대한내분비학회지 : 제 21 권제 2 호 2006 증례 가역적인뇌하수체전엽호르몬의기능변화를보인부신성쿠싱증후군환자 1 예 연세대학교의과대학내과학교실, 병리학교실 1 공지현 김경욱 김혜진 남지선 박진아 박종숙 김철식 문병수 홍순원 1 안철우 김경래 Reversible Pituitary Dysfunction in a Patient with Cushing s Syndrome due to Adrenal Adenoma Jee Hyun Kong, Kyung Wook Kim, Hei Jin Kim, Ji Sun Nam, Jin A Park, Jong Sook Park, Chul Sik Kim, Byung Soo Moon, Soon Won Hong 1, Chul Woo Ahn, Kyung Rae Kim Departments of Internal Medicine and Pathology 1, Yonsei University College of Medicine ABSTRACT A 45-year-old woman who complained of weight gain and irregular menstruation was diagnosed as having Cushing's syndrome due to a 3 cm sized left adrenal adenoma. She underwent left adrenalectomy, and she also underwent combined anterior pituitary tests before and 9 months after the surgery. The growth hormone and adrenocorticotropic hormone levels failed to respond to hypoglycemia before the surgery, but their responses recovered after the surgery. Cortisol and thyroid stimulating hormone failed to respond to hypoglycemia and thyrotropin releasing hormone (TRH) before the surgery, respectively, but these were improved after the surgery. Luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, and prolactin adequately responded to gonadotropin-releasing hormone and TRH, respectively, before and after the surgery. However, the basal levels of these hormones were higher after adrenalectomy, suggesting that hypercortisolemia had a significant influence on all the pituitary hormones. (J Kor Soc Endocrinol 21:146~152, 2006) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Cushing's syndrome, Hypopituitarism, Growth hormone, Thyroid stimulating hormone, Hypercortisolism z3 6) 서론뇌하수체의기능은내인성및외인성글루코코르티코이드에영향받을수있다. 특히글루코코르티코이드과다상태에서, 갑상선자극호르몬유리호르몬 (thyrotropin releasing hormone, TRH) 에대한갑상선자극호르몬 (thyroid stimulating hormone, TSH) 반응및저혈당에대한성장호르몬 (growth hormone, GH) 의반응둔화는많이알려져왔다 [1~3]. Demura 등 [2] 접수일자 : 2005년 9월 14일통과일자 : 2006년 1월 7일책임저자 : 김경욱, 연세대학교의과대학내과학교실 과 Hashimoto 등 [3] 은쿠싱증후군에의한고코르티솔혈증환자에서뇌하수체전엽호르몬들의분비에차이있음을보여줌으로써, 쿠싱증후군에의해뇌하수체전엽호르몬의분비가억제되는기전이있음을나타내었다. 저자들은부신선종에의한쿠싱증후군환자에서좌측부신절제술후뇌하수체기능이호전된한예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 박 임, 49세여자 - 146 -
공지현외 10 인 : 가역적인뇌하수체전엽호르몬의기능변화를보인부신성쿠싱증후군환자 1 예 Time (min) Plasma glucose (mmol/l) Table 1. Combined anterior pituitary test (before the surgery) GH Cortisol (nmol/l) ACTH (pmol/l) LH FSH TSH (mu/l) Prolactin 0 5.26 0.87 626.3 < 1.1 5.8 5.3 0.063 15.6 30 1.34 2.93 725.6 < 1.1 42.7 16.8 0.44 41.8 60 3.64 1.18 551.8 < 1.1 70.6 28.2 0.2 20.3 90 5.49 0.46 711.8 < 1.1 64.7 32 0.131 23.3 120 6.61 0.37 251.1 < 1.1 16.8 6.7 0.276 6.1 IGF-1 322 ku/l, Estradiol 56.2 pmol/l, T 3 0.92 nmol/dl, free T 4 13.3 pmol/l. ACTH, adrenocorticotropic hormone; GH, growth hormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinizing hormone; TSH, thyroid stimulating hormone. Table 2. Dexamethasone suppression test Basal Low dose High dose Serum cortisol (nmol/l) 438.7 571.1 496.6 Serum ACTH (pmol/l) < 1.1 < 1.1 < 1.1 Urinary 17-OHCS (μmol/d) 10.8 - - Urinary 17-KS (μmol/d) 9.4 - - 24hour free cortisol (nmol/d) 778.0 899.4 1191.9 ACTH, adrenocorticotropic hormone; 17-OHCS, 17-hydroxycorticosteroid; 17-KS, 17-ketosteroids. 주소 : 체중증가, 월경불순현병력 : 환자는약 1년전부터의전신쇠약감, 7 kg의체중증가및월경불순을주소로내원 3개월전에개인의원에방문했다가갑상선기능저하증을진단받고일일레보티록신 (levothyroxin) 100 μg을꾸준히복용하였으나증상에호전이없어정밀검사를위해내원하였다. 과거력 : 특이소견은없었다. 가족력 : 특이소견은없었다. 진찰소견 : 신장 157 cm, 체중 57.6 kg, 체질량지수는 23.4 kg/ m2이었으며, 혈압 130/80 mmhg, 심박수분당 90회, 호흡수분당 16회, 체온은 36.8 였다. 병색은없었고월상안이었으며, 경부에갑상선은촉지되지않았으며, 청진상호흡음은깨끗하였고심잡음은들리지않았다. 피부에좌상 (bruise) 및자색선조는없었으며하지의함요부종및다모증도없었다. 일반검사소견 : 말초혈액검사상백혈구 10,800/mm 3 ( 중성구 74.1%, 림프구 17.8%, 단핵구 6.8%, 호산구 1.1%), 혈색소 13.5 g/dl, 헤마토크릿 40.9%, 혈소판 275,000/mm 3 였고, 혈청전해질및간기능검사, 신장기능검사, 소변검사및혈액응고검사는모두정상이었다. 내분비검사소견 : 호르몬검사상삼옥화타이로닌 (T 3) 0.92 nmol/dl (1.30-3.10), 유리티록신 (free T 4) 13.3 pmol/l (10.3-22.0), TSH는 0.06 mu/l (0.27-4.2) 이었고, 항마이크로솜항체 (anti-microsomal antibody) < 10 IU/ ml (0-35), 항갑상선글로불린항체 (anti-thyroglobulin antibody) 는 < 20 IU/mL (0-40) 였으며, GH 0.87 μg/l, 인슐린양성장인자-1 (IGF-1) 은 322 ku/l (62-384) 이었고, 오전 8시코르티솔 626.3 nmol/l (138.0~634.6), 오후 4시코르티솔 714.6 nmol/l (165.5-690.0), 부신피질자극호르몬 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 은 < 1.1 pmol/l (2~12) 이었으며, 에스트라다이올 (estradiol, E2) 56.2 pmol/l, 황체형성호르몬 (luteinizing hormone, LH) 1.7 IU/L, 난포자극호르몬 (follicle stimulating hormone, FSH) 6.7 IU/L, 그리고프롤락틴 (prolactin, PRL) 은 19.3 μg/l이었다. 뇌하수체전엽호르몬의기능을평가하기위해속효성인슐린 10 U, 성선자극호르몬유리호르몬 (gonadotropin releasing hormone, GnRH) 100 μg, 그리고 TRH 200 μg을정맥주사하고, 주사직전및주사투여후 30, 60, 90, 120분에서채혈하여혈당및뇌하수체전엽호르몬을측정하였다 (Table 1). 혈당이 2.24 mmol/l이하로감소되었을때 GH은 0.87 μg/l에서 2.93 μg/l로증가되었고, 코르티솔은 551.8 nmol/l (20 μg/dl) 이상증가되었으나, ACTH은 1.1 pmol/l 이하로유지되어저혈당자극에대한호르몬분비의증가를보이지않았다. GnRH 투여후 LH는 5.8 IU/L에서 70.6 IU/L로, FSH은 5.3 IU/L에서 32 IU/L로증가하여성선자극호르몬의분비능은대체로보존되어있었으며, TRH 투여후 TSH은 0.063 mu/l에서 0.44 mu/l로, PRL은 15.6 μ g/l에서 41.8 μg/l로증가하였다. 24시간유리코르티솔은 778.0 nmol/d로증가되어있어쿠싱증후군을확진하기위해덱사메타손억제검사를시행하 - 147 -
대한내분비학회지제 21 권제 2 호 2006 였으며, 그결과저용량덱사메타손억제검사에서코르티솔은 571.1 nmol/l, 24시간유리코르티솔은 899.4 nmol/d, 고용량량덱사메타손억제검사에서코르티솔은 496.6 nmol/l, 24 시간유리코르티솔은 1191.9 nmol/d였다 (Table 2). 방사선검사소견 : 뇌하수체자기공명영상검사에서뇌하수체에국소병변이나종양은관찰되지않았으며, 갑상선초음 Fig. 1. Abdominal CT scan shows round mass on left adrenal gland measured by approximately 3 cm in diameter. 파검사에서도특이소견없었다. 복부전산화단층촬영을시행한결과좌측부신에약 3 cm의종괴가발견되었다 (Fig. 1). 수술소견 : 복강경하좌측부신절제술을시행하였다. 병리학적소견 : 크기는 3 3 2.8 cm 이고무게는 4.5 g 의노란색의종괴로, 절단면은균일하게노란색을띄었으며, 광학현미경으로관찰한결과부신선종으로진단되었다 (Fig. 2). 치료및경과 : 환자는좌측부신절제술이후특별한합병증없이창상이회복되었고, 수술이후환자의체중은 53 kg으로감소하였고전신쇠약감및얼굴부종은호전되었으며월경도규칙적으로하게되었다. 수술후일일프레드니솔론 (prednisolone) 7.5 mg, 레보티록신 50 μg으로호르몬대치요법을시행하였으며, 수술 9개월후다시시행한뇌하수체자극검사결과 (Table 3, Fig 3, 4, 5), GH은 1.06 μg/l에서 8.06 μg/l로증가되었고, 코르티솔은 52.4 nmol/l에서 179.3 nmol/l으로증가되었으며 ACTH은 5.2 pmol/l에서 99.4 pmol/l으로증가되었다. GnRH 투여후 LH은 70.7 IU/L에서 81.2 IU/L로, FSH은 51.1 IU/L에서 70.8 IU/L로증가하였으며, TRH 투여후 TSH은 1.87 mu/l에서 7.23 mu/l로증가하였고, PRL은 35.6 μg/l에서 69 μg/l로증가하였다. 고 찰 Fig. 2. Histopathologic findings. The adrenal cortical adenoma is well defined and partly capsulated and surrounded by compressed medullar (arrow) and atrophic cortical gland (H&E stain, 40). The tumor is composed of variable cells showing vacuolated bright cells and eosinophilic dark cells (inset, H&E stain, 400). 1932년 Harvey Cushing[4] 이부신피질호르몬의과분비로인한일련의독특한증상을기술한이래로쿠싱증후군에대한이해가급속히증진되었다. 우리나라에서는연간백만명당 1.58명이발생하고성별에있어서남녀의비는 1:3.5 로여성의비율이높으며평균연령은 33.8세로주로 30대에발병하고 20대와 30대를합치면전체의약 70% 를차지하여 [5], 외국 [6] 과비슷한발병률을보인다. 쿠싱증후군환자에서뇌하수체전엽호르몬분비능은 Hashimoto 등 [3] 에의해평가되었는데, 그의연구에의하면쿠싱증후군환자의대부분에서저혈당에대한 GH과 TRH에대한 TSH 의분비반응이저하되어있는반면, GnRH와 TRH 자극에 Time (min) Plasma glucose (mmol/l) Table 3. Combined anterior pituitary test (after the surgery) GH Cortisol (nmol/l) ACTH (pmol/l) LH FSH TSH (mu/l) Prolactin 0 4.37 1.06 52.4 5.2 70.7 51.1 1.87 35.6 30 0.90 8.06 132.4 63.0 80.2 69.4 7.23 69 60 4.98 6.93 146.2 56.7 81.2 65.5 5.13 46.8 90 3.14 6.77 179.3 99.4 77.7 70.8 3.54 40.8 120 2.74 6.7 162.8 78.4 72.5 70.3 2.41 37.5 IGF-1 379 ku/l, Estradiol 125.2 pmol/l, T 3 1.58 nmol/l, free T 4 11.3 pmol/l. ACTH, adrenocorticotropic hormone; GH, growth hormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinizing hormone; TSH, thyroid stimulating hormone. - 148 -
공지현외 10 인 : 가역적인뇌하수체전엽호르몬의기능변화를보인부신성쿠싱증후군환자 1 예 A B C Fig. 3. Insulin tolerance test. Time-course response of adrenocorticotropic hormone (ACTH) (A), cortisol (B), and growth hormone (GH) (C) concentrations to insulin injection was evaluated before and after the adrenal surgery. 대한 LH 및 FSH와 PRL의분비반응은대체로보존되어있다고한다. 부신절제술후뇌하수체전엽호르몬이호전되는정도에따라즉, 고코르티솔혈증에따른뇌하수체전엽호르몬이억제되기쉬운순서를, ACTH > GH > TSH > LH 그리고 FSH > PRL으로생각하였다 [3]. 또한 Watanabe 등 [7] 은쿠싱증후군환자에서수술전 LH, FSH 및 PRL을포함한모든뇌하수체전엽호르몬의분비가억제되었다가수술후호전되는증례를발표하면서과다한내인성혹은외인성스테로이드에장기적으로노출될경우뇌하수체전엽의모든호르몬의분비가직접적으로억제될수있음을암시하였다. Cuedra 등 [8] 이 36명의쿠싱증후군환자를대상으로뇌하수체전엽의기능을검사한결과에따르면, 88% 의환자에서저혈당에대한 GH의반응이저하되어있었고, TRH에대한 TSH의반응은 91%, GnRH에대한 LH 및 FSH의반응은각각 30% 및 12% 의환자에서감소되어있었으며, TRH에대한 PRL의반응은 6% 의환자에서감소되어있어고코르티솔혈증이쿠싱증후군환자에서뇌하수체전엽기능이상의원인이라고하였다. 만성적으로고코르티솔혈증에노출되었을경우나타나는 GH 분비능저하의기전은잘알려져있지않으나, 코르티솔이 성장호르몬유리호르몬 (growth hormone releasing hormone, GHRH) 의분비를감소시키거나 [9], 소마토스타틴 (somatostatin) 을증가시키는것과관련이있을것이라고제안되었다 [10]. 혹은글루코코르티코이드가직접뇌하수체의성장호르몬분비세포를억제하거나 [11], 쿠싱증후군의하나의증상인비만이낮은 GH의분비및 GH자극검사에대한반응감소와관련이있을것이라고생각해왔다 [12]. 본증례에서도수술전뇌하수체자극검사에서혈당이 2.24 mmol/l이하로저하되었을때, GH은수술전에는기저치보다 3 μg/l 이상증가되지않았으나, 수술후기저치보다 7.0 μg/l이증가되어수술후에고코르티솔혈증에의해억제되었던 GH의분비능이회복되었음을알수있었으며, ACTH 도수술전에는 1.1 pmol/l 이하로유지되다가 99.4 pmol/l 까지증가되어고코르티솔에의해억제되었던 ACTH의분비능도수술후회복되었을것으로생각된다 (Fig. 3). 코르티솔의경우수술전에는저혈당자극과관계없이 551.8 nmol/l (20 μg/dl) 이상증가되어있었으나, 수술후에는 52.4 nmol/l 에서 179.3 nmol/l로기저치보다 193.1 nmol/l (7 μg/dl) 이상증가하지못하였다 (Fig. 3). 이는수술후스테로이드대치요법을한지 9개월만에시행한검사이므로, ACTH에대한부신의기능이아직완전히회복되지못한 - 149 -
대한내분비학회지제 21 권제 2 호 2006 A B Fig. 4. Thyrotropin releasing hormone (TRH) loading test. Time-course responses of thyroid stimulating hormone (TSH) (A) and prolactin (B) to TRH (200 μg IV) were evaluated before and after the adrenal surgery. A B Fig. 5. Gonadotropin releasing hormone (GnRH) loading test. Time-course response of follicle stimulating hormone (FSH) (A) and luteinizing hormone (LH) (B) to GnRH (100 μg IV) injection was evaluated before and after the adrenal surgery. 것으로생각된다. 고코르티솔혈증환자에서 TSH의감소는 GH과마찬가지로정확한기전은알려져있지않으나, Haigler 등 [13] 은고코르티솔혈증이시상하부에서 TRH분비를억제한다고하였으며, Otsuki 등 [14] 은시상하부뿐만아니라뇌하수체에서도 TSH분비를억제할것이라고하였다. 본증례에서도수술전의 TSH는 0.063 mu/l로정상이하였다가, TRH 주입후에 0.44 mu/l로소량증가하였으나, 수술후의 TSH는 1.87 mu/l에서 TRH 주입후에 7.23 mu/l로증가하여 (Fig. 4), 수술전에비하여 TSH의분비능이호전되었음을알수있었다. Sowers 등 [15] 과 Hubina 등 [16] 은쿠싱증후군이아닌환자군에서덱사메타손이 PRL의기저치와메토클로프라마이드 (metoclopromide) 로유발된 PRL의분비를억제한다고보고하였다. Kasperlik-Zaluska 등 [17] 은쿠싱증후군환자들에서메토클로프라마이드에대한 PRL의반응이저하되어있다가양측부신절제술후호전된증례를발표하였다. 본증례 에서도 TRH 투여후 PRL이수술전에는 15.6 μg/l에서 41.8 μg/l로, 수술후에는 35.6 μg/l에서 69 μg/l로증가함으로써, 수술전후모두기저치의약 200% 가증가 (Fig. 5) 하여고코르티솔혈증에서 PRL의기능은보존된것으로생각되나수술후기저 PRL이수술전보다전반적으로증가되어있어고코르티솔혈증의영향을완전히배제할수는없었다. 그러나 Stolp 등 [18] 은부신선종에의한고코르티솔혈증개에서혈중 PRL이증가되어있음을보고하였고, Inagaki 등 [19] 도쿠싱증후군환자에서 TRH 자극에과도하게증가하였던 PRL이부신선종수술 6개월후에호전된증례를보고하였다. 이렇게쿠싱증후군환자에서 PRL분비양상은각보고마다다르나, 고코르티솔혈증과밀접한연관이있을것으로생각되며, 이것은아마도뇌하수체의프롤락틴분비세포의고코르티솔혈증에대한민감도의차이에의한것으로생각되나 [19], 정확한기전은알려져있지않다. 쿠싱증후군으로인한고코르티솔혈증상태에서 FSH, LH 의분비능은이전의보고 [2,3] 에서저하되어있거나보존되 - 150 -
공지현외 10 인 : 가역적인뇌하수체전엽호르몬의기능변화를보인부신성쿠싱증후군환자 1 예 어있다. 본증례에서도 FSH 및 LH는 GnRH투여후, 수술전후모두각각기저치의 2 IU/L 및 10 IU/L이상증가하여고코르티솔혈증상태에서분비능은보존된것으로생각되나, PRL과마찬가지로수술전보다는수술후에기저치가증가되는것이주목할만하다. 쿠싱증후군환자는우리주변에서흔하지않게볼수있다. 또한최근사회가고령화되고, 대기오염이심해지면서관절염이나, 류마티스성질환및알레르기질환들이증가하고있고, 그에따라스테로이드약물의사용이늘어나고있어의인성쿠싱증후군환자도증가할것으로예상된다. 그러나이런외인성및내인성스테로이드에의한뇌하수체전엽호르몬에대한영향은아직그정확한기전이밝혀져있지않다. 따라서향후쿠싱증후군환자들에서고코르티솔혈증이뇌하수체전엽호르몬에어떠한영향을미치는지, 또한어떠한기전에의해영향을미치는지더연구되어야할것이며, 또한쿠싱증후군에서나타나는여러가지증상과의관계도더연구되어야할것이다. 요약저자들은 49세여자환자가체중증가와월경불순을주소로내원하여부신선종에의한쿠싱증후군을진단받고좌측부신절제술하였으며, 수술전과수술 9개월후에시행하였던뇌하수체자극검사에서 GH 및 ACTH는, 수술전에기능이저하되었던것이수술후에정상으로호전되었으며, 코르티솔및 TSH는수술전에기능이저하되었던것이정상은아니나약간의기능호전을보였으며, LH, FSH 및 PRL은수술전보다자극에대한반응이증가한증례를경험하였기에이를보고하는바이다. 참고문헌 1. Hartog M, Gaafar MA, Fraser R: Effect of corticosteroids on serum growth hormone. Lancet 2:376-378, 1964 2. Demura R, Demura H, Nunokawa T, Baba H, Miura K: Responses of plasma ACTH, GH, LH, and 11-hydroxycorticosteroids to various stimuli in patients with Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 34:852-859, 1972 3. Hashimoto K: The pituitary ACTH, GH, LH, FSH, TSH and prolactin reserves in patients with Cushing's syndrome. Endocrinol Jpn 22:67-77, 1975 4. Cushing WH: The basophilic adenomas of the pituitary body and theirclinical manifestations (pituitary basophilism). Bull John Hopkins Hosp 50:137-195, 1932 5. 대한내분비학회한국인내분비질환증례연구위원회 : 한국성인쿠싱증후군환자현황및임상양상. 대한내분비학회지 15:31-45, 2000 6. Orth DN: Cushing's syndrome. N Eng J Med 332: 791-803, 1995 7. Watanabe K, Adachi A, Nakamura R: Reversible panhypopituitarism due to Cushing's syndrome. Arch Intern Med 148:1358-1360, 1988 8. Cuedra C, Estrada J, Marazuela M, Vicente A, Astigarraga B, Bernabeu I, Diez S, Salto L: Anterior pituitary function in Cushing's syndrome: study of 36 patients. Endocrinol Jpn 38:559-563, 1991 9. Senaris RM, Lago F, Coya R, Pineda J, Dieguez C: Regulation of hypothalamic somatostatin, growth hormone-releasing hormone, and growth hormone receptor messenger ribonucleic acid by glucocorticoids. Endocrinology 137:5236-5241, 1996 10. Wehrenberg WB, Bergman PJ, Staag L, Ndon J, Guistina A: Glucocorticoid inhibition of growth hormone in rats: partial reversal with somatostatin antibodies. Endocrinology 127:2705-2708, 1990 11. Leal-Cerro A, Soto A, Martinez MA, Alvarez P, Isidro L, Casanueva F, Dieguez C, Cordido F: Effect of withdrawal of somatostatin plus growth hormone (GH)-releasing hormone as a stimulus of GH secretion in Cushing's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 57:745-749, 2002 12. Ozata M, Dieguez C, Casanueva F: The inhibition of growth hormone secretion presented in obesity is not mediated by the high leptin levels: a study in human leptin deficiency patients. J Clin Endocrinol Metab 88:312-316, 2003 13. Haigler ED Jr, Pittman JA Jr, Hershman JM, Baugh CM: Direct evaluation of pituitary thyrotropin reserve utilizing synthetic thyrotropin release hormone. J Clin Endocrinol Metab 33:573-581, 1971 14. Otsuki M, Dakoda M, Baba S: Influence of glucocorticoids on TRF-induced TSH response in man. J Clin Endocrinol Metab 36:95-102, 1973 15. Sowers JR, Carlson HE, Brautbar N, Hershman JM: Effects of dexamethasone on prolactin and TSH responses to TRH and metoclopromide in man. J Clin Endocrinol Metab 44:237-241, 1977-151 -
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