대한내과학회지 : 제 70 권부록 2 호 2006 막성사구체신염, 하시모토갑상선염에동반된원발성경화성담관염 1예 순천향대학교의과대학천안병원소화기내과학교실, 내분비학교실 2 김도환 이용하 이민우 박지영 이석호 김여주 2 김선주 =Abstract= A case of membranous glomerulonephritis and Hashimoto's thyroiditis with primary sclerosing cholangitis Do Hwan Kim, M.D., Yong Ha Lee, M.D., Min Woo Lee, M.D., Ji Young Park, M.D., Suk Ho Lee, M.D., Yeo Joo Kim, M.D. 2 and Sun Joo Kim, M,D. Departments of Internal Medicine Division of Gastroenterology, Endocrinology 2 Soonchunhyang University Medical College, Cheonan, Korea Primary sclerosing cholangitis is a chronic disease of unknown cause, characterized by inflammation and fibrosis of the biliary tree with diffuse multifocal stricture formation. PSC is frequently associated with other autoimmune disease. We recently, experienced a case of PSC which associated with membranous glomerulonephritis and Hashimoto's thyroiditis. We report it with a brief review with interactures. To our knowledge, the association of these three autoimmune disease has never been reported, yet.(korean J Med 70:S167-S172, 2006) Key Words : Cholangitis,sclerosing, Glomerulonephritis, Membranous, Hashimoto's Disease 서론 원발성경화성담관염은간내및간외담관의염증, 러차례발표되었으나, 본증례와같이원발성경화성폐쇄성섬유화및부분적확장을특징으로하는원인불담관염과면역학적질환인막성사구체신염, 하시모토명의만성담즙정체성간질환으로, 흔히간경변및간부갑상선염이동반된예는없었고, 다른면역학적질환이전에의해사망을초래하게된다 1, 2). 이질환은여러다동반된예로서원발성경화성담관염과궤양성대장염, 른면역이상이종종관찰되는점으로미루어면역학적담관암종이합병된예 3) 와특발성후복막섬유증과병이상이질환의배경으로추측되고있다 2). 서양에서는원발한경화성담관염 4) 만보고되었다. 국외에서는원발성발성경화성담관염의약 80% 이상에서염증성장질환담관염과유사한기전으로생각되는일차성담도경화특히, 궤양성대장염과연관되어발생하는것으로보고증과막성사구체신염, 만성갑상선염이동반된예 5), 되며 1), 이외에도 Riedel 갑상선염, 후복막섬유증등의막성사구체신염과자가면역성갑상선염이동반된예 6), 접수 : 2005년 5월 18일 통과 : 2005년 8월 29일 교신저자 : 이석호, 천안시봉명동 23-20, 순천향대학교부속천안병원소화기병센터 (330-721) E-mail : ygun99@hanmail.net -S 167 - 다른여러면역학적이상과도연관되는것으로알려져있다. 국내에서원발성경화성담관염의증례보고는여
- 대한내과학회지 : 제 70 권부록 2 호 2006 - A B C Figure 1. (A, B) Abdominal CT scan shows slightly dilated intrahepatic biliary tree. (C) Abdominal CT scan shows thickened wall of common hepatic duct. 하시모토갑상선염과막성사구체신염, 진행성전신성경화증이동반된예 7), 원발성경화성담관염과막성사구체신염이동반된예 8) 등이문헌보고되었다. 이에저자들은원발성경화성담관염과막성사구체신염, 하시모토갑상선염이동반되어있는 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 김 희, 69세여자주소 : 우상복부복통현병력 : 평소건강하게지내시던분으로, 내원하루전발생한우상복부복통과구토로내원하였다. 과거력 : 내원 5년전막성사구체신염으로진단받고본원외래추적관찰중임. 음주력및흡연력 : 없음. 진찰소견 : 내원당시혈압 140/100 mmhg, 맥박 82 회 / 분, 호흡수 21회 / 분, 체온 36.8 이었다. 의식은명료 하였고, 만성병색소견이었으며, 두경부소견상오른쪽갑상선부위의결절의의심되었고, 흉부소견상특이소견은없었고, 복부소견상압통이나반발압통은없었다. 검사실소견 : 말초혈액검사상백혈구 10,300/mm 3, 혈색소 9.6 g/dl, 혈소판 272,000/mm 3 이었다. 생화학검사에서는총단백 6.0 g/dl, 알부민 2.3 g/dl, 총빌리루빈 0.6 mg/dl, AST 108 IU/L, ALT 43 IU/L, ALP 607 IU/L, r-gtp 290 IU/L, BUN 21.4 mg/dl, creatinine 1.4 mg/dl, amylase 195 IU/L, lipase 115 IU/L, 총콜레스테롤 275 mg/ml, 공복혈당 108 mg/ml 이었다. 소변검사상단백뇨가 500 mg/dl 이상 (+++), 24시간단백뇨는 8.8 g이었다. HBsAg 및 HBsAb, HBcAb는음성이었고, 면혁혈청학적검사상 antineutrophilic cytoplasmic antibody는양성반응을보였다. 복부초음파검사상간내의에코도가지저분한소견을보여만성간질환을의심할수있었고, 신장실질의에코도가간의에코도보다증가해있는소견으로신질환 -S 168 -
- 김도환외 6 인 : 막성사구체신염, 하시모토갑상선염에동반된원발성경화성담관염 1 예 - Figure 2. MRCP shows CBD with irregular strictures and dilatations, peripheral duct with segmental narrowing. 의심할수있었다. 복부컴퓨터촬영상에서간내담도의확장과총간담도벽의비후가관찰되었다 ( 그림 1A, 1B, 1C). 자기공명영상에서는총담관의불규칙한협착및확장소견이보였고, 말초담도의다발성협착소견을보였다 ( 그림 2). 치료및경과 : 감별진단위하여역행성담췌관조영술을시행하였다. 유두부위에발적, 출혈소견이있었고, 총담관의하부에서중간부위까지는약 1.5 cm 확장되어있었고, 총담관의상부에서는불규칙적인협착소견과양측간내담도역시산재된다발성협착과담관가지가소실되는소견을보였다 ( 그림 3). 오른쪽갑상선에결절에대한선별검사로서시행한갑상선기능검사에서 TSH 50 uiu/μl이상 (0.1-4.2), T3 0.76 ng/ml (0.6-2.1), ft4 5.1 pg/ml (8-21) 로갑상선기능저하소견보였고, 갑상선스캔상에서는정상소견을보였다. anti-tg:100 U/mL 이상, anti-microsomal Ab 100 U/mL 이상소견으로하시모토갑상선염의증하에확진을위해조직검사를시행하였다 ( 그림 4). 이후 synthyroid 경구제재로치료중이다. 고찰원발성경화성담관염은 1924년처음으로보고된이래, 최근영상기술의발전과더불어그증례의보고가증가하고있으나, 그진단의어려움이있어폐쇄성황달 Figure 3. IHD shows multiple segmental narrowing and pruning. CBD also shows segmental narrowing and upstream ductal dilatation. Figure 4. (Thyroid nodule biopsy) Microscopically, the lesion shows lymphoid follicle with prominent germinal center and oncocytic follicular epithelium (H&E, 100). 이진행한상태에서발견되는경우가많다 2). 본질환의진단기준은 La Russo 9) 의기준에따르면, 혈청 Alkaline phosphatase의 2배이상상승, 담도조영상에서간외담관및간내담관의부정상 (irregularity) 를동반한광범위한다발성협착, 조직소견상섬유성폐쇄성담관염의 -S 169 -
- 대한내과학회지 : 제 70 권부록 2 호 2006 - 소견등에의한다. 그러나조직소견은흔하게비특이적인경우가많아서, Chapman 등 10) 은환자의 36% 에서만간생검이진단적이었다고보고한바있다. 진단에가장중요한것은담도조영소견상에서간내외담관의전반적또는국소적협착, 협착과확장이교차되어담도윤곽이염주알처럼보이는소견 (beaded appearance), 간내담관의가는가지가협착을초래하여담도조영상담관가지가소실되는것 (pruned tree appearance), 간외담도의협착소견에비해간내담관의확장이뚜렷치않은점등이있다 11). 원발성경화성담관염과담도결석, 외상, 이전의담낭이나담도의수술과연관된염증이나폐쇄에의한이차성경화성담관염과구별하는것은어려워담도결석이있거나담낭절제술이외의담도수술병력이있는환자는진단에서제외시켜야한다. 이질환의정확한원인은아직명확하게밝혀지지않았지만, 면역글로불린-M 수치가증가되어있고, 60 80% 에서 HLA-B8, DR3, HLA-A1 등과의연관성이제시되며 65 75% 에서 antineutrophilic cytoplasmic antibody (ANCA) 가양성을보이는점으로미루어보아유전적요인및면역학적장애와관련이있을것으로생각된다 12). 서양에서는젊은남자에게비교적흔하게발생하였으나국내의연구를살펴보면여자에게서더많이발생 ( 남 : 여 =2:4) 하고, 염증성대장질환 (54 100%) 특히궤양성대장염이흔하게병발하며, 다른면역학적질환과의동반도보고되고있다 3). 임상증상은무증상에서복수나출혈등의문맥압항진증의증상까지매우다양하며, 흔히전신피로감, 피부소양증을호소하고, 체중감소등의만성간질환의증상이동반된다. 이학적검사에서는간종대와황달이나타날수있다. 감별해야할질환으로는만성담즙정체, 원발성담즙성간경변증, 후천성면엽결핍증과동반된담관염, 그외담도결석이나이전의담도수술에의한 2차성경화성담관염등이있다 2). 본질환의치료는담즙정체성간질환에대한치료, 원발성경화성담관염의합병증에대한치료, 질병의진행을막는치료, 말기환자에서의간이식으로나뉠수있으며, 담즙정체에대한치료로서 phenobarbital, rifampin등이이용될수있으며, 세균감염에의한담관염이합병될때에는항생제를사용하고, 협착이심할경우에는풍선을이용한확장술이도움이된다. 담석증은환자의약 26% 에서동반된다고보고되는데 13) 대부분은담낭결석이며, 담도폐쇄를유발할경우내시경적유두절개술등의방법으로제거되어야한다. 담관암은원발성경화성담관염환자의 10 15% 에서발생된다고보고되고있으나, 특별한치료법은없다. 예후는환자에따라다양하나대체로불량하며, 만성담즙정체로인해간경변증및간부전으로진행하는경우가많다. 막성사구체신염은성인에서의신증후군과신기능결핍의가장많은부분을차지하며, 자가면역질환으로생각되고있다. 이질환의발생기전은역시정확하게는알려져있지않으나, 전신성홍반성루프스나류마티스관절염등의질환과동반되는것으로보아면역학적인요인도포함되어있을것으로생각된다 14). 하시모토갑상선염은자가면역성갑상선질환으로순환하는갑상선자가항체의존재와갑상선에림프구의침윤을특징으로하는질환이다. 이질환은다양한갑상선이외의자가면역질환들과연관이있는것으로알려졌다. 그예로악성빈혈, 부신피질부전증, 만성활동성간염, 부갑상선기능저하증및제1형당뇨등자가항체발현과연관되는기관특이성이있는질환들과중증근무력증, 류마티스관절염, 전신성홍반성낭창, 진행성전신경화증및쇼그렌증후군같은기관비특이성자가면역성질환들이알려져있다 15). 원발성경화성담관염과병발한면역학적질환에대한증례를국내에서의문헌고찰을통해살펴보면, 원발성경화성담관염과궤양성대장염, 담관암종이한환자에서병발한예 3) 와특발성후복막섬유증과병발한경화성담관염 4) 만이보고되었고, 국외에서는원발성담관염과유사한기전으로생각되는일차성담관경화증과막성사구체신염, 만성갑상선염이동반된 1예 5), 막성사구체신염과자가면역성갑상선염이동반된 4예 6), 하시모토갑상선염과막성사구체신염, 진행성전신성경화증이동반된 1예 7), 원발성경화성담관염과막성사구체신염이동반된예 8) 등이문헌보고되었다. 이처럼원발성경화성담낭염이있는환자에서갑상선질환과신장질환이동반된예는국내에서처음보고하는바, 이세가지질환의면역학적기전과발병기전의연관성에중점을두었다. 여러문헌에서하시모토갑상선염과막성사구체신염과의관계를언급한바있으나, 두질환의분자생물학적인발병기전은아직확실하게는알려져있지않았다. 1982년 Iwaoka 등 16) 에의하면 54세여성이단백뇨가발견 -S 170 -
- 김도환외 6 인 : 막성사구체신염, 하시모토갑상선염에동반된원발성경화성담관염 1 예 - 되어신조직검사상제2기막성사구체신염으로진단받고이후 T3, T4의감소와 TSH의증가, anti-thyroglobulin 과 anti-microsomal antibody가양성으로만성갑상선염진단받은후, 2차신조직검사에서 thyroglobulin, thyroid microsomal antigen과 IgG가사구체에침착됨이관찰되었다. 이러한점으로미루어봤을때, 막성사구체신염이 thyroid constituents에의한면역복합체로발생한다고여겨졌다. Cahen 17) 등에따르면 82명의막성사구체신염을지닌코카시안성인 (52명남성, 30명여성 ) 에서신조직검사후 1 4주동안막성사구체신염의원인을조사해보였는데 17명환자 (21%) 에서원인이밝혀졌고, 그중 3예에서는만성갑상선염이원인으로밝혀졌다. 보통막성사구체신염발생후 10년정도후에갑상선염이진단되었고, 갑상선염은사구체신염과같이병발하는예는적으나그중에서막성사구체신염이가장빈발하였다 13). 또한막성사구체신염에서상피하세포에면역복합체가형성되는것이 HLA와연관되어있는것으로보이는데, HLA-DR3, HLA-B8, HLA-B18을가진환자에서막성사구체신염의상대적인위험성이증가하는것으로나타났다 18). 원발성경화성담관염과다른자가면역질환과의동반에대한연구에서는 S.saarinen 등 19) 의보고에따르면총 119명의원발성경화성담남염환자에게서추적관찰한결과 12명 (10.1%) 에서인슐린비의존성당뇨병, 9명 (8.4%) 에서갑상선질환, 5명 (4.2%) 에서건선, 2명 (1.7%) 에서신염이발생한것으로, 총 119명중 28명 (24%) 에서서로다른한개이상의자가면역성질환과병발한것으로나타났다. 이중에서자가면역성질환을동반한원발성경화성담낭염에서의 HLA-DR은 60%, 자가면역이동반되지않는원발성경화성담남염환자의 HLA-DR 40% 로나타났다. 이연구결과에서는원발성경화성담남염과다른자가면역성질환과의유의있는연관성이통계학적으로증명되었으며, 원발성경화성담남염환자에서면역학적인다른이상의동반여부와상관없이그에따르는 HLA class II association은서로다르지않으며, 이러한사실에의거하여다른자가면역질환과원발성경화성담남염이동반되는것이 HLA association 에의한것이기보다는원발성경화성담낭염의자체적현상으로이해하는것이좋을것으로제안하였다 19). 이상으로미루어보아세가지질환은 HLA type이나면역복합체등의한가지요소로서발병을설명할수는없지만유사한기전을통한면역학적으로연관성을가질것으로생각된다. 따라서향후면역학적질환이발견시다른면역학적인질환이동반되었을가능성을염두에두어동반된질환의조기발견에관심을기울여야할것으로생각되며, 나아가서로다른질환에서의질환의발생과경과에대한공통된기전을밝혀내어질환의진단과치료에적용해야할것으로생각된다. 요약 저자등은과거막증식성사구체신염으로진단받고치료중인환자가우상복부통증으로내원하여원발성경화성담도염으로진단받았고, 이후외래추적관찰중에하시모토갑상선염으로진단된 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 막성사구체신염, 하시모토갑상선염, 원발성경화성담관염 REFERENCES 1) Balan V, LaRusso NF. Hepatobiliary disease in infalmmatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 24:647-669, 1995 2) 주재학, 이명렬, 이은학, 박찬욱, 송동화, 이준성, 이문성, 조성원, 심찬섭. 원발성경화성담관염 2 예. 대한소화기학회지 27:138-143, 1995 3) 양정훈, 김연경, 최택희, 김경현, 최병국, 정숙향, 김유철, 이병희, 정진행, 김창민. 원발성경화성담관염, 궤양성대장염및담관암종이병발해나타난 1 예. 대한소화기학회지 34:260-265, 1999 4) 장진영, 김선희, 한준구, 김우호, 윤용범, 박용변. 특발성후복막섬유증과병발한경화성담관염. 대한소화기학회지 32:669-672, 1999 5) Takahashi H, Fuse I, Abe T, Yoshino N, Aizawa Y. A cquired factor V inhibitor complicated by Hashimoto's thyroditis, primary biliary cirrhosis and membranous nephropathy. Blood Coagul Fibrinolysis 14:87-93, 2003 6) Illies F, Wingen AM, Bald M, Hoyer PF. Autoimmune thyroiditis in association with membranous nephropathy. J Pediatr Endocrinol Metab 17:99-104, 2004 7) Akikusa B, Kondo Y, Iemoto Y, Iesato K, Wakashin M. Hashimoto's thyroiditis and membranous nephropathy developed in progressive systemic sclerosis. -S 171 -
- 대한내과학회지 : 제 70 권부록 2 호 2006 - Am J Clin Pathol 81:260-263, 1984 8) Verresen L, Waer M, Verbercknoes R, Mcrias P, Michielsen P. Primary sclerosing cholangitis associated with membranous nephropathy. Ann Intern Med 108:909-910, 1988 9) LaRusso NF, Wiesner RH, Ludwig J. Current concepts: primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 310:899-903, 1984 10) Chapman RW, Marbough BA, Rhodes JM, Sunnerfield JA, Dick R, Scheuer PJ, Sherlock S. Primary sclerosing cholangitis: a review of its clinical features, cholangiography and hepatic histology. Gut 21:870-877, 1980 11) Krieger J, Seamen WB, Porter MR. The roentgenologic appearance of sclerosing cholangitis. Radiology 95:369-375, 1970 12) Lindor KD, Wiesner RH, MacCarty RL, Ludwig J, LaRusso NF. Advances in primary sclerosing cholangitis. Am J Med 89:73-80, 1990 13) Brandt DJ, MacCarty RL, Charboneau JW, LaRusso NF, Wiesner RH, Ludwig J. Gallbladder disease in primary sclerosing cholangitis. AJR Am J Roentgenol 150:571-574, 1988 14) Diebiec H, Guinonis V, Mongenot B, Decobert F, Haymann JP, Bensman A, Deschene G, Ronco PM. Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies. N Engl J Med 346:2053-2060, 2002 15) 유순집, 강무일, 이광우, 손호영, 강성구, 차봉연, 최주연, 여경아, 박지원, 진동률. 자가면역용혈성빈혈과심낭삼출이동반된하시모토갑상선염 1 예. 대한내분비학회지 13:622-628, 1998 16) Iwaoka T, Umeda T, Nakayama M, Shimada T, Fujii Y, Miura F, sato T. A case of membranous nephropathy associated with thyroid antigen. Jpn J Med 21:29-34, 1982 17) Cahen R, Francois B, Trolliet P, Gilly J, Parchoux B. Aetiology of membranous glomerulonephritis: a prospective study of 82 adults. Nephrol Dial Transplant 4:172-180, 1989 18) Ogahara S, Naito S, Abe K, Michinaga I, Arakawa K. Analysis of HLA class II genes in Japanese patients with idiophatic membranous glomerulonephritis. Kidney Int 41:175-182, 1992 19) Saarinen S, Olerup O, Broome U. Increased frequency of autoimmune disease in patients With primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 95:3195-3199, 2000 -S 172 -