Korean J Hematol Vol. 42, No. 4, December, 2007 Original Article 소아혈액종양환자에서의혈행감염과관련된사망위험인자 울산대학교의과대학서울아산병원소아과학교실, 1 진단검사의학교실 박혜원ㆍ윤회수ㆍ임호준ㆍ김미나 1 ㆍ서종진ㆍ문형남 Risk Factors of Bloodstream Infection Associated Mortality in Pediatric Patients with Hemato-oncologic Disease Hye Won Park, M.D., Hoi Soo Youn, M.D., Ho Joon Im, M.D., Mi-Na Kim, M.D. 1, Jong Jin Seo, M.D. and Hyung Nam Moon, M.D. Departments of Pediatrics and 1 Laboratory Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Background: Bloodstream infection is one of the important causes of mortality, and morbidity in pediatric patients with hemato-oncologic disease. The purpose of this study was to identify the risk factors related to mortality in patients who suffered from a bloodstream infection. Methods: We retrospectively reviewed and analyzed the medical records of 133 pediatric patients with hemato-oncologic diseases who had episodes of bloodstream infection documented at Asan Medical Center from June 2002 through May 2005. Results: A total of 288 pathogens were isolated, and there were 17 episodes of polymicrobial infections. Among the episodes of bloodstream infection, 93.4% were caused by bacteria of which 60.1% were gram-positive bacteria, and 33.3% were gram-negative bacteria. Fungal infections accounted for 6.6% of the infections. The main pathogens included Staphylococcus epidermidis (31.3%), Pseudomonas aeruginosa (8.3%), and Klebsiella pneumoniae (7.3%). Gram-positive organisms were isolated more frequently than gram-negative organisms, and non-albicans Candida species were documented more frequently than C. albicans in our study. Infection related mortality was 8.3% (11 of 133 patients). The pulmonary infiltration on chest X-ray (CXR) (P=0.001), and a low absolute neutrophil count ( 500/μL) (P=0.017) at the time of blood culture were significantly associated with mortality. Gram-negative bacterial infection (especially with Stenotrophomonas maltophilia) and fungal infection often progressed to the septic shock or death. Conclusion: This study revealed that the presence of pulmonary infiltration on a CXR, neutropenia ( 500/μL), and gram-negative bacterial infection might be important risk factors of mortality in pediatric patients with hemato-oncologic diseases necessitating more aggressive and vigilant supportive care. (Korean J Hematol 2007;42:343-352.) Key Words: Bloodstream infection, Childhood cancer, Risk factors, Mortality 접수 :2007 년 8 월 30 일, 수정 :2007 년 9 월 27 일승인 :2007 년 10 월 4 일교신저자 : 서종진, 서울시송파구풍납 2 동 388-1 138-736, 서울아산병원소아과 Tel: 02-3010-3383, Fax: 02-473-3725 E-mail: jjseo@amc.seoul.kr 본연구는보건복지부암정복추진연구개발사업지원으로이루어진것임 ( 과제고유번호 : 0520290-3). 343 Correspondence to:jong Jin Seo, M.D. Department of Pediatrics, Asan Medical Center 388-1, Pungnap 2-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-3383, Fax: +82-2-473-3725 E-mail: jjseo@amc.seoul.kr
344 Korean J Hematol Vol. 42, No. 4, December, 2007 서론혈액종양질환의치료법과광범위항생제의발전으로균혈증에의한사망률은감소하였지만, 1,2) 소아혈액종양환자에서감염에의한이환율및사망률은여전히높은편이다. 질환자체뿐만아니라, 스테로이드, 강화된항암화학요법및방사선등의치료의결과로호중구감소증을보이거나, 면역이약화된환자의수가증가하고있으며, 항생제내성균의출현과중심정맥관의사용증가로감염의빈도가높아지고있다. 3-5) 면역력이약화된환자에서세균이나진균에의한혈행감염은중요한사망원인중하나로꼽히고있다. 저자들은서울아산병원에서혈액질환과고형암으로진단받은환아들중 2002년 6월부터 2005년 5월까지시행하였던혈액배양검사상균이동정된환아를대상으로혈행감염을일으키는원인균의특성을살펴보고, 질환의종류, 균혈증당시의흉부방사선촬영 (chest X-ray, CXR) 에서의폐침윤유무, 절대호중구수 (absolute neutrophil count, ANC), 혈소판수, 스테로이드및항생제사용, H 2 수용체차단제 (H 2-blocker), 혈관수축제사용, 중심정맥관유무혹은총정맥영양시행여부등감염의경과에영향을미칠수있는요인들중감염과관련된사망위험인자를확인하고자하였다. 대상및방법 1. 연구대상서울아산병원에서혈액종양질환으로진단되어치료를받았던 18세미만의환아중 2002년 6월부터 2005년 5월의기간내에시행한혈액배양검사에서, 균이동정된 133명의환아, 271회의배양검사결과를대상으로하였다. 133명의의무기록을통해균혈증에의한사망률과이와관련된인자들을후향적으로분석하였다. 24시간이내액와체온이 37.5 o C 이상 2회또는 38.3 o C 이상 1회이상측정된경우혈액배양검사를시행하였다. 6) 혈액배양검사시행당시 CXR상폐침윤여부, 혈액검사상 ANC와혈소판수, 균혈증의원인균, 혈당, 중심정맥관유무, 총정맥영양시행여부, 스테로이드및 H 2 -blocker 사용여부등을조사하였다. 2. 검사방법 1) 혈액배양 24 시간이내액와체온이 37.5 o C 이상 2 회또는 38.3 o C 이상 1회로발열이확인된경우혈액배양을시행하였으며, BACTEC PEDS PLUS/F bottle (Becton Dickinson, Sparks, Maryland, USA) 과적어도 Lytic/10 Anaerobic/F bottle 2쌍이상에무균상태에서채취한혈액 0.5 5mL를접종하고, 채혈한혈액배양병은 24 시간내에검사실에접수하여 BACTEC 9240 시스템 (Becton Dickinson, Sparks, Maryland, USA) 에정착하였고, 35 o C에서 4일까지배양하였다. 호기성, 혐기성, 진균배양을같이시행하였고, 환자가중심정맥도관을가지고있는경우는도관의모든내강을통해채취한혈액을배양하였다. 진균감염이의심되는경우는배양기간을 10일까지연장하고, 10일까지자라는것이없는경우는 Sabouraud dextrose agar에서맹검계대배양하였다. Coagulase negative Staphylococcus (CNS) 가혈액배양에서검출될경우피부상재균의오염에의한가능성을배제할수없어, 발열이있을때초기부터최소한두쌍이상의혈액배양검사를시행하였고, Corynebacterium species, Bacillus species, Propionibacterium acnes, Streptococcus mitis가혈액에서검출된경우는두쌍이상에서동일한균종이동정되었을때원인균으로간주하였다. 7) 3. 통계분석 통계처리에는 SPSS 12.0 K for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 프로그램을사용하였고, Chi-square test, Student t-test와 Logistic regression analysis를시행하고 P-value가 0.05 미만인경우통계적유의성이있는것으로해석하였다. 결 1. 대상환아들의특징 대상환아 133 명중남아는 81 명 (60.9%), 여아는 52 명 (39.1%) 이었고, 나이는평균 5.9세로범위는 3개월에서 17세사이였다. 선행질환은혈액질환이 91예 (68.42%), 고형암이 42예 (31.58%) 였으며, 혈액질환중급성림프구성백혈병이 34예로가장많았고, 림프종과급성골수성백혈병이각각 18예였으며, 그외의질환으로혼합-직계성백혈병 (mixed lineage leukemia) 9예, 골수형성이상증후 과
박혜원외 : 소아혈액종양환자에서의혈행감염과관련된사망위험인자 345 군 5예외에재생불량빈혈 3예, 만성골수성백혈병 2예, 혈구포식조직구증식증이 2예였다. 고형암의경우에는신경모세포종이 14예, 수모세포종 7예, 횡문근육종 5 예, 간모세포종 4예, 핍지세포종 (oligodendrocytoma), 골육종, 생식세포종등이각각 2예였다 (Table 1). 2. 균혈증의원인균 Table 1. Distribution of the underlying diseases of 133 pediatric patients with bloodstream infections Underlying diseases No. of patients Frequency (%) Hematologic diseases Acute lymphocytic leukemia 34 25.56 Lymphoma 18 13.53 Acute myeloid leukemia 18 13.53 Mixed lineaged leukemia 9 6.77 Myelodysplastic syndrome 5 3.76 Aplastic anemia 3 2.26 Chronic myeloid leukemia 2 1.50 Hemophagocytic lymphohistiocytosis 2 1.50 Total 91 68.42 Solid tumors Neuroblastoma 14 10.53 Medulloblastoma 7 5.26 Rhabdomyosarcoma 5 3.76 Hepatoblastoma 4 3.01 Oligodendrocytoma 2 1.50 Osteosarcoma 2 1.50 Germ cell tumor 2 1.50 Others* 6 4.52 Total 42 31.58 *Include PTLD, PNET, Ewing s sarcoma, ganglioneuroma, hepatocellular carcinoma, other carcinoma. Abbreviations: PTLD, post-transplantation lymphoproliferative disorder; PNET, primitive neuroectodermal tumor. 271회의혈액배양검사에서오염에의한것으로생각되는균을제외하고모두 288균주가배양되었고, 이중 17예 (6.3%) 는한번의혈액배양에서두가지의균주가배양된복합균혈증이었으며, 세가지이상의균주가배양된경우는없었다. 원인균으로는세균이 269 예 (93.4%), 진균이 19예 (6.6%) 였으며, 세균중에서는그람양성균 173예 (60.1%), 그람음성균이 96예 (33.3%) 였다 (Table 2). 그람양성균중에서는 CNS인 Staphylococcus epidermidis가 90예 (31.3%) 로가장많았고, Enterococcus faecium 14 예 (4.9%), Streptococcus hominis 10예 (3.5%), 그외 Staphylococcus aureus 9예, Enterococcus faecalis 6예, Enterobacter cloacae 6예등이검출되었다 (Table 2). 그람음성균으로는 Pseudomonas aeruginosa가 24예 (8.3%) 로가장많았고, Klebsiella pneumoniae 21예 (7.3%), Stenotrophomonas maltophilia 14예 (4.9%), Burkholderia cepacia 12예 (4.2%), Escherichea coli 11예 (3.8%), Acinetobacter baumanii 4예 (1.4%) 였으며, Klebsiella oxytoca 3예, 그외의그람음성균이 7 Table 2. Main pathogens (288 organisms) responsible for 271 episodes of bloodstream infection Gram (+) bacteria (n=173) Staphylococcus epidermidis 90 Enterococcus faecium 14 Staphylococcus hominis 10 Staphylococcus aureus 9 Enterococcus faecalis 6 Enterococcus cloacae 6 Streptococcus mitis 5 Micrococcus spp. 4 Strepcococcus pneumoniae 4 Others* 25 Gram ( ) bacteria (n=96) Pseudomonas aeruginosa 24 Klebsiella pneumoniae 21 Stenotrophomonas maltophila 14 Burkholderia cepacia 12 Escherichea coli 11 Acinetobacter baumanii 4 Klebsiella oxytoca 3 Others 7 Fungi (n=19) Candida tropicalis 9 Candida parapsilosis 5 Candida albicans 3 Candida krusei 2 *Alcaligenes xylosoxidans (3), Corynebacterium spp. (3), Staphylococcus capitis (3), Streptococcus sanguis (2), Staphylococcus warneri (2), Bacillus spp. (2), Enterococcus aerogenes (1), Streptococcus bovis (1), Streptococcus constellatus (1), Staphylococcus hemolyticus (1), Streptococcus mutans (1), Streptococcus pyogenes (1), Stomatococcus spp. (1), Streptococcus viridans (1), Corynebacterium spp. (1), Clostridium difficile (1). Aeromonas hydrophila (2), Moraxella spp. (2), Kingella kingae (1), Neisseria sicca (1), Salmonella group D (1).
346 Korean J Hematol Vol. 42, No. 4, December, 2007 예에서동정되었다 (Table 2). 진균으로는 Candida tropicalis 9예 (3.1%), Candida parapsilosis 5예 (1.7%) 와 Candida krusei 2예 (0.7%) 로 non-albicans Candida가 5.5%, Candida albicans는 3예 (1.0%) 였다. 선행질환에따른원인균으로, 혈액질환에서는 S. epidermidis가 41예에서검출되었고, P. aeruginosa 18예, K. pneumoniae 15예등의순이었으며, 고형암환아에서도가장많은수를차지하는균은 S. epidermidis로 49예에서배양되었고, B. cepacia 7예, K. pneumoniae 6예, P. aeruginosa가 6예였으며그외의균이소수에서검출되었다. 균이동정된 133명의환아중감염으로사망한 11명에서사망시입원기간동안시행된 20회의혈액배양중 1예는복합균혈증으로총 21균주가배양되었고, 원인균으로 P. aeruginosa 5예, C. tropicalis 5예, S. maltophilia 3예, K. pneumoniae 3예, E. faecium 2예, C. albicans 1예, E. coli 1예, Aeromonas hydrophila 1예로그람양성균 2예를제외한 19예모두가그람음성균과진균이었다. 이중사망시기에마지막으로시행한혈액배양검사에서검출된균으로는 K. pneumoniae와 E. coli 가동시에검출된 1예의복합균혈증을포함하여그람음성균 7예, 그람양성균이 2예였으며, 진균이 3예였 Table 3. Documented organisms of bloodstream infections in patients with septic shock and in mortality cases No. of No. of Documented organisms mortality septic shock cases episodes Aeromonas hydrophila 1 1 Candida albicans 1 1 Candida krusei 0 2 Candida tropicalis 2 2 E. coli 1* 2 Enterococcus faecium 2 6 Klebsiella pneumonia 2* 3 Pseudomonas aeruginosa 1 4 S. aureus 0 1 S. hominis 0 1 Staphylococcus epidermidis 0 1 Stenotrophomonas maltophilia 2 5 Total 12 29 *Include 1 polymicrobial episode: K. pneumoniae/e. coli (1), Include 2 polymicrobial episodes: K. pneumoniae/e. coli (1), Enterococcus faecium/stenotrophomonas maltophilia (1). 다. 원인균을각각살펴보면 S. maltophilia 2예, K. pneumoniae 2예, E. coli 1예, P. aeruginosa 1예, Aeromonas hydrophila 1예, E. faecium 2예, C. tropicalis 2예, C. albicans이 1예에서검출되었다 (Table 3). 균혈증에서저혈압으로혈관수축제를사용한경우 (27예) 를패혈증쇼크로간주하였으며, 혈액배양검사결과 2예의복합균혈증을포함하여총 29균주가배양되었다. 패혈증쇼크의원인균으로 S. maltophilia가 5예, P. aeruginosa 4예, K. pneumoniae 3예, E. coli 2예, A. hydrophila가 1예로그람음성균은총 15예였으며, 그람양성균은 E. faecium 6예, S. hominis, S. epidermidis, S. aureus가각각 1예로총 9예였다. 이중 2예의복합균혈증은 K. pneumoniae와 E. coli가동시에검출된경우와 E. faecium과 S. maltophilia가같이동정된경우가각기 1예였다. 그리고진균은 C. tropicalis 2예, C. krusei 2예, C. albicans가 1예였다 (Table 3). 3. 균혈증에의한사망과관련된인자분석 감염의경과에영향을주는것으로알려져있는인자 Table 4. Analyzed variables for bloodstream infectionassociated mortality Variables Episodes Mortality (%) P-value Pulmonary infiltration on CXR 0.001 Yes 73 9 (12.3) No 159 2 (1.3) Indwelling central line 0.528 Yes 256 11 (4.3) No 15 0 (0) Total parenteral nutrition 0.326 Yes 61 5 (8.2) No 210 6 (2.9) Use of steroid 0.219 Yes 74 2 (2.7) No 197 9 (4.6) Use of antacid 0.161 Yes 71 5 (7.0) No 200 6 (3.0) Blood glucose level 0.406 250mg/dL 168 8 (4.8) >250mg/dL 10 1 (10.0) Absolute neutrophil count 0.017 500/μL 165 12 (7.2) >500/μL 84 0 (0) Platelet count 0.460 20,000/μL 47 3 (6.4) >20,000/μL 222 8 (4.5)
박혜원외 : 소아혈액종양환자에서의혈행감염과관련된사망위험인자 347 들중균혈증이있을당시의 CXR상폐침윤여부, 배양검사에서검출된균의종류, 중심정맥관유무, 총정맥영양시행여부, 스테로이드및 H 2-blocker 사용여부, 혈당, 혈액검사상 ANC와혈소판수등을조사하였고, 각각의인자와감염에의한사망과의관련성을분석한결과는 Table 4와같다. 균혈증이있을당시 CXR를촬영한 232예중국소적폐감염의증거로폐침윤이나흉수의소견을보인경우는 73예 (31.5%), 폐침윤이없는경우가 159예 (68.5%) 였다. CXR에서침윤이있는경우감염에의한사망이 9예 (12.3%), 침윤이없는경우는사망이 2예 (1.3%) 로폐침윤이있는경우에서사망률이의미있게높았다 (P=0.001). 혈액배양시행당시중심정맥관을가지고있었던경우가 256예 (94.5%), 중심정맥관을가지고있지않았던경우는 15예 (5.5%) 였으며, 중심정맥관을보유한경우는감염관련사망이 11예 (4.3%), 중심정맥관이삽입되어있지않았던환아들중에서는사망이 1예도없었으나중심정맥관유무와감염관련사망사이에유의한연관성은없었다 (P=0.528). 말초혈액에서만균이검출된경우를제외하고, 중심정맥관에서균이검출된 200예 (78.1%) 중그람음성균이나진균이배양된경우와그람양성균이반복적으로배양된 19예 (7.0%) 에서중심정맥관을제거하였다. 총정맥영양을시행한 61예 (22.5%) 에서감염으로사망한경우는 5예 (8.2%), 총정맥영양을하지않은 210 예 (77.5%) 중사망은 6예 (2.9%) 로총정맥영양을하는환자에서감염으로사망하는비율이정맥영양을하지않는군에비해높지않았다 (P=0.326). 약물사용과감염에의한사망과의관계에서는스테로이드 (P=0.161) 와 H 2-blocker (P=0.733) 를사용한두경우모두에서통계적유의성을보이지않았다. 혈액배양시행당시의혈당을알수있었던 178예중 250mg/dL 이상이었던 10예중 1예 (10%) 가사망하였고, 혈당이 250mg/dL 이하였던 168예중에서는사망한경우가 8예 (4.8%) 였다. 사망한나머지 2예에서는당시의혈당을알수없었으며, 본연구에서 250mg/ dl 이상의고혈당과감염관련사망률사이에연관성을보이지않았다 (P=0.406). ANC 500/μL 이하였던 165예중감염과관련된사망건수는 12예 (7.2%), ANC 500/μL 이상이었던 84예중에서는사망이한예도없어, 500/μL 이하의호중구감소증이있는경우사망률이의미있게높았다 (P= 0.017). 혈소판수 20,000/μL 이하에서감염으로사망 한경우는 3예 (6.4%) 였고, 20,000/μL 이상에서는감염으로사망한경우가 8예 (4.5%) 로혈소판수와감염에의한사망은서로관련성을보이지않았다 (P= 0.460). 패혈증에의한혈압강하로혈관수축제인도파민 (dopamine), 도부타민 (dobutamine) 등을사용한패혈증성쇼크는감염관련사망 11명중 8명 (72.7%), 사용하기전에사망한경우는 3명 (27.3%) 이었다. 패혈증쇼크를보인 27예중진균감염 5예와그람양성균과그람음성균이같이자란 1예를제외한 21예중, 그람음성균에의한균혈증이 13예 (61.9%) 로그람양성균에의한균혈증 8예 (38.1%) 보다패혈증쇼크의빈도가의미있게높았다 (P=0.001). 고 혈액종양환자의경우질병뿐만아니라치료과정에서보일수있는호중구감소증과면역력의약화로감염의빈도가높고, 4,5) 중심정맥관의사용으로감염이잘일어나는데, 5) 혈행감염은이런환자에서중요한사망원인으로알려져있다. 균혈증의빈도는성인이나소아에서크게차이는없지만, 감염에의한사망률은성인은 4% 인데비해소아는 1% 로낮아예후가좋으며, 1,2) 소아에서발열을보이는경우는원인을찾지못하는경우 (fever of unknown origin, FUO) 가많으나, 호중구감소증이있는환자에서는발열을보이는경우약 70 85% 에서세균성감염이동반된다는보고가있다. 4) 감염이외에도 bleomycin, cytosine arabinoside 등발열을일으킬수있는약제나혈액제제, 알레르기반응, 악성종양의악화등도발열의원인이될수있으며, 3) 특히혈액제제수혈후 6시간내발열을보이는경우에서는감염원이밝혀지지않는사례가많다. 6) 하지만, 호중구감소증을보이는환자에서는통증, 발적, 팽윤등감염의소견이뚜렷하지않고, 발열이감염의유일한소견일수있어, 발열이확인된환아에서는감염으로인한사망을줄이기위해균이동정되기전경험적항생제를사용하는것이추천된다. 4) 혈행감염을일으키는원인균은 1960년대말에서 1970년대초까지그람음성균이주종을이루다가, 1980년중반에들어서면서그람양성균의빈도가높아지고있다. 5,8,9) 이런변화는환자의기저질환, 항암제, 항생제사용, 장기간의입원치료등이복합적으로작용하여나타나는결과이지만, 그람음성균에반응하는 찰
348 Korean J Hematol Vol. 42, No. 4, December, 2007 항생제의발달과중심정맥관사용의증가에따른 CNS 감염빈도의증가가균종변화의원인으로꼽히고있다. 5,8,9) Viscoli 등 10) 의보고에서도전체균혈증중 45% 가그람양성균, 41% 가그람음성균, 진균 9%, 나머지 5% 는복합균주에의한균혈증으로그람음성균에비해그람양성균의빈도가높았다. 본연구에서도그람양성균이 60.1% 로그람음성균 33.3% 에비해높은빈도를보이고있으며, 3년간의배양결과만으로변화추세를알기에는무리가있지만, 현재균혈증의원인중그람양성균이높은비율을차지하고있었다. 혈행감염의원인균을빈도별로살펴보면, 한연구에서는그람양성균이 51.2%, 그람음성균 29.6% 였으며, 균종으로는 CNS가가장많았고 (16.2%), 뒤를이어 S. aureus, Streptococcus, Acinetobacter, Pseudomonas 등의순으로보고하고있다. 8) 다른연구에서도 CNS가가장많은빈도를차지하고있으며 (21%), P. aeruginosa (14%), Klebsiella-Enterobacter-Serratia 군이 11%, Viridans group streptococci와 E. coli가각각 10% 에해당하였으며, Staphylococcus, Candida, Enterococcus의빈도순으로검출되었다. 9) 본연구에서는 CNS인 S. epidermidis가가장많은빈도로배양되어앞의보고 8,9) 들과비슷한양상이었으나, 그외 P. aeruginosa, K. pneumoniae가 S. aureus, Streptococcus 균종보다많은빈도에서배양되어그순서는일치하지않았다. 성인과소아에서각각균혈증을일으키는원인균은보고마다차이를보여, Krupova 등 1) 의연구에서는소아환자에서는 Stapylococci와 S. maltophilia가, 성인에서는 P. aeruginosa와 Acinetobacter가많은빈도로검출되었다. Hann 등 2) 은소아의경우성인환자에비해 Streptococcus에의한감염의빈도가높으며, 성인에서 Staphylococcus 균종에의한감염의빈도가높은것으로보고하고있다. 본연구에서는대상이 18세이하의소아환자군으로국한되어있어성인환자와의차이는비교할수없었으나 Krupova 등 1) 의보고와같이 S. epidermidis 90예를포함한 Staphylococcus 균종이총 115 예 (39.9%) 로가장많은빈도로발견되었다. 환자중 73% 가중심정맥관을보유하고있었던 Hann 2) 의보고에비해, 본연구에서는중심정맥관을보유하고있는환아의비율이 94.5% 로높아 CNS를포함한 Staphylococcus 균종의감염빈도가높았을것으로추정된다. 균혈증을일으키는원인균에따라패혈증쇼크로의진행도다르게나타나, 패혈증쇼크를일으키는원인균주로 Viscoli 등 10) 의보고에서는 Pseudomonas가가장많았고, 다음으로는 E. coli였으며, Klebsiella, Viridans Streptococcus, S. aureus, CNS와 Candida 순으로검출되었다. Velasco 등 9) 은호중구감소증을보이는암환자에서심하고지속적인방어기전약화로 Enterobacteriacea, P. aeruginosa 등과같은그람음성균의균혈증이반복적으로나타날수있음을보고하고있다. 패혈증쇼크를보이는환자의 78.3% 에서그람음성균이배양되어그람양성균에의한균혈증에비해패혈증쇼크의빈도뿐만아니라, 11) 균혈증에의한사망률또한그람음성균에서높았다. 3) 본연구에서도패혈증쇼크를보이는환자에서검출된 29균주중 15예 (51.7%) 가그람음성균으로 Cho 등 11) 의연구와비슷한결과를보이고있다. 그람음성균중패혈증쇼크에서가장많은빈도를보였던 S. maltophilia (Table 3) 는면역이억제된환자들에서주로감염을일으키며심한점막염, 설사, 여러가지항생제를사용하는경우나영양실조, 만성폐질환, 선천성심장병등이감염의위험인자로알려져있다. 12) 그리고, S. maltophilia는다약제배출 (multidrug efflux system) 등의기전으로다약제내성을나타내고, 감염시 26.7 40.6% 의높은사망률을보인다. 13) 본연구에서 S. maltophilia가배양된예에서패혈증쇼크로진행한경우가 5예 (17.2%), 감염과관련하여사망한경우는 3예 (14.3%) 로 S. maltophilia가높은사망률과치료실패율과관련있다는다른보고와같은결과를보였다. 14) 진균감염은모두 Candida 감염으로, 빈도는 19예로전체균혈증의 7% 를차지하여전체혈행감염의 8% 의결과를보였던 Velasco의연구 9) 와비슷한결과였다. 1990년대초에시행된다른연구에서진균감염중 C. albicans 감염이 59.4% 로진균감염의대부분을차지하였으나 13) 2000년에들어서는이와다르게 non-albicans Candida가 79% 로증가추세를보이고있다. 9) 본연구에서도 C. tropicalis와 C. parapsilosis, C. krusei 등 nonalbicans Candida가 C. albicans에비해더많은빈도로배양되었다. Non-albicans Candida 균종의증가는진균감염예방을위한 fluconazole의사용으로 C. krusei와 Candida glabrata의감염이증가한것과, 15) 총정맥영양을시행하거나중심정맥관을가지고있는경우 C. parapsilosis의감염과연관성을보이고있어, 9) 중심정맥관사용의증가도 non-albicans Candida 감염의빈도가증가한원인으로생각된다. Aspergillus는침습적감염의경우사망률이 70 90% 에이르며, 면역억제상태에있거나혹은조혈모세포이식이후감염의위험성이높은것으로알려져있으나, 본연구에서는 Aspergillus에의한감염의예가
박혜원외 : 소아혈액종양환자에서의혈행감염과관련된사망위험인자 349 없었다. Aspergillus 감염은폐나일부장기에국소적인병변을보이는경우가많으며, 침습적감염으로이행하는경우에도혈액배양검사에서양성을보이는비율은낮은것으로보고되고있다. 16,17) Aspergillus 균사 (hyphae) 가혈관내피세포를통한세포내이입 (endocytosis) 으로혈액내로유입되는과정에서균사의손상이일어나혈액배양에서양성을보이는빈도가낮아질수있다. 17) 그리고환자의혈액내에 Aspergillus 의성장및증식을방해하는물질이포함되어있는경우혈액배양과정에서증식이억제되어배양검사에서는음성으로나올수있는데, 17) 본연구에서는시행된 271회의혈액배양중 41예에서배양검사당시 amphotericin B를사용하고있어혈액내에포함된 amphotericin B도 Aspergillus의증식을억제하였을것으로추정된다. 최근에는침습적 Aspergillus 감염을진단하고모니터링하는데있어배양검사보다민감도, 특이도및음성예측도가높은 Aspergillus 갈락토만난항원검사 (galactomannan antigen test) 가사용되고있다. 균혈증에서패혈증쇼크로진행하는빈도는발열이나원인균에따라다르며, 감염과관련하여사망하는경우도원인균이나환자가당시사용하고있는약물, 혈당, 중심정맥관유무, 총정맥영양시행여부등의여러가지요인에의해그빈도가달라질수있다. 10) 강화된항암화학요법, 장기간의호중구감소증, 복합균주감염 (30%) 이나진균감염 (22%) 의경우도그람양성균 (11%) 이나그람음성균 (6%) 의단일균주에의한감염에비해사망률이의미있게높으며, 8,10) 나이나성별등은사망률에크게영향을미치지않았다. 8) 호중구감소증은그기간이지속되면사망률이높아지는데, 보고에따라 7일이상, 3일이상으로각각기간은달랐다. 8,18) 본연구에서는호중구감소증의지속기간이아닌호중구감소증의정도에따른사망률을살펴보았으며, 절대호중구수 500/μL 이하에서감염관련사망률이의미있게높았다. 패혈증쇼크를보이는경우패혈증에이어나타나는미세혈관응고병증 (DIC) 과소모성혈액응고장애로인해사망률이증가하며, 19,20) 일부보고에서는장기기능부전소견중혈액소견으로백혈구수 3,000/μL 이하, 헤모글로빈 5g/dL 이하, 혈소판수 20,000/μL 이하로정의하고있다. 19) 본연구에서는혈소판수 20,000/μL를기준으로하여 20,000/ μl 이하인경우와감염에의한사망과의관련성을살펴보았으나통계적유의성을보이지않았다. 이는균혈증과혈소판감소증이동반된경우패혈증의결과에의한소모성혈액응고장애및혈액학적기능부전이 외에도항암화학요법이후보일수있는범혈구감소증의일부로혈소판감소증이동반되어있는경우가있어사망률과관련성을보이지않은것으로생각된다. 총정맥영양을하는환자에서과산화물 (superoxide) 의생성이감소되어다형백혈구의살균작용과 C. albicans 대식작용저하를보이며, 장벽의방어작용이감소하고장내세균의번식으로세균이혈액내로이동할수있어감염성합병증의빈도가높아진다고알려져있다. 15) 그기전은총정맥영양으로인한면역글로불린의비효소적당화와 21) 트리글리세라이드 (triglyceride) 투여로인한세포성면역의약화에 22) 의한것으로, 이러한면역작용감소는소량의경구영양만으로도회복이가능하다. 23) 본연구에서는총정맥영양여부와감염관련사망률사이에는관련성을보이지않았으며, 이는환자들이소량이지만경구영양을시행하고있어, 총정맥영양만을시행하고있는경우나타나는면역력약화및균혈증의정도가높지않은것으로추정된다. 최근중심정맥관의사용이증가하고있으며, 중심정맥관을가지고있는경우혈행감염의빈도가높고, 22) 중심정맥관이감염원으로작용하여 S. maltophilia의감염을의미있게높일수있다. 14) 본연구에서는장기간항암화학요법이필요한경우대부분에서수술적인중심정맥관 (implanted port system: Chemoport) 삽입술을시행하고있어혈액배양을시행할당시중심정맥관을가지고있었던경우가 94.5% 로높았다. 하지만, 중심정맥관사용과사망률사이에관련성은없었고, 중심정맥관을통한총정맥영양이동시에이루어지고있어중심정맥관단독으로감염관련인자로생각하기는어려울것으로생각된다. 환자가사용하는약제에의해서도감염의빈도나균주의변화가나타날수있으며, 스트레스성위염이나스테로이드사용시부작용으로나타날수있는위염증상을완화시키기위해 cimetidine이나 ranitidine과같은 H 2-blocker를사용하는경우, 병원내감염균에의한폐렴이증가할수있다. 24,25) H 2-blocker를사용하는경우위산약화 (hypochlorhydria) 를초래하여장관내감염의비율이높아지고, 소장내세균번식으로균혈증이나패혈증의빈도를높일수있으며, 특히위식도역류가있거나혹은의식이저하된상태로기계환기요법을시행한환아에서감염의위험이높아진다. 24) 항암화학요법의일부로사용되는스테로이드의경우는그자체로면역력을약화시켜감염의위험을높일수있으며, 덱사메타손 (dexamethasone) 치료를받았던신
350 Korean J Hematol Vol. 42, No. 4, December, 2007 생아에서배양검사를시행하여균이검출되는비율과임상적으로패혈증을소견을보이는빈도사이에연관성을보였고, 균종에서도그람음성균과진균이차지하는비율이높았다. 24) 특히 dexamethasone과 H 2- blocker를병용한경우에서감염의위험이높았다고 Stoll 등 24) 은보고하고있다. 본연구에서는 H 2-blocker 나스테로이드사용과감염관련된사망사이에연관성을보이지않았으며, 기계환기요법을시행한경우 (8 예 ) 나위식도역류를동반하는경우가적어집락화된균이흡인되더라도폐렴을일으키는빈도가낮아사망에크게영향을미치지않았을것으로추정된다. 패혈증의경우스트레스호르몬분비에의해고혈당이유발되기도하지만, 고혈당으로인해사망률이증가하기도하는데, 이때고혈당의기준으로 Black 등 21) 은혈당이 250mg/dL 이상인경우면역글로불린의비효소적당화가진행되며, 5일이내에면역글로불린에관여하는면역기능에장애가나타날수있다고하였다. 이에비해 Kutko 등 20) 은 protein kinase C, polyol, 반응성산화물 (reactive oxygen species) 등의생성이활성화되어사망률이증가할수있으며, 이때의혈당기준은최고혈당수치가 178mg/dL 이상인경우였다. 본연구에서는 250mg/dL를기준으로혈당을나누어사망률과의관련성을살펴보았으나, 고혈당에의해사망률이증가하지는않았다. 하지만본연구는후향적으로데이터를수집하는방법으로진행되어균혈증이확인될당시의혈당을알수없었던경우가 93예로많아이후혈당과의관련성을알아보기위해서는전향적인연구가필요하겠다. 본연구는혈액종양질환으로진단받고치료중인환아에서 3년간시행하였던혈액배양검사에서균이동정된 133명을대상으로균혈증에의한감염관련사망에영향을미칠수있는예후인자에대해살펴보았으며, 최근균혈증의원인균의변화를반영하고있어이후발열을보이는환아에서의경험적항생제선택의근거가될수있을것으로생각된다. 균혈증이있는경우흉부방사선사진상폐침윤이있는경우와절대호중구수 500/μL 미만인경우에서감염관련사망의위험이높았으며, S. maltophilia 및 C. tropicalis 등그람음성균과진균에의한균혈증의경우패혈증으로의진행과사망률이높았다. 반면패혈증및감염관련사망률과관련이있는것으로알려져있는고혈당, 스테로이드사용, 제산제, 중심정맥관사용및총정맥영양등은감염관련사망과유의한관련성을보이지않았다. 하지만이런요소들을위험인자에서배제하기위해서 는더많은수의환자를대상으로전향적인연구가필요할것으로생각되며, 발열을보이는환아에서위험인자를가진경우에는더신속하고적극적인항생제사용을포함한치료가필요할것으로사료된다. 요약배경 : 소아혈액종양환자에서치료중발생하는혈행감염은사망까지초래할수있어, 이에대한적절한치료는매우중요하다. 본연구는이들환아에서혈행감염에의한사망률과관련된인자를알아보고자하였다. 방법 : 2002년 6월부터 2005년 5월까지서울아산병원소아과에서혈액질환및고형암으로진단되어치료를받았던환아중혈액배양검사에서균이동정된 133명을대상으로하여사망률과관련된인자를후향적으로분석하였다. 결과 : 균이동정된 271회의혈액배양검사에서복합균주에의한균혈증이 17예로모두 288균주가분리되었으며이중, 세균이 269예 (93.4%), 진균감염이 19예 (6.6%) 였으며, 세균감염에서는그람양성균 173예 (60.1%), 그람음성균 96예 (33.3%) 였다. 균혈증의원인균으로는 S. epidermidis가 90예 (31.3%) 로가장많았고, P. aeruginosa 24예 (8.3%), K. pneumoniae 21예 (7.3%), Enterococcus faecium 14예 (4.9%), S. maltophilia 14예 (4.9%) 의순서로나타났다. 진균으로는 C. albicans에비해 non-albicans Candida가다수를차지하여 C. albicans와 non-albicans Candida가각각 3예, 16예로나타났다. 혈행감염에의한사망률은 8.3% 로혈행감염당시흉부방사선에서폐침윤이보이는경우 (P=0.001), 절대호중구수 500/μL 이하인경우 (P=0.017) 사망률과유의한연관성이있었다. 원인균종별로는 S. maltophilia 및 C. tropicalis 등그람음성균과진균에서패혈증의빈도와사망률이높았다. 혈소판수 20,000/μL 이하 (P=0.460), 혈당 250mg/dL 이상 (P=0.406), 총정맥영양, 중심정맥관, 스테로이드나제산제등의사용유무등은사망률과관련성을보이지않았다. 결론 : 혈액종양환아의혈행감염에서, 감염당시폐침윤이있는경우와절대호중구수 500/μL 이하에서감염관련사망위험성이높으며, 그람음성균과진균에의한균혈증의경우에서도패혈증쇼크로의진행확률이높아신속한항생제사용과적극적인보조치료가필요할것으로생각된다.
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