건강기능식품의임상시험 박종관 전북의대
기능성식품이되려면? 1. 보건용도에유용한기능성의과학적입증. 2. 당해원료 성분의무해성 ( 인체위해성이없음 ) 입증. 식품의약품안전청공고제 2005-181 호건강기능식품에관한법률제 13 조 6 항가건강기능식품에관한법률제 13 조 7 항가, 나
기능성이평가되어야할때 1. 15 조 1항 : 고시되지아니한건강기능식품의원료 성분의인정된내용 기능성내용, 섭취량, 주의사항등 을변경또는 또는추가하고자하는경우 2. 14 조제 1항 : 건강기능식품의기준및규격에고시되었으나인정된내용 기능성내용 섭취량 주의사항 을변경또는추가하고자하는경우 식품의약품안전청공고제 2005-181 호건강기능식품에관한법률제 15 조
12 조제출자료의범위 건강기능식품의개별인정을위한제출서류 (1) 제출자료전체의총괄요약본 (2) 원료 성분의섭취가국민건강증진에기여한다는근거 (3) 기원, 개발경위, 외국에서의인정 사용현황등에관한자료 (4) 제조방법및그에관한자료 (5) 원료 성분의특성에관한자료 (6) 안전성에관한자료 (13 조 6항 ) (7) 기능성내용및그에관한자료 (13 조 7항 ) (8) 섭취량, 섭취시주의사항및그설정에관한자료 (9) 의약품과같거나유사한건강기능식품이아니라는확인자료
기능성자료가되려면? (II) 13 조 7-다-1항 기능성자료가되려면전문가검토를거쳐서 1. 관련학술지에게재되거나게재증명서를받은것 2. 국내 외정부보고서 3. 국제기구보고서 건강기능식품원료또는성분인정에관한규정중 13 조 ( 제출자료의내용및요건 ) 7 항 ( 기능성및그에관한자료 )- 다
건강기능식품원료또는성분인정에관한규정중 13 조 ( 제출자료의내용및요건 ) 7 항 ( 기능성및그에관한자료 )- 나 왜임상시험이필요한가? 제13 조 ( 제출자료의내용및요건 ) 7 항 ( 기능성내용및그에관한자료 )- 나 인체에서의기능성을과학적으로입증하기위한자료 1. 인체시험 2. 동물실험 3. 시험관시험 4. 총설 (review) 5. 메타분석 (meta-analysis) analysis) 6. 전통적사용근거자료
13 조 ( 기능성및그에관한자료 ) 7 항 - 나 임상시험 (I) 인체시험 1. 중재시험 (intervention study): 무작위배정대조군이중맹검 (Randomized Controlled, Double-blind blind Trial) 2. 관찰시험 (observational study) 3. 두가지이상의원재료혼합 : 혼합된원료로서기능성입증타당한혼합사유및그과학적근거제출 4. 시험결과 : 통계적유의성확보
13 조 ( 기능성및그에관한자료 ) 7 항 - 다 임상시험 (II) 중재시험 (intervention study) 은 : 실시기관 : 국내외병원, 대학또는연구기관등의전문기관 방법 : 피험자의인권보호시험결과의신뢰를확보국제임상시험관리기준 (Guideline for Good Clinical Practice by International Conference on Harmonization, ICH GCP) 또는이에준하여실시 결과 : 논문또는보고서
13 조 ( 기능성및그에관한자료 ) 7 항 - 다 임상시험 (III) 중재시험의결과가보고서로대체될경우 : 기관장의직인 시험책임자의경력 인체시험윤리위원회가승인한계획서 인체시험윤리위원회가승인한최종보고서 인체시험윤리위원회의회의록 인체시험윤리위원회의최종결과에대한검토의견
13 조 ( 기능성및그에관한자료 ) 6 항 - 나 안정성 (I) 안정성당해원료 성분의안전성을과학적으로증명할수있는자료 전통적사용근거자료 독성시험자료 섭취량평가자료 영양평가자료 생물학적유용성 (bioavailability) 자료 인체시험자료 ( 중재시험, 역학조사등 ) 등
안전성 (II) 13 조 6-다-1항 안정성자료가되려면전문가검토를거쳐서 1. 관련학술지에게재되거나게재증명서를받은것 2. 국내 외정부보고서 3. 국제기구보고서 건강기능식품원료또는성분인정에관한규정중 13 조 ( 제출자료의내용및요건 ) 6 항 ( 안정성및그에관한자료 )- 다
안전성 (III) 13 조 6-다-2항 독성시험자료자료는 비임상시험관리기준 ( 식품의약품안전청고시 ) 중 우수실험실운영규정 (Good Laboratory Practice, GLP) 에따라지정된기관 OECD 독성시험지침 (Toxicity Test Guideline) 에따르거나이에준한시험보고서또는논문 건강기능식품원료또는성분인정에관한규정중 13 조 ( 제출자료의내용및요건 ) 6 항 ( 안정성및그에관한자료 )- 다
1. 의약품용도로만사용되는원료등에관한규정 에등재된원재료인가? 예 안전성평가를위한의사결정도 (I) 가 아니오 2. 제조방법, 섭취량, 섭취대상, 용도, 섭취방법등이전통적자료의내용과동일한가? 예 나 아니오 3. 식용경험이있는동식물, 미생물원료자체인가? 아니오 5. 식용경험이있는동식물, 조류, 미생물을제조가공한것인가? 아니오 예 예 4. 국내에서식품원료로인정된원료이며알려진심각한부작용이없는가 예 7. 물리적인추출또는물, 주정을이용한단순추출물인가 아니오 8. 기타용매로추출또는추출후분리등의방법을사용하였거나기타방법으로제조된원료인가? 예 아니오 예 예 5. 섭취량에변화가없는가? 다 12. 제안된섭취량에서안전성이확보되었음을입증할수있는근거자료가필요함 라 9. 합성된원료또는성분인가? 아니오 아니오 10. 식품 / 식품첨가물로인정되었거나천연에존재하는단일물질과동일한가? 예 아니오 가 11. 기타 13. 제안된섭취량에서안전성이확보되었음을입증할수있는근거자료가필요함 예 라
안전성평가를위한의사결정도 (II) 가. 건강기능식품원료로사용할수없음 나. 전통적근거자료를제출함 다. 부작용및독성 DB 검색결과, 섭취량평가자료, 영양평가자료 라. 부작용및독성 DB 검색결과, 섭취량평가자료, 영양평가자료, 독성시험자료, 기타안전성을입증할수있는근거자료
임상시험계획 ( 보고 ) 서 1. 시험제목, 배경및목적 2. 시험기관명, 소재지, 시험의뢰자 3. 시험책임자성명, 소속, 연구경력, 서명 4. 시험개시및시험종료일 5. 시험재료에대한정보 6. 대상자의선정기준및제외기준 7. 인체시험방법 ( 시험설계및유지방법등 ) 8. 관찰항목및검사방법 9. 기능성시험평가기준, 평가방법, 해석방법 10. 이상반응을포함한안전성의평가방법, 평가기준 11. 시험중지, 탈락기준및분석제외기준 12. 목표한대상자의수및설정근거 13. 인체시험기간 14. 피험자동의서, 피험자보상규약, 인체시험후피험자진료및치료 15. 피험자의안전보호에관한대책 16. 인체시험의순응도와 protocol 위반에대한처리 17. 기타사항
ISC 2006 recommendation 임상시험을위한 IRB 제출자료 1. 연구과제신청서 2. 임상시험계획서 3. 계획서요약 (A4 2page 이내 ) 4. 증례기록서 (CRF) 5. 피험자에게제공되는서면정보 6. 임상시험자자료집 7. 시험책임자의최근이력또는기타경력에관한문서 8. 식약청또는주관연구기관승인서 ( 해당되는경우 ) 9. 주관연구기관의 IRB 승인서
상담내용분류 기능성상담건 간기능개선 12 혈당강하 9 숙취해소 7 면역증강 ( 항암보조제 ) 5 골관절염개선 4 고혈압 체중감소 혈행개선 아토피피부개선 성기능개선 위장관질병예방 영양보충용식품 ( 발모 ) 감기예방 변비 피로회복 고지혈증예방 집중력개선 유산균제제 다이어트 3 2 1 기타 47
임상시험의예 (1) 슬관절골관절염피험자에서 OOOO OOOOO 적용군과 Placebo 적용군간 8주간의유효성및안전성비교평가를위한무작위배정, 이중맹검, 플라세보비교제 4상임상시험 (A 8week, Randomized, Double blinded Phase 4 Clinical Trial to assess compare to the efficacy and safety of OOOOO and Placebo in patients with Knee Osteo- Arthritis
임상시험의예 (1) 1차목적 : 100mm Pain VAS 로평가되는통증완화효과에대한 OOOO OOOOO 군과 Placebo 군간의유효성비교 2차목적 : WOMAC Scale, PGART 로평가되는 OOOO OOOOO 군과 Placebo 군간의통증완화효과및일상수행능력개선효과비교와이상반응, 임상병리검사등에대한안전성비교
임상시험의예 (1) 피험자선정기준 1.35 세이상, 80 세이하남 녀 2. 임상시험시작전 3개월간골관절염이안정적이었던것으로임상의에의해평가된자 3. 스크리닝평가시통증검사 (Pain VAS) 결과가 30mm 이상인자 4. 본임상시험에참가할것을자발적으로서면동의한자 피험자제외기준 1. 점액낭염, 건초염, 섬유근통증후군등유효성판정에영향을줄수있는정형외과적질환을앓고있는피험자 2. 통증감각에영향을미칠수있는향정신성의약품, 마약성진통제를습관적으로투약한경험이있는피험자 3. 임상시험시작전 12 주이내스테로이드를경구투여하였거나관절강내주사를맞은경우 4. 비스테로이드성소염진통제의처방이금기가되는병발질환혹은병용약물복용자 5. 다른질환으로부신피질제제나다른 NSAID 약물로치료를받는피험자 6. 시험제품을투여받기적어도 1 주일이내에다른 NSAID 약물을투여받은피험자 7. 만성적으로위장관계약물 ( 예를들면 H2-blockers, misoprostol, 또는 proton pump inhibitors) 을투여중인피험자로시험기간중투여를중단할수없는자 ( 이약물또는제산제가가끔필요한자는등록가능 ) 8. 스크리닝에서실시한임상병리검사상신장, 간장, 응고검사상임상적으로유의한비정상소견을보이는자 ( 별첨 8) 9. 시험기간중효과적인피임방법사용할것을동의하지않은가임기여성 10. 임부, 수유부 11. 아스피린천식이나기관지천식피험자 12. 기타연구자가부적합하다고판단한피험자
유효피험자수산정 임상시험의예 (1) 1. 유의수준 (level of significance), α=0.05 2. 검정력 (power=1-), power=0.8 3. 시험군의 VAS 감소율 70%, 대조군의 VAS 감소율 30% 4. 추적손실율은 20% 로가정한다 5. 피험자수 시험군 대조군 합계 수유효성평가례수 31 31 62 Drop-out(20%) out(20%) 을포함한예수 39 39 78
시험중지및탈락기준 임상시험의예 (1) 1. 선정기준 / 제외기준에위배된경우 2. 피험자에게중대한이상반응 (Serious Adverse Events) 이발생한경우혹은이상반응 (Adverse Events) 으로인하여피험자가시험중단을요구하는경우 3. 투여전검사에서발견치못한전신질환이발견된피험자 4. 임상시험기간중만족스럽지못한치료효과로인하여피험자또는피험자의법정대리인이시험중단을요구하는경우 5. 시험제품순응도가 80% 미만인경우 6. 연구자나피험자에의해시험계획을위반하는경우 7. 피험자가임상시험참가동의를철회한경우 8. 피험자의추적이안되는경우 9. 피험자에게시험제품을투여하는데문제가있는경우 10. 투여기간또는경과관찰기간동안담당의사의지시없이연구결과판정에영향을미칠수있는약물등을복용한경우 11. 기타담당자의판단에의해연구의진행이적합하지못하다고판단되는경우
임상시험의설계 (1) 시험군 대조군 방문 1 방문 2 방문 3 방문 4 (~ D-14) (D1) (D28±5) (D56±5) 스크리닝방문체외배출기 Run-in period 무작위배정방문중간방문종료방문 투약기
Adverse events 무작위배정 : 62 명중 Headache:3 명 (4.8%) Dyspepsia: 2 명 (3.2%) Diziness:1 명 (1.6%)
유효피험자수산정 임상시험의예 (2) 우위성시험 (Superiority test) 유의수준 (level of significance), α=0.05 제 2종오류 (β) 는 0.05 로하여검정력 (power of the test) 은 95% 를유지. control 시험예수와 test drug 의시험예수의비율, λ= = 1 즉, (test drug 의시험예수 )= λ(control 의시험예수 ) 시험군의 Modified Kupperman Index 변화량 () 은 19.70, 위약군의변화량 () 은 11.50 로가정. 시험군의표준편차 (t) 는 10.75, 위약군의표준편차 (c) 는10.75 으로가정. Headache:3 명 (4.8%) Dyspepsia: 2 명 (3.2%) Diziness:1 명 (1.6%)
임상시험의예 (2) 시험약 : 00 소재기능성식품 000OO 본 투약 : 경구 1회 0캡슐씩, 1 일 0회, 12 주간 피험자수 : 군당 38 명 ( 총 76 명 ) 주평가변수 :Modified Kupperman index 부평가변수 :FSH, E2,TG, TC, LDL-Cholesterol, HDL-Cholesterol 병용약 : 제한
임상시험의예 (2) 갱년기장애증상을갖고있는여성에서 OOOOOO OOOOO 적용군과 Placebo 적용군간 12 주간의유효성및안전성비교평가를위한무작위배정, 이중맹검, 플라세보비교인체시험 A 12week, Randomized, Double blinded Human study to assess compare to the efficacy and safety of OOOOOOOOo and Placebo in patients with Menopausal disorders
임상시험의예 (2) 1차목적 : Modified Kupperman Index 로평가되는갱년기장애개선효과에대한 OOOOOO 의 OOOOO 군과 Placebo 군간의유효성비교 2차목적 : FSH, E2, TG, TC, LDL-C, HDL-C 로평가되는 OOOOOO 의 OOOOO 군과 Placebo 군간의갱년기장애증상개선효과및이상반 응, 임상병리검사등에대한안전성비교
피험자선정기준 임상시험의예 (2) 1.40 세이상, 60 세이하여자 2. 체질량지수 (BMI) 가 30 미만인자 3. 적어도 6개월이상무월경인자연폐경인자 4. 난포자극호르몬 (FSH) 수치가 40mlU/ml 이상인자 5.Estradiol 수치가 30pg/ml 이하인자 6. 본인체시험에참가할것을자발적으로서면동의한자무작위배정, 공개, 위약대조군 피험자제외기준 1. 최근 6주이내호르몬보충요법 (HRT) 을받은자 2. 수술적폐경 3. 호르몬치료금기환자 ( 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암 ) 4. 심혈관질환및뇌혈관질환자 5. 원인불명의질출혈내분비질환및대사성질환자 6. 기타연구자가부적합하다고판단하는자
임상시험의예 (2) 병용약제한 호르몬제제 내분비계질환치료제 부신피질, 갑상선치료제 당뇨, 고혈압치료제 기타콩함유제품및건강기능식품
시험중지및탈락기준 임상시험의예 (2) 1. 선정기준 / 제외기준에위배된경우 2. 피험자에게중대한이상반응 (Serious Adverse Events) 이발생한경우혹은이상반응 (Adverse Events) 으로인하여피험자가시험중단을요구하는경우 3. 투여전검사에서발견치못한전신질환이발견된피험자 4. 임상시험기간중만족스럽지못한치료효과로인하여피험자또는피험자의법정대리인이시험중단을요구하는경우 5. 시험제품순응도가 80% 미만인경우 6. 연구자나피험자에의해시험계획을위반하는경우 7. 피험자가임상시험참가동의를철회한경우 8. 피험자의추적이안되는경우 9. 피험자에게시험제품을투여하는데문제가있는경우 10. 투여기간또는경과관찰기간동안담당의사의지시없이연구결과판정에영향을미칠수있는약물등을복용한경우 11. 기타담당자의판단에의해연구의진행이적합하지못하다고판단되는경우
ISC 2006 recommendation 임상시험의설계 (2) 시험군 대조군 방문 1 방문 2 방문 3 방문 4 방문 5 (~ D-14) (D1) (D28±7) (D56±7) (D84±7) 스크리닝방문 Run-in period 무작위배정방문 중간방문중간방문종료방문 투약기
Adverse events 무작위배정 : 25 명 No adverse events
임상시험의예 (3) 남성불임환자에서산삼배양근복용에의한성기능개선과안전성을평가하기위한다기관전향적임상시험
임상시험의예 (3) 목적 1차목적 : 산삼배양근의투여로정자의질을개선하여자연임신유도 2차목적 : 산삼배양근의효능을증가시킬수있는생약제개발 방법 실험군 00 명, 위약군 00 명 1일 OOO mg 섭취, 약물투여기간 : 12 주 다기관, 이중맹검, 무작위배정, 단일용량, 비교실험 이상반응, 신체검사, 임상실험실검사, 지질검사, 기능성평가
Adverse events 무작위배정 : 25 명 No adverse events
임상시험의예 (4) 전립선암환자에서 lycopene 을이용한 phase I-II I II 임상 Urology 67: 1257-1261, 2006
임상시험의예 (4) 목적 1차목적 : PSA 변화, 약물역동학, 독성및적응성 방법 실험군 36 명 (6 개의군으로분류 ) 1일 lycopene 을 1일 2회경구투여 Lycoene 15, 30, 45, 60, 90, 120 mg, 6 개월투여 방법 : Open label pilot study 3 개월마다 PSA, lycopene 측정, 이상반응, 신체검사 Urology 67: 1257-1261, 2006
피험자선정기준 임상시험의예 (4) 1. 조직검사에서전립선암으로확인된환자. 2. 재발된전립선암환자. 예외기준 Dietary supplementation with lycopene, A history of exposure to other dietary phytotherapeutics PC-SPES Saw palmetto Clinical evidence of metastasis Positive bone scan, Computed tomography of the abdomen/pelvis, or evidence of brain metastases). Urology 67: 1257-1261, 2006
결과 (4) 환자 : 36 명 PSA: no response 전립선암의진행 : 37% Lycopene 농도 : 3 개월에최고농도, 12 개월까지유지 15,30,45,60, 90 mg 은유사한혈중농도유지 Urology 67: 1257-1261, 2006
Adverse events 환자 : 36 명 Diarrhea (2) 약물투여중단 : 1 례 (diarrhea) Urology 67: 1257-1261, 2006
임상시험의예 (5) 혈관내지질이높은성인을대상으로 000 의지질개선, 혈행개선및혈관보호기능평가를위한임상
임상시험의예 (5) 목적 1차목적 : 0000 의 LDL-Cholesterol 저하기능평가 2차목적 : 항염증기능평가항산화, 혈행개선, 지방대사기능평가방법 방법 : 실험군 00 명, 위약군 00 명 1일 000 mg 섭취, 약물투여기간 : 00 주 단일기관, 이중맹검, 무작위배정, 단일용량, 비교실험 이상반응, 신체검사, 임상실험실검사, 지질검사, 기능성평가등
피험자선정기준 임상시험의예 (5) 규정에의하면인체시험피험자의범위를 " 일반건강인또는질병의경계에있는사람으로한다 " 라고만명시하고있으며, 본임상시험에참여하게될대상자들은건강기능식품원료또는성분인정에관한규정에명시된, 인체시험대상자의자격범위에있음. LDL 이 130 이넘는경우에약을쓰도록권하는경우는관상동맥질환및그와동등한위험이있는경우에해당. 본연구에참여할환자들은대부분가정의학과외래환자들로서관상동맥질환이있는경우는물론제외될것이며, 위험이높거나 LDL 수치가많이높아서약물치료의적응이되는경우에는외래에서당연히약물치료를권할것임. 따라서경계성의고지혈증이있거나약물치료에거부감을가지고있는환자들이주대상.
Nutraceuticals Nutraceutical Nutrition + Pharmaceuticals Any food provides health benefits, prevention and treatment of disease. d Isolated nutrients Dietary supplements Engineered designer foods Herbal products Processed foods Cereals Soups Beverages AAPS Pharm Sci 2003:5:E25
숙제 기능성식품임상시험인체시험피험자 : 일반건강인또는질병의경계에있는사람 해결해야할문제 많은기능성식품이건강인뿐아니라환자에서임상시험이진행되어왔음. 많은기능성식품이질병의예방뿐아니라치료의효과를가지고있음. 많은환자들이질병의치료목적으로기능성식품을섭취하고있음. 임상시험의대상자를모집하는데한계가있음. AAPS Pharm Sci 2003:5:E25
경청해주셔서감사합니다.