도내로의담즙산의이송을감소시켜결과적으로혈액내담즙산의농도를증가시킨다. 만성담즙정체시간손상은주로간내의고농도로정체된소수성담즙산의독성작용에의한다, 일부연구에서도 lithocholic acid와전구담즙산인 chenodeoxycholic acid가간독성을보임을보고한바있다. 이러한소수성담즙산들은세포막의지질을용해시켜세포막의손상, 세포구조의파괴, 세포내소기관의누출및간세포괴사를유도한다. 당즙정체는면역계의활성화를통해서도간손상을유발한다따라서만성담즙정체성간질환에서의간세포손상은면역성담도손상과정체된소수성담즙산의간세포독성의합동작용에의한것으로섬유화, 간경변증으로의이행및간기능부 이고효율적인합성법을발견하였으며, 1957 년동 전으로이행되게된다. 경의 Tanabe 제약회사에서처음으로담즙산제제 로시판되어다양한간담도및소화기질환에이 용되어오고있다 1961 년 Ichida 등은 UDCA 가 93

94 2001 년도대한쉐담도연구회연수강좌 UDCA의작용기전 1. Mecahnisms of cholestasis 담즙정체는간외담도, 간내담도의폐색또는간세포에의한담즙분비의이상에의한다. 담즙정체를유발하는다양한질환들에서는간세포내특이이송단백질의말현이없거나감소되고결과적으로담즙산이나다른여러유기음이온의간세포흡수및소관분비의장애가나타난다따라서담즙정체는이러한여러물질들의담즙내로의분비장애와이로인한담즙의삼투압분비과정의소실에의한다 2. Mechanism of action of ursodeoxycholic acid 담즙정체성간질환은 chenodeoxych이ic acid, deoxych이 ic acid와 lithocho\ic ac id와같은소수성담즘산의간내정체에의한다. 이러한소수성담즙산의세정제작용에의해간세포손상이유발되며, 간세포의 apoptosis가최근담즙정체성간질환에서의주요한세포손상의형태로인정되고있다. 친수성, 비독성담즙산인 UDCA는자연발생적, 내인성, 독성담즙산의회장홉수를경쟁적으로저해하여담즙산풀에서의독성, 소수성담줍산과비독성, 친수성담즙산의균형을이루게한다 UDCA는 primary biliary cirrhosis (PBC), primary sclerosing ch이 angitis (PSC) 환자 1, 2 및 bile fistula rat,3,4 isolated h epatocytes 5 에서의담즙산, 인지질및콜레스테롤의분비를촉진시킨다. UD.CA는담즙정체된간세포에서 calcium, PKC 와 mitogen-activated protein kinases의신호체계를촬성화시켜담즙분비를촉진시키는것으로보인다 UDCA는또한세포막및세포소기관에결합된독성담즙산분자를경쟁적으로분리시켜독성담즙산에의한간세포및담도상피세포의손상을억제한다, 구체적인 UDCA 의약리효과는다음과같다 1) Cytoprotective eftect: UDCA 결합체는소수성담즙산에의한간세포의세포용해를감소시킨 다. UDCA 결합체는또한쥐및인간의배양간세포에서독성담즙산에의한 apoptosls를억제시킨 다 6, 7 쥐실험에서 UDCA를독성담즙산과같이투 여한경우이러한 apop tosis가억제되는것이 보고되었다. 2) Membrane stabilizing eftect: UDCA 는소수 성담즙산의세포막손상효과를억제시키는것으 로보인다. 독성담즙산의경우세포막의 ap 이 ar domain 의극성을증가시키지만, ap 이 ar domain 과 UDCA 결합체는세포막계면에결합하여세포막 의극성을감소시킴으로소수성담즙산의세정제 작용으로부터세포막을보호한다. 또한 UDCA 는 담즙산에의한미토콘드리아막의투과성증대를 억제하여독성담즙산에의한미토콘드리아막 손상을예방한다 3) Antioxidative eftect: 독성담즙산은 Kupffer 세포를활성화시켜산소유리반응기 (oxygen free radicals) 의 분비를촉진시킨다. 이러한산소반응 기는지질의과산화를유발시켜간세포손상을초 래한다. UDCA 는독성담즙산에의한 Kupffer 세 포의활성화를억제시켜항산화제로서의작용을 한다 UDCA 는또한간세포내의 glutathione 과 thiol- 함유단백질의농도를증가시켜산화손상으 로부터간세포를보호한다 - 4) Immunomodulative eftect: PBC 및간외담도 폐색환자에서는간세포및 담도세포에서 HLA class 1 및 class 11의발현이증가되게된다. Chenodeoxycholic acid 및 다른소수성담즙산의경우 역시직접적으로 MHC class 1 & 11 유전자의발현 을증가시킨다 UDCA 는담즙산풀에서소수성 담즙산을대치하므로 MHC 유전자에대한소수성 담즙산의자극효과를억제시켜 MHC 유전자의발 현을감소시킨다. UDCA 는간접적으로는담즙산 풀내의소수성담즙산의비중을감소시키고, 직접 적으로는 MHC class 1 & 11 유전자의활성을억제 하는것으로보인다이러한결과에서 UDCA 는 PBC 환자에서 HLA class 1 & 11 의발현을의미있 게감소시켜 T- 세포중개세포독성을감소시킨다.

이규택담즙산제제 95 망과같은간질환의합병증이 2 배가량많이발 UDCA 의임상적적응증 UDCA 는많은담즙정체성및비담즙정체성간 질환에서연구되어왔다 UDCA 의치료적효과는 현재까지는 PBC 에서만증명되었지만특정간담 도질환의치료에서의 UDCA 의효과에대한연구 는지금도진행중이다. 1. Primary biliary cirrhosis Primary biliaη cirrhosis (PBC) 는작은크기나중 간크기의담관을침범하는원인불명의질환이다. 담도의진행성파괴는담즙정체와담도의소실을 유발하고결국에는말기간질환으로이행되게 된다 UDCA 는 10-15 mg/kgjday 의용량으로 PBC 의 치료에대해널리연구되어왔다. 미국, 캐나다, 프랑스에서 500 명이상의환자를대상으로하여 4 년정도의평균추적관찰기간을두고 3 번의무 작위임상시험을시행하여그결과를종합하였는 데 UDCA 를투여한환자군에서사망이나간이식 의빈도가대조군에비해 32% 감소하여통계적으 로의미있게낮았다 8, 9 가증가되어 특히혈청빌리루빈수치 있거나간조직생검상진행된간손 상소견을보였던중증간질환환자에서 UDCA 의 효과가큼을알수있었다이러한연구결과들을 토대로 FDA 에서는 PBC 의 치료약제로서 UDCA 를공인하게되었다. 그러나, 최근 PBC 환자에서 UDCA 를투여한몇몇임상연구에서는사망또는 간이식에이르게되는경과기간이 UDCA 투여군 에서의미있게개선되지않았음을보고하였다 IO 한편, Degott 등 II 은 4 년동안 UDCA 를투여한 환자군에서침범된담관의손상이줄어들고 소엽염증및괴사정도가호전되어, UDCA 가 PBC 환자에서간조직생검의소견을개선시키고 비용 - 효과변에서우수함을보고하였다 11, 12 Pasha 등 1 2은 PBC 환자에서비용및치료성적의상관관 계를보고하였는데위약군에서 UDCA 를투여한 환자군에비해복수, 정맥류출혈, 간이식및사 간 생함을보고하였다 요약하면, 현재까지의자료로는 PBC 환자에서 UDCA 의투여가간이식혹은간질환에의한사망 의 빈도를의미있게낮추지는못하는것으로보 인다, UDCA 의투여가정맥류출혈의빈도를낮 추고, 피부소양증빚간조직생검소견을개선시킨 다는보고는있었다 13-15 UDCA 의적정용량은 13-15 mg/kgjday 를하루 2-3 회분복하는것이다. 일 부환자에서는 UDCA 를수개월간투여후에도혈 청 alkaline phosph atase 의감소, 혈청 aminotransferase 의감소와같은임상적호전이보이지않을 수있다. 최근에는 methotrexate 와같은면역억제 제와의병합요법이연구되고있다. 2. Primary sc1erosing cholangitis Primary sclerosing ch 이 angitis (PS C) 는간내담관 및간외담관의폐색및협착과관련되는만성간 질환으로진행성담즙정체에의한간기능부전으 로이행되게된다. PSC 환자군에서의 UDCA 투여 에관한몇몇무작위임상시험이시행되었으며 혈청 alkaline pho s phatase 의감소, 혈청 bilirubin 치 의감소와같은임상적호전은관찰되었으나사 망이나간이식의빈도는낮추지못하였다 1 6-1 9 3. 담석용해요법 일반적으로콜레스테롤담석의용해에효과가 있는것으로알려져있으며, 미국 FDA 로부터 1 985 년에담석용해에승인을받은후로세계 50 여개국에서담석증치료에사용되고있다그기 전은 HMG-CoA reductase 의 활성도를억제하고 장에서의콜레스테롤흡수를감소시킨다 외국의보고에의하면, 치료용량인매일 8-10 mgjkg을 l 년간사용하면담석의크기와수에따 라서다소차이가있으나, 30-60 % 에서용해가 유도된다그러나, 순수콜레스테롤담석이적은 우리나라의경우는보고에따라다르지만외국 의용해율에는못미치는경우가많다, 비교적크 기가작고갯수가적으며, 석회화가없는순수콜

96 2001 년도대한혜담도연구회연수강좌 레스테롤담석總치료효과를기대할수 / 있다 5. Graft-versus-host-disease 담석용해의가장적절한치료용량은하루에 l 이식편대축주질환은동종골수이식의주요한합 8-10 m g/kg이며, 고농도로투여한다고해서담 l 병증으로현재는고형기관이식후에도보고되고 석이더잘용해되지는않는다. 전량을자기전에 l 있다조직적합성항원을표현하는면역결핍수여 주거나, 일과중에분복할수있다. 담즙은일반 l 자조직에대한공여자 T세포의공격에의해발 적으로밤새간의담즙산분비가저하되어더과 l 생되며간내에서는만성담즙정체에의한간내담 포화됨으로취침전에전량을한번에주는것이 l 도의파괴로나타나며결국에는담도의소실로 더효과적이라는보고도있다 l 이어진다이식편대숙주질환에대한치료는주로 일반적으로, 장기투여에의한 UDCA의부작용 면역억제치료이며 UDCA는가능한보조치료로 은없는것으로보고되어있어, 5 년이상투여하 이용될수있다. 13명환자에대한연구에서혈청 여도간기능의이상이나생검상해부학적이상윤 빌리루빈, alkaline phosphatase, aspartate aminotransferase의 의미있는감소가보고되었다 21 않도록주의하여야한다 lif 4. Intrahepatic cholestasis of pregnancy I 원인불명의질환으로전형적으로임신제 2 삼분기에발병한다심한소양감과황달이특징셈이며조산및태아사망과동반된다혈청담즙산, 멀리루빈과 aminotransferase치의상승이관찰팩며, 양수와제대혈액내담즙산농도의상승이꽤아합병증과관련이되는것으로보인다. 임상점, 생화학적이상이있는소변은출산후수주내에정상화되며 progesterone 치료와관련이있는얹a로알려지고있다. 환자는이후임신이위험인 } 이며경구피임약사용시에도재발의위험이 있다. UDCA는소양증과혈청 aminotransferase치를감소 ε 6. Liver d 總 a ssociated with cvstic fibrosis } 흉 Cystic fibrosis는점액선의이상분비가특징적인패지유전질환이다이 -일환은상피세포의 camp-de- l pendent chloride channel 인 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator 유전자의돌연변이에의한다. 이채널은담도상피세포에서도발현되며 cystic fibrosis 환자에서비정상적인담즙분비를유발한다. 담즙은농축되어간내및간외담도담즙정체가유발되고결국에는간경변및문맥압항진증으로발전된다. UDCA는 cystic fibrosis 와연관된간질환의새로운치료제재로유망하며혈청 gamma glutamyl transpeptidase와 5 -nucletidase 수치를감소시키고담즙분비를촉진시킨다 UDCA 는또한담냥에서의염소분비를촉진시킨다 Cystic fibrosis에의한간질환환자들에대한위약 대조군연구에서 UDCA의투여는환자의전신상태및영양상태의호전을유도한다 22 시킨다위약대조군연구에서만 UDCA를투여한환자군에서태어난태아는예정일혹은예정일에근접하여출생하였고사산도없음을보고싸였다 20 이와는대조적으로위약-치료군연구 7 개중다섯연구에서조산과태아사망이있었음을 l보고하였다산모나태아에대한약제부작용은 보고되지않았다 7. Liver disease associated with total parenteral nutrition σpn) 장기간 TPN을시행하는환자들에서는일과성, 혹은지속성의간질환이발생될위험이높은데대개는혈청 alkaline phosphatase와 bilirubin의상승을보이는담즙정체성이상으로나타나게된다. 병인은알려져있지는않지만금식과관련된대

이규택 - 담즙산제제 97 사과정의변화에의한것으로생각된다. 이환된 간조직은지방변성으로부터심한지방간엽 (steatohepatitis) 과섬유화를보일수있다 UDCA를투여한경우혈청 alkaline phosphatase의현저한감소를보고한연구가있으나후속연구가필요할것으로보인다. 8. Hepatic allograft rejection 항담즙정체및면역조절기능으로인해 UDCA 는간이식후거부반응의보조치료로서연구되어왔다. 한선행연구에서 UDCA는간이식후혈청 alkaline phosphatase 수치를감소시키고일부거부반응을호전시킨다는보고가있었다 23 그러나, 이후의무작위임상시험에서는거부반응의횟수를의미있게감소시키지는못하였다. 9. Nonalcoholic steatohepatitis 알코올성간질환과유사한조직소견을보이는간질환의형태로임상에서흔히볼수있는질환형이다간경변및말기간질환으로의이행은알코올성간질환에비해드물지만그예가보고되고있다 Nona1coholic steatohepatitis의주요한위험인자로는비만, 당뇨, 고중성지방혈증과약물및독소등이다. UDCA는선행연구에서는효과가인정되고있으며, 현재큰규모의다기관연구가진행중이다 10. Veno-occ1usive disease 최근의연구에서 UDCA는골수이식후간내정맥폐색질환을예방한다고알려졌다. 골수이식후의치명적인합병증인간내정맥폐색질환의발생은고농도의 cytoreductive therapy 의독성에의한것으로생각된다, 무작위성, 이중맹검, 위약대조군실험에서매일 600-900 mg의 UDCA를투여한환자군에서정맥폐색질환, 고빌리루빈혈증, 또는복수의빈도가 25% 감소하였음을보고하였다 24 Chenodeoxycholic acid (chenodiol, CDCA) 오 } 복합제제 1971 년, Schoenfield 등은당석환자에게 chenodeoxycholic acid (CDCA) 를경구투여할경우담즙내의콜레스테롤농도가감소함을입증하여 CDCA의담석용해치료의가능성을제시하였다. 1 차담즙산인 CDCA는담즙산풀의 20-30% 를차지효 } 며 hydroxymethylglutaryl coenzyme A (HMG CoA, rate-limiting step in hepatic cholester이 synthesis) 를억제하여담즙내콜레스테롤분비를감소시켜담즙산풀을확장시킨다. CDCA는총담즙산풀은확장시키지만콜레스테롤의용해도를증가시키거나직접적으로담석을용해시키는효과는없다. 작용기전은간에서의콜레스테롤합성을감소시켜담즙내의콜레스테롤분비를감소시키고장내에서콜레스테롤의흉수를감소시켜답즙내의콜레스테롤포화도를감소서키는것 이다 25 CDCA를담석용해의목적으로투여할경우충분한용해를얻기위한용량에서는설사, 간기능이상, 혈청저밀도지단백콜레스테롤 (LDL-cholesterol) 의상승과같은합병증이흔히발생되어현재는담석용해치료로 CDCA 단독요법은더이상추천되지않고있다. 최근에는 CDCA와 UDCA의병합요법이소개되었는데저용량으로투여가능하여 CDCA의부작용을최소화할수있고작용기전이다른두약제를병합하여용해효과를증진시킬수있을것으로보인다실제로 UDCA (5 m g/kg/ day) 와 CDCA (5 m g/ kg/day) 를병합투여시 UDCA (10 mg/kg/day) 단독요법보다담석용해의빈도가높음이보고되었다그러나, 병합요법에서도설사등의부작용의빈도가유의하게높아현재는 UDCA 단독요법이선호되고있는실정이다현재, 국내에서시판되는담즙산제제는다음과같다 (Table 1).

98 2001 년도대한쉐담도연구회연수강좌 Table 1. 국내시판되는담즙산제제의제형과판매가 λ.~.} 브toß 상품명 ( 제약회사 ) 제형및함량상용량 ( 성인 ) 단가 비용 ( 원 ) 1 일비용 CDCA오 } 빌레놀캅셀 UDCA Bilenor ( 경풍약품 ) Cap 250 mg 250 mg tid 599/C 599 x 3=1,797 우루사 100 mg 정 Ursa ( 대웅제약 ) Tab 100 mg 161π) 161 x 2 x 3=1,616 쓸기담연질캅썰표 284/C UDCA Sulgidam ( 삼성제약 ) 200 mg tid 우루사 100 mg 연질캅생 (284-330) x 2 x 3 Soft Cap 100 mg 표 317/C Uras ( 대웅제약 ) =(1,704-1,980) 바온톤 100 연질캅셀 Vermonton 100 ( 영진약품 ) 표 33 이 C * 비용은보험가를기준으로약가만계산했으며, 표준가인것은표로표시함, *UDCA 이외의다른성분이포함된복합제제들 ( 예 ; 우루사연질캅셀, 바몬트연질캅셀등 ) 은담석증에사용하지 않으므로주의해야함, 참고문헌 1. Jazrawi RP, de Caestecker JS, Goggin PM, et al Kinetics of hepatic bile acid handling in cholesyatic liver disease: effect of ursodeoxycholic acid. Gastroenterology 1994; 106: 134 2. Stiehl A, Rudolph G, Sauer P, Theilmann L: Biliary secretion of bile acids lipids in primary sc\erosing ch이 angitis. Influence of ch이 estasis and effect of ursodeoxycholic acid treatment. J Hepatol 1995; 23 283 3. Kitani K, Ohta M, Kanai S: Tauroursodeoxycholate prevents biliary protein excretion induced by other bile salts in the rat. Am J Physiol 1985; 248: G407. 4. Heuman DM, Mills AS, McCall J, Hylemon PB, Pandak WM, Vlahcevic ZR: Conjugates of ursodeoxycholate protect against ch이 estasis and hepatocellular necrosis caused by more hydrophobic bile salts. 111 vivo studies in the rat. Gastroenterology 1991; 100: 203 5. Ohiwa T, Katagiri K, Hoshino M, Hayakawa T, Nakai T: Tauroursodeoxycholate and tauro-beta-muricholate exert cytoprotection by reducing intrahepatocyte taurochenodeoxycholate content. Hepatology 1993; 17 470 6. Benz C, Angermuller S, Tox U, et al: Effect of tauroursodeoxycholic acid on bile acid induced apoptosis and cytolysis in rat hepatocytes. J Hepatol 1998; 28: 99 7. Benz C, Angermuller S, Kloters-Plachky P, Sauber P, Stremmel W, Stiehl A: Effect og S-adenosylmethionine versus tauroursodeoxycholic acid on bile acid induced apoptosis and cytolysis in rat hepatocytes. Eur J Clin Invest 1998; 28: 577 8. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, et al: Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gatroenterology 1997; 113: 884. 9. Angulo P, Lindor KD: Management of primary biliary cirrhosis and autoimmune cholangitis. Clin Liver Dis 1998; 2: 333 10. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK: Randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Lancet 1999; 354: 1053. 11. Degott C, Zafrani ES, Callard P, et al: Histopathological study of primaη biliary cirrhosis and the effect of ursodeoxycholic acid treatment of histology progr 않 sion. Hepatology 1999; 29: 1007. 12. Pasha T, Heathcote J, Gabriel S, et al: Cost-ef-

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