Case Report http://dx.doi.org/10.3947/ic.2012.44.6.499 Infect Chemother 2012;44(6):499-503 pissn 2093-2340 eissn 2092-6448 Infection & Chemotherapy Anidulafungin 과판막재치환술로치료한 Candida pelliculosa 에의한인공판막심내막염 강승지 1 장미옥 1 장희창 1 정숙인 1 신종희 2 박경화 1 전남대학교의과대학내과학교실 1, 진단검사의학교실 2 A Case of Candida pelliculosa Prosthetic Valve Endocarditis Treated with Anidulafungin and Valve Replacement Candida pelliculosa is a rare cause of human infection. In this report, we describe a case of infective endocarditis caused by C. pelliculosa in a patient with a prosthetic heart valve. A 72-year-old female presented with a complaint of blurred vision, which she had been experiencing over a period of four weeks. Transthroasic echocardiography showed vegetation on the prosthetic mitral valve. A blood culture isolate was confirmed as C. pelliculosa. Seung Ji Kang 1, Mi Ok Jang 1, Hee Chang Jang 1, Sook In Jung 1, Jong Hee Shin 2, and Kyung Hwa Park 1 Departments of 1 Internal Medicine, and 2 Laboratory Medicine, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea Key Words: Candida pelliculosa, Anidulafungin, Infective endocarditis 서론 칸디다는감염성심내막염의원인중 2% 미만을차지하는흔하지않은원인균이다 [1]. 하지만최근에인공판막을이용한심장수술, 장기적인카테터사용등의침습적인시술과광범위항생제, 면역억제제, 항암화학요법등의치료가늘어나면서침습성칸디다증이증가하고있고, 이런선행요인을가진환자에서감염성심내막염의합병증도증가하고있다. 칸디다에의한감염성심내막염은사망률이 50% 를초과하는치명적인질환이다 [1]. 사망률이높은이유는환자의동반질환이많고, 진단이늦어지는경우가많으며항진균제치료만으로증식증 (vegetation) 내의칸디다를멸균하기어렵기때문이다. 특히인공판막이있는경우에는생체막이형성되어국내에서일차약제로쓰이는 amphotericin B와 fluconazole 과같은항진균제에내성이증가하게된다 [2]. 2009 년도미국감염학회의칸디다증치료의임상진료지침에서는칸디다감염성심내막염에서 amphotericin B나 echinocandin 을사용할것을 B-III 의강도로권하고있다 [3]. 오랜경험을통해우선적으로권고되어온 amphotericin B는칸디다에대해살균작용을하지만, 증식증내로의침투가잘되지않고신기능장애, 전해질불균형등의부작용이있다 [4]. 최근에사용이권고되기시작한 echinocandin 은생체외실험에서칸디다균종에대해살균작용을하면서생체막을형성하는칸디다에도효과가있다고보고된다 [5]. 칸디다심내막염을 caspofungin 으로성공적으로치료한보고들이있었으나 [6, 7], caspofungin 이후에소개된 anidulafungin 의치료성적에대한보고는아직까지매우드물다 [8]. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons. org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright 2012 by The Korean Society of Infectious Diseases Korean Society for Chemotherapy Submitted: May 24, 2012 Revised: December 21, 2012 Accepted: December 26, 2012 Correspondence to Kyung Hwa Park, M.D Department of Internal Medicine, Chonnam National University Medical School 41, Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju 501-757, Korea Tel: +82-62-220-6483, Fax: +82-62-225-8578 E-mail: medkid@dreamwiz.com
500 SJ Kang, et al. Candida pelliculosa, Anidulafungin, Infective Endocarditis Candida pelliculosa ( 완전세대형 : Pichia anomala) 는전체칸디다감염증중 0.03% 정도로매우드물게보고되는균종으로, 소아또는중환자실, 면역저하환자들에서혈액내감염을일으키는것으로알려져왔다 [9, 10]. 최근까지의문헌을검색한결과에서는 C. pelliculosa 에의한감염성심내막염 2예가보고되었다 [1, 11]. 이에저자들은 C. pelliculosa 에의한인공판막심내막염과동반된안구내염, 색전합병증을진단하고, amphotericin B deoxycholate (AmB-d) 로치료하였으나진균혈증이지속되어 anidulafungin 과판막재치환술을시행하여성공적으로치료한 1예를경험하였기에보고하는바이다. 증례 72세여성이왼쪽눈의시야가흐려지고부유물이떠다니는증상으로병원에왔다. 환자는 1년 6개월전에승모판인공판막치환술과관상동맥우회수술을받고안지오텐신 II 수용체차단제와이뇨제, 아스피린을복용하고있었다. 환자는 1개월전부터전신근육통이간헐적으로있었고, 10 일전부터는왼쪽눈의시야장애및눈속의부유물이떠다니는증상이생겨급격히진행하였다. 내원 5일전에안과를방문하여혈액배양검사와안저검사를받고당일퇴원하였었다. 재내원당시활력징후는혈압 130/80 mmhg, 맥박수 64/min, 호흡수 20/min, 체온은 38.3 였다. 만성병색을보였으나의식은명료하였으며신경학적검사에서오른쪽팔의움직임이 4단계 (Motor Grade 4) 로저하되어있었다. 흉부청진상호흡음은깨끗하였으나심첨부에서 2도의이완기심잡음이청진되었다. 피부에서점상출혈이나손발톱밑에선상출혈은관찰되지않았다. 안저검사에서왼쪽눈의유리체가혼탁하게보였고, 망막에출혈성반이관찰되었다. 황반의관자쪽 (temporal) 1-2 mm 정도떨어진곳에 2-3 mm 정도의백색의융기된반점이관찰되어감염성유리체염과망막염으로진단되었다. 검사실소견으로일반혈액검사는백혈구 7,300/mm 3 ( 호중구 51.2%), 혈색소 9.7 g/dl, 혈소판 185,000/mm 3 이었고, 생화학검사는아스파르테이트아미노전달효소 (AST) 19 U/L, 알라닌아미노전달효소 (ALT) 8 U/L, 총빌리루빈 0.41 mg/dl, 총단백 8.1 g/dl, 알부민 3.6 g/dl, 혈액요소질소 11.8 mg/dl, 크레아티닌 0.8 mg/dl, 젖산탈수효소 (LDH) 686 U/L, 프로트롬빈시간 (PT) 1.01 INR, 활성화부분트롬보플라스틴시간 (aptt) 33.2 sec 이었다. C-반응단백은 0.7 mg/dl, 적혈구침강속도는 52 mm/hr 였다. 요검사상단백은검출되지않았으나, 적혈구 10-19/HPF 와백혈구 50-99/HPF 가관찰되었다. 단순흉부방사선사진은정상이었고, 심전도에서특이소견은없었다. 5일전에시행한혈액배양검사를확인한결과 2쌍에서효모모양의진균이배양되고있었다. 오른쪽팔의근력저하의원인에대한검사로시행한뇌자기공명영상에서는대뇌부챗살 (corona radiate) 과대뇌섬 (lingular lobe) 의급성경색이관찰되었다. 인공판막이있는환자에서진균혈증이있었고, 뇌의색전성경색이동반되어감염성심내막염을조사하기위하여경흉부심장초음파를시행하였다. 심부전은동반되지않았고, 인공판막의기능은유지되고 있었으나, 인공승모판에 1.29 1.12 cm와 1.86 1.32 cm 크기의운동성증식증 (mobile vegetation) 이관찰되었다 (Fig. 1). 인공승모판에대한수술적치료를고려하였으나, 심부전소견은없었고인공판막의기능이비교적잘유지되고있었다. 급성기의색전성뇌경색과고령으로인해수술위험성이높아항진균제치료를하면서대기수술을시행하기로하였다. 진균에의한감염성심내막염과안구내염을진단하고입원당일경험적항진균제로 AmB-d (0.6 mg/kg 를 1일 1회정주 ) 투여를시작하였다. 안구내염에대해서는유리체를천자하였고, AmB-d 를유리체내로주사하였다. 치료 4일째이후발열은없어졌으나 6일째오른손이차가워지는증상이새롭게발생하였다. 오른쪽요골동맥의약해진맥박을확인하고, 오른쪽팔의컴퓨터단층촬영혈관조영술 (computed tomographic angiography, CTA) 을시행하였다 (Fig. 2). 오른쪽겨드랑동맥의색전성폐색을확인하고응급 Fogarty 색전제거수술을시행하였다. 수술후오른쪽요골동맥의맥박은다시촉진되었고, 오른쪽팔의체온도회복되었다. 혈액에서배양된효모모양의진균은 VITEK- 2 (biomriéux, Marcy l'etoile, France) 자동화시스템의 YST card 를사용한검사에서 C. pelliculosa 로동정되었다. 유리체를천자하여얻은검체와요골동맥의제거된색전에서도혈액과동일한칸디다종이배양되었다. AmB-d 를투여하고 9일째에시행한추적혈액배양에서도혈액두쌍에서모두 C. pelliculosa 가동정되었고, 균배양결과가양성으로나오기까지걸린시간 (time to positivity) 은 73시간이었다. 치료 4일째이후발열이소실되었다가 7일째다시 38 이상의발열이발생하였다. 치료 9일째에항진균제는 anidulafungin (100 mg을 1일 1회정주 ) 으로교체하였다. Anidulafungin 으로변경하고 4일째시행한혈액배양에서는 2쌍중 1쌍에서 C. pelliculosa 가배양되고균배양양성결과가나오기까지의시간은 128 시간이었고, 이후발열은없었다. 내원 15 일째생체판막 (Carpentier-Edwards 27 mm) 을이용한승모판막재치환수술을시행하였고, 수술 3일째 (anidulafungin 사용 8일째 ) 시행한혈액배양에서는더이상칸디다는배양되지않았다. 승모판재치환 Figure 1. Transthoracic echocardiogram shows two large oscillating vegetations at the mechanical mitral valve (1.29 1.12 cm, 1.86 1.32 cm).
http://dx.doi.org/10.3947/ic.2012.44.6.499 Infect Chemother 2012;44(6):499-503 501 술시행이후 6주동안 anidulafungin 을투여하였으며부작용은없었다. 안과검사에서망막염은호전되었고, 왼쪽눈의시력은한천석시력검사표상 0.5 였다. 오른쪽팔의움직임은 5단계 (Motor Grade 5) 로, 현재는감염성심내막염과안구내염의재발의소견없이외래추적관찰중이다 (Fig. 3). 정확한균동정을위해 5.8S rrna 유전자를포함한 Internal transcribed spacer (ITS) 영역과 28S rrna 유전자의 D1/D2 영역을각각 pits-f 와 pits-r, NL1과 NL4 시발체를이용하여염기서열분석을시행하였다 [12]. ITS 영역을증폭한염기서열분석결과 C. pelliculosa 의완전세대형인 P. anomala (BLAST accession no. AY231609.1) 와 100% 일치하였고, P. anomala 의다른이름인 Wickerhamomyces anomalus (BLAST accession no. AY231611.1)[13] 와 99.0% 일치율을보였다. 28S rrna 유전자의 D1/D2 영역염기서열분석결과도 P. anomala (BLAST accession no. FJ865436.1) 와 100% 일치율을보 Figure 2. Computed tomographic angiography shows right axillary artery occlusion with patent distal runoff. 였다. Amphotericin B, flucytosine, fluconazole 과 voriconazole 의 4가지약제에대하여 VITEK-2 의 AST-YS01 (biomérieux, Hazelwood, MO, USA) 를이용하여최소억제농도 (MIC) 를측정하였고, echinocandin 중 micafungin 에대하여는액체배지미량희석법을이용하여측정하였다. 최소억제농도검사결과는 amphotericin B 0.25 µg/ml, flucytosine 1 µg/ml, fluconazole=2 µg/ml, voriconazole 0.12 µg/ml, micafungin=0.06 ug/ml 이었다. 고찰 C. pelliculosa 는 1958 년간질성폐렴이있는영아에서처음으로발견된이후드물게인체감염을일으키는것으로보고되어왔다 [14]. 주로신생아나중환자실환자, 면역저하환자에서진균혈증을일으키고, 저체중아에서뇌실염과인체면역결핍바이러스감염환자에서뇌수막염, 신이식환자에서요로감염을일으킨예도보고되었다 [9, 10, 15-17]. 감염성심내막염의보고는매우드물어국내에는없었고해외문헌검색에서 2예있었다. 한예는정맥주사마약중독환자의이첨 (bicuspid) 대동맥판막에서발생한것으로 Nohinek 등이최초로보고하였다 [11]. 이후 Lefort 등이역시정맥주사마약중독환자의대동맥판막과승모판막에발생한감염성심내막염을보고하였다. 이환자는진단후 1일째에수술적치료를받았고, amphotericin B와 flucytosine 으로 1개월치료후 fluconazole 과 flucytosine 을 2개월째투여받던중사망하였다 [1]. 인공판막에발생한 C. pelliculosa 심내막염은이전에보고된바가없었다. 따라서본증례는 C. pelliculosa 에의해발생한인공판막심내막염을성공적으로치료한최초보고이다. 드물게검출되는진균의경우자동화시스템으로는정확히동정하지못하는경우가많다고되어있으나 [18], 본증례의균주는 VITEK-2 시스템에의해 C. pelliculosa 로동정되었고, ITS 및 D1/D2 영역의염기서열분석에서 C. pelliculosa 의완전세대형인 P. anomala 의염기서열과 100% 일치하여, 균주동정결과를확정할수있었다. 본증례에서 C. pelliculosa 의항진균제감수성검사는액체배지미량희석법을이용하여측정하였다. Flunconazole MIC가 2 µg/ml 으로다소상승되어있었으나 amphotericin B, azole 계, echinocandin 에모두감수성이있었다. Kalkanci 등이보고한소아중환자실에서발 C a b Figure 3. Hospital course of a with patient C. pelliculosa was isolated in a two sets of blood. b one set of blood. c Redo MVR, Redo-mitral valve replacement.
502 SJ Kang, et al. Candida pelliculosa, Anidulafungin, Infective Endocarditis 생한 C. pelliculosa 균혈증연구에서도 C. pelliculosa 의 fluconazole MIC 는 16-32 µg/ml 로높았던반면 echinocandin 계열인 micafungin 에대한 MIC는 0.125-0.25 µg/ml 로낮은분포를보였다 [9]. 이증례에서는초기에 AmB-d 만으로치료하였으나치료 6일째오른쪽겨드랑동맥의색전성폐색이새롭게관찰되었고, 진균혈증이지속되어항진균제를 anidulafungin 으로변경하였다. AmB-d 사용 9 일째시행된추적혈액배양에서균배양양성결과가나오기까지의시간 (time to positivity) 이 73시간이었던데비해 anidulafungin 으로변경하고 4일째시행한혈액배양에서는배양양성결과의시간이 128 시간으로길어졌고, 2쌍중 1쌍에서만배양되어 anidulafungin 을투여하면서효과적으로혈액내균의양이감소하였음을추정할수있었다 [19]. 감염성심내막염치료를위한항진균제로는 amphotericin B 와 echinocandin 계열이권고되는데, ampohtericin B가부유상태뿐아니라고착상태 (sessile form) 의칸디다에도최소억제농도가낮아서감염성심내막염치료에사용되지만, 부작용이많고증식증내로침투가좋지않아증식증내칸디다를멸균하는데한계가있다 [3, 4]. 이에비해 echinocandin 은생체외실험에서생체막내에서낮은최소억제농도를보여다른항진균제에비해생체막과연관된감염에유리하게작용할것이라고기대된다 [5]. Echinocandin 중감염성심내막염에대한임상적자료는 caspofungin 에서가장많지만 [6, 7], anidulafungin 은다양한칸디다종에대하여생체막내에서더낮은최소억제농도를보였다 [20]. 또한다른 echinocandin 과비교하였을때역설효과 (paradoxical effect) 가가장적고약물상호작용이더적다는장점이있다 [5]. 하지만, 아직임상경험은많지않아서인공삼천판막에발생한 C. glabrata 에의한감염성심내막염을수술과 anidulafungin 으로성공적으로치료한 1예의보고만있을뿐이다 [8]. 이증례에서는결국판막치환술을실시하고완치되었지만, caspofungin 의경우자연판막과인공판막심내막염에서수술적치료없이치료에성공한경우가있으므로 [6, 7], 향후 anidulafungin 단독치료에대한연구도필요할것이다. Echinocandin 은뇌척수액내와안구내로의투과율이낮다고알려져있으나 [3], AmB-d 또는 fluconazole 치료에반응하지않는안구내염에서차선치료제로사용할수있도록권고되고있으며 [3], 이증례의환자에서도초기 AmB-d 의안구내주입술이후 anidulafungin 을사용하면서안구내염의악화는없었다. 안구내염에서 anidulafungin 의효과를판단하려면임상경험이더필요할것으로생각한다. 칸디다생체막은항진균제가진균세포에도달하는것을방해하고, 생체막내칸디다는숙주의방어면역기전에잘반응하지않고, 항진균제에대한감수성이감소하거나, 내성을잘획득하므로 [2] 심내막염, 특히인공판막에발생한심내막염의경우항진균제만으로는완치가어려워수술적치료를함께하는것이표준치료로권고되고있다 [3]. Lefort 등이보고한 C. pellilucosa 인공판막심내막염증례에서는응급수술후항진균제치료를받았으나환자가치료중사망하였던반면 [1], De Rosa 등이보고한 C. glabrata 인공판막심내막염증례에서는 anidulafungin 을 2주간사용한후수술을시행하여환자가호전되었다 [8]. 본증례의경우환자는고령이고뇌경색이동반되어수술에따 른위험성이높은반면, 심초음파상인공판막의기능이비교적잘유지되었고심부전이동반되지않은점을고려해서항진균제치료로균을줄이고환자상태가안정되기를기다려수술을시행하여성공적으로치료하였다. 이러한증례들을근거로수술에따른위험이높은칸디다심내막염환자에서먼저 anidulafungin 으로치료후수술하는방법을선택적으로고려해볼수있을것으로생각된다. C. pelliculosa 에의한감염성심내막염은매우드물지만치명적이고, 특히인공판막을가지고있는경우치료가어렵다. 본증례는 C. pelliculosa 에의한인공판막심내막염을국내최초로보고하였으며, anidulafungin 사용과판막치환술을통해성공적으로 C. pelliculosa 인공판막심내막염을치료한증례로향후칸디다감염성심내막염에서 anidulafungin 의역할을기대해볼수있을것으로생각된다. Referecnes 1. Lefort A, Chartier L, Sendid B, Wolff M, Mainardi JL, Podglajen I, Desnos-Ollivier M, Fontanet A, Bretagne S, Lortholary O; French Mycosis Study Group. Diagnosis, management and outcome of Candida endocarditis. Clin Microbiol Infect 2012;1 8:E99-E109. 2. Douglas LJ. Candida biofilms and their role in infection. Trends Microbiol 2003;11:30-6. 3. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards JE Jr, Filler SG, Fisher JF, Kullberg BJ, Ostrosky- Zeichner L, Reboli AC, Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48:503-35. 4. Rubinstein E, Noriega ER, Simberkoff MS, Rahal JJ Jr. Tissue penetration of amphotericin B in Candida endocarditis. Chest 1974;66:376-7. 5. Chen SC, Slavin MA, Sorrell TC. Echinocandin antifungal drugs in fungal infections: a comparison. Drugs 2011;71:11-41. 6. Jiménez-Expósito MJ, Torres G, Baraldés A, Benito N, Marco F, Paré JC, Moreno A, Claramonte X, Mestres CA, Almela M, García de la María C, Pérez N, Schell WA, Corey GR, Perfect J, Jiménez de Anta MT, Gatell JM, Miró JM. Native valve endocarditis due to Candida glabrata treated without valvular replacement: a potential role for caspofungin in the induction and maintenance treatment. Clin Infect Dis 2004;39:e70-3. 7. Lye DC, Hughes A, O'Brien D, Athan E. Candida glabrata prosthetic valve endocarditis treated successfully with fluconazole plus caspofungin without surgery: a case report and literature review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:753-5. 8. De Rosa FG, D'Avolio A, Corcione S, Baietto L, Raviolo S, Centofanti P, Pasero D, Rinaldi M, Di Perri G. Anidulafungin
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