대한내과학회지 : 제 76 권부록 2 호 2009 노년내과심포지엄 암의예방과조기검진 전북대학교의과대학내과학교실 임창열 서론전세계적으로암질환에의한사망자수가연간 6백만명에이르고있다. 암질환에의한사망은 1983년이후부터국내에서도사망원인의 1위를차지하고있으며 2007년통계에따르면 67,561명이암으로사망하였다. 인구 10만명당남자는 194.6명, 여자는 81.0명이암으로사망한것이다. 암으로인한사망은인적자원의손실과아울러암치료에소모되는사회경제적부담을수반한다. 우리나라의 2005년통계를보면암으로인한사회경제적부담이 14조 1천억원에이르며이비용은점점증가하고있다. 세계보건기구에따르면식생활개선이나금연등생활습관을고치면현재발생되는암의 60% 이상이예방될수있다고한다. 즉생활습관의개선으로암발생률을 1/3 로감소시킬수있다는것이다. 또한조기검진을통해서암치료의완치율을높이고수명연장을기대할수있을것이다. 따라서본고에서는암을예방하기위한방법과조기진단을위한선별검사에대하여기술하고자한다. 암의예방 1. 생활습관의개선 1) 금연전체암으로인한사망의 30% 가흡연관련암질환에기인하고있다. 담배에는약 60종의발암물질이들어있다고알려져있다. 흡연에의한암발생은흡연양과흡연기간에비례한다. 어린나이에흡연을시작할수록흡연양과흡연기간이길어져암발생위험이증가한다. 따라서어렸을때부터금연교육이필요하다. 시가, 무연기담배, 씹는담배등도역시암발생을증가시킨다. 흡연으로유발되는암으로는폐암, 후두암, 구인두암, 식도암, 방광암, 백혈병, 췌장암, 신장암, 자궁암, 위암등이제시되고있다. 간접흡연도암발생을높일수있다. 미국의경우연간 3000-6000명이간접흡연과관련된암으로사망하고있다. 금연을위한방법으로는흡연자자신이흡연의위험성을 인식하고금연에대한노력을하는것이가장중요하다. 의사의역할로는외래방문혹은회진때마다흡연자에게담배를끊도록권고하고담배를끊었는가를문진하며기록하는것도효과가있다고한다. 금연운동단체나지역사회의금연운동도도움을줄수있다. 이때는보통책자, 포스터, 비디오테이프, 강의, 통신매체등이활용된다. 하루 25개비이상의흡연자들은일반적으로금연시행이어렵다고알려져있어서정신과적도움을필요로하거나 nicotine 대체제, bupropion 등의보조요법이필요할때도있다. 2) 식생활개선전체암사망의 30% 가잘못된식생활에의해발생한암에기인한다는것은놀라운일이다. 이는식생활을개선하면암사망을줄일수있음을제시하고있다. 잘못된식생활에서대표적인위험인자는동물성포화지방과육류로서대장암, 전립선암, 유방암, 자궁내막암등의발생과관련이있다. 그외에도음식에첨가될수있는화학적발암물질과방부제, 착색료, 방향제등에포함된질산염과맵고탄음식등이암발생을증가시킨다. 특히소시지, 핫도그, 베이컨등소금에절인음식에많이들어있는아질산염을포함하는식품들은위암과식도암발생의위험인자가된다. 가공식품이나인스턴트식품의식품첨가물등에도발암인자가포함되어있을수있다. 일본인에게유독위암이많은것은그들이즐겨먹는생선구이때문이다. 실제실험결과불에구운고기에서디젤엔진의매연에서나오는발암물질인 PAH (polycyclic aromatic hydrocarbons) 가다량검출되었다고한다. 우리나라의경우예로부터젓갈등의염장식품, 고추장, 매운탕과같이짜고매운음식을즐겨찾는식습관으로인하여위암발생률이높다고이해된다. 저지방식이가암예방에도움이될것으로제시되고있지만제대로된전향적연구를통해증명된바가없고결과가애매하다. 그러나저지방식이를할경우암유발억제효과가있다고제시된채소, 과일, 콩류, 곡식등을상대적으로많이 - S 323 -
- 대한내과학회지 : 제 76 권부록 2 호 2009 - 섭취하게되어암예방에도움이될수있다. 이음식들에는페놀이나유황함유화합물, flavones, 섬유질등이다량포함되어있어서암예방에도움이되는것으로알려져있다. 섬유질을많이섭취하면암예방에도움이될것으로제시되고있다. 특히대장용종이나침습성대장암의발생빈도를낮춘다고제시되고있다. 섬유질이암예방에도움이되는기전은잘모르지만몇가지가제시되고있다. 세포증식을촉진하는산화담즙산의기능을억제하여세포의분화를촉진할수도있고, 식이속에포함된에스트로겐작용이나안드로겐작용을나타내는물질을흡착하여불활성화시킴으로써유방암이나전립선암의예방에도움이되는것으로알려져있다. 그러나섬유질역시전향적연구를통해암예방효과가있다는것은증명되지않고있다. 또한비타민, 무기질등, 암예방효과가있을것으로제시된영양소를따로투여하는것이정상적인식이에비해더효과적으로암을예방한다는과학적근거는없다. 과일과채소를많이섭취하면지방섭취가감소하고섬유질섭취가증가하여심혈관질환의예방에도도움이된다는것도알려져있다. 3) 운동과비만예방비만은과도한지방섭취및운동부족에의한병으로서당뇨, 심장병이외에암발생의중요한위험인자의하나이다. 특히유방암, 자궁암, 대장암, 신장암, 식도암, 위암및담낭암등과연관된다. 미국의경우일반적으로지방질이전체칼로리의 37% 를차지한다. 따라서이를 30% 이하로줄이고칼로리를제한하며운동량을늘여서비만을조절하는것을목표로하고있다. 4) 금주음주역시암발생의중요위험인자로서구강암, 식도암, 인두암, 후두암, 유방암, 간암, 직장암, 췌장암등과관련이있다. 이들암들이대부분흡연과밀접한연관이있음을고려할때음주와흡연의두요인이암발생에상승적으로기여할것으로생각된다. 구강암의경우흡연자는 4배로위험성이증가되고, 음주자는 9배로증가되었다. 흡연과음주를모두한경우에는 36배로위험성이증가되는것을알수있다. 식도암발생역시흡연과음주가중요한발암요인이다. 5) 직사광선의차단직사광선을받게되면자외선을포함한여러파장의광선 에노출된다. 자외선의경우는피부의기저세포암, 편평세포암, 흑색종의빈도를높인다. 따라서직사광선을피하는것이피부암예방에중요하다. 햇빛에노출되어야할경우에는옷, 모자등으로직사광선을막아야한다. 자외선차단제의경우흑색종을유발하는파장을막는데있어서효과가적으므로자외선차단제를사용한경우에도직사광선에노출되지않도록주의하여야한다. 자외선차단제가모든파장의자외선이나광선을다막아내지는못하기때문이다. 자외선차단제를사용한경우햇빛에잘타지않으므로일반사람들은자외선차단제를맹신하여더오랫동안햇빛에노출될위험이있다. 직사광선에대한노출이피부암을유발한다는점을일반대중에게인식시키는운동이필요하다. 특히햇빛에피부를태우는것을즐기거나흑색모반이나비정형모반이있는사람은더욱피부암의빈도가높아짐을인식시키면직사광선을피하게되어피부암빈도를감소시킬수있을것이다. 6) 작업장및생활환경개선작업환경및생활환경을위생적으로개선하여발암물질로작용하는물리적, 화학적, 생물학적자극으로부터노출을줄여야한다. 2. 화학적암예방 1) 여러종류의암을대상으로연구된화학적암예방화학적암예방이란천연화학물질이나합성화학물질을투여하여암예방을시도하는것을말한다. 이러한물질들은발암과정의특정위치를억제하여암예방효과를나타낸다. 암예방에시도되었던약제들은주로항돌연변이제, 항산화제, 항세포증식제, 세포사멸유도제등이있다. 실제연구되고있는물질들을열거하면항산화제로는비타민 E, 비타민 C, selenium 등이있고, isoflavones, 콩속에들어있는 phytosterols, 녹차의 polyphenols, 양파나마늘의유기유황화합물, 카레의 curcumin 등이있다. 이들화학물질은체내에서다양한표적분자에작용하므로일부조직에서는발암을억제하는한편, 다른조직에서는발암을오히려촉진할수있다. 현재까지유방암발생고위험군에서 tamoxifen 투여가미국 FDA에서승인된유일한화학적암예방이다. 비슷한개념으로미국 FDA 공인을받은것으로는가족성대장선종성용종증에서 celecoxib 투여, 관상피내유방암 (ductal carcinoma in situ) 에서 tamoxifen 투여, actinic keratosis에서 5-fluorouracil 도포와 diclofenac 투여, 표재성방광암에서방광내 BCG 와 valrubicin 주입등이있다. 현재 FDA에서승인을고려중인 - S 324 -
- 임창열. 암의예방과조기검진 - 것으로는위장관용종증에서 cyclooxygenase II 억제제나 aspirin 투여, 유방암에서 raloxifene, 두경부암에서 retinoids 등이있다. 가임여성에서피임제로 estrogen-progesterone을투여하면자궁내막암과난소암의빈도가감소하지만폐경여성에서호르몬대체요법으로투여하면유방암의빈도가증가하여오히려해롭다. 여러종류의암발생예방을목표로 β-carotene, α-tocopherol, calcium, vitamin D, aspirin, 호르몬 (estrogenprogesterone) 등이투여되었는데암예방에효과적이라는확실한결과가부족하여임상에적용하기는아직곤란하다. 2) 두경부암의화학적암예방두경부암에서는국소치료를받고완전반응이있는환자를대상으로 isotretinoin (13-cis-retinoic acid) 을투여한결과 2 차암발생률은감소하였으나재발로인한사망률이높아서총생존율에는변화가없었다. 흡연자에서흔한구강백반증은암발생의전구병변으로알려지고있다. 화학적암예방에대한작은규모의연구에서연구기간을단축시키기위해암발생빈도를대신해백반증의발생빈도를관찰하여암예방효과를예측할수있다. isotretinoin 복용은구강백반증빈도를감소시켰는데약물투여중단후다시재발하는경향을보여암예방을위해서는장기복용이필요할것으로보인다. β-carotene, α-tocopherol, retinol, selenium 등도백반증예방에효과여부를밝히는연구가필요하다. 3) 폐암의화학적암예방폐암에대한화학적암예방연구는흡연자를대상으로주로이루어졌다. isotretinoin 복용은 2차폐암을예방하지못하고오히려폐암사망률을증가시켰다. β-carotene 역시대조군에비해폐암발생빈도가높았다. α-tocopherol은폐암사망률에는영향이없는반면, 전립선암의빈도는감소시켰고출혈성뇌졸중의빈도를증가시켜서안전성에문제가있는것으로나타났다. retinol은폐암예방에효과가없었다. 이들연구를통해얻은교훈은역학조사에서어떤물질이암예방에효과적일것으로제시된경우에도제대로된전향적연구를통해효과여부가재증명되어야만임상에서사용을권장할수있다는점이다. 역학조사의결과만믿고임상에서권장하면 β-carotene과같이실제로는폐암빈도를높여서예방에해로운물질을예방효과가있는것으로믿고사용될수있기때문이다. 4) 대장암의화학적암예방대장암의경우아스피린을포함한 NSAID (piroxicam, sulindac), cyclooxygenase II 억제제 (celecoxib, rofecoxib) 와 calcium 등이연구되고있다. 아스피린, NSAID, celecoxib 등은 cyclooxygenase II를억제하여대장선종발생을억제하는것으로제시되고있다. calcium은담즙과지방산에붙게되어이들을불활성화함으로써대장상피가증식되는것을막는다고알려져있다. 대장암예방연구는대장암자체보다대장선종의발생빈도를관찰하여결과를내고있다. 그이유는대부분의대장암이대장선종으로부터발생하기때문이다. 따라서대장선종의발생빈도를관찰하여대장암발생억제효과를예측하면연구기간을단축할수있다. 여러연구에서상기약물들이대장선종에대한예방효과가제시되고있으나아직임상에서권장할수있는단계는아니다. 최근가족성대장선종성용종증에서 celecoxib 투여가미국 FDA 공인을받았을뿐이다. 5) 유방암과전립선암의화학적암예방호르몬치료에반응하는유방암과전립선암의경우항에스트로겐효과와항안드로겐효과를각각나타내는 tamoxifen과 finasteride를사용하여연구하고있다. 유방암에서는항에스트로겐제 raloxifene도연구중이다. raloxifene은뼈와혈청지질에대해서는에스트로겐 agonist로작용하는반면, 유방과자궁에대해서는에스트로겐 antagonist로작용하는특징을갖고있다. 따라서 raloxifene은항에스트로겐제의부작용인자궁내막암의빈도가 tamoxifen에비해낮게나타난다. tamoxifen은치료받은유방암환자에서반대편유방암의발생빈도를 1/3이상줄이며, 유방암발생에대한고위험군에서 1/2로유방암의발생을감소시킨다. tamoxifen의부작용은자궁내막암, 혈전색전증등이있으나부작용으로인한손해보다는유방암발생감소로인한이득이더큰것으로제시된다. 현재 aromatase 억제제도유방암의화학적암예방에연구중이다. finasteride (5α-reductase 억제제 ) 는 testosterone이 dihydrotestosterone 으로변화되는과정을차단한다. dihydrotestosterone은 testosterone에비해전립선세포증식을더강력하게일으킨다. finasteride의투여로전립선암의빈도가 20% 정도감소한다. 그외에 selenium, vitamin E 등이전립선암예방연구의대상이될수있다. 3. vaccine 에의한암예방많은미생물감염이암발생과관련이있다. 따라서미생물 - S 325 -
- 대한내과학회지 : 제 76 권부록 2 호 2009 - 감염을 vaccine으로예방한다면암발생빈도가감소할것이다. B형간염과관련된간암은우리나라에매우흔한암으로 B형간염 vaccine을주사하여간암의발생을억제할수있다. 인간유두종 virus 감염은자궁경부암과관련이있다. 최근유두종 virus에대한 vaccine을사용하여자궁경부암의빈도를감소시키는연구가진행중이다. H. pylori 감염을막기위해 vaccine을사용하거나항생제를사용하면위암이나위림프종의발생빈도를감소시킬수있을것이다. 간디스토마의예방과치료도담관암종의예방에효과적일것으로생각된다. 4. 수술적암예방자궁경부암의빈도를감소시키기위해중증의자궁경부이형성이있는환자에서원추조직절제나자궁절제를실시한다. 대장의가족성용종증혹은궤양성대장염환자에서대장암의발생을억제하기위해대장절제를시행한다. BRCA- 1, BRCA-2에돌연변이가있는경우에는유방암의발생을막기위해양쪽유방을절제할수도있다. 5. 암예방의향후방향발암기전에대한분자생물학적연구를더욱발전시켜화학적암예방의표적분자를밝혀내고이에대한차단제를개발하는것이필요하다. 아울러화학적암예방이필요한고위험군을유전학적검사를통해선별하여그사람들을대상으로암예방연구를진행하면좋을것이다. knockout 마우스나형질전환마우스를이용하여화학적암예방연구를위한동물실험모델을개발함으로써연구기간과비용을줄이는노력도필요하다. 6. 암예방요약암예방을위해서는개인뿐아니라지역사회와국가가적극적으로생활습관을개선하는운동을펼쳐야할것이다. 금연운동, 금주운동을실시한다. 과일, 채소, 곡물류의섭취를늘이고동물성지방과칼로리섭취를줄인다. 너무짜고맵거나불에태운음식을삼가한다. 운동을통해비만을해결하고직사광선을피해야한다. 의학계는지역사회및국가와더불어화학물질, vaccine, 수술적방법등을통한암예방연구의확장에적극적인지원을해야한다. 암의조기검진 1. 조기검진의조건암의조기검진의목적은암을조기발견하고치료하여증상으로인해진단된경우보다치료성적이개선되어궁극적으로 case-specific mortality를감소시키는것이다. 조기검진의조건으로는비교적흔한암을대상으로하여야하며, case-specific mortality를감소시키면서, 간단하고안전하며경제적이어야한다. 조기검진의방법도인체에위해의소지가있으므로검진방법을선택할때손익을따져봐야한다. 현재까지조기진단을위한선별검사가 case-specific mortality 를감소시킨다고알려진경우는자궁경부암, 대장암이있고유방암의경우도효과적인것으로제시되고있다. 2. 암종별조기검진 1) 유방암유방암의선별검사로는자가검진, 유방촬영, 의사에의한유방이학적검사가있다. 자가검진의경우불행하게도 casespecific mortality를감소시킨다는증거는없다. 그러나많은기관에서자가검진을선별검사의하나로추천하고있다. 무작위배정연구에의해 case-specific mortality를감소시킨다고알려진선별검사는유방촬영단독, 혹은유방촬영과동시에의사에의한이학적검사를실시하는것이다. 이선별검사는 50세이상에서는효과가분명하지만 40-49세사이는그효과에대해논란이있다. BRCA-1, BRCA-2 돌연변이가있는경우유방암이젊은나이에발생하므로이환자들에게는유방촬영보다 MRI를사용하는것이민감도가높아더효과적이다. 2) 자궁경부암 Papanicolaou smear는 case-specific mortality를감소시키는선별검사이다. 성생활을시작한지 3년이상이거나나이가 21세이상이면 Papanicolaou smear를 1-3년에 1회씩실시하는것이추천된다. 3) 대장직장암대변잠혈반응, sigmoidoscopy가 case-specific mortality를감소시키는선별검사로알려져있다. 직장수지검사, barium enema는예민하지않은선별검사로잘추천되지않는다. 대장내시경은고위험군의선별검사로추천될수있다. - S 326 -
- 임창열. 암의예방과조기검진 - Table 1. 우리나라 5 대암검진프로그램, 국가암조기검진사업 검진대상검진주기검진방법 위암 40 세이상남녀 2 년 간암 40세이상남녀로간경변증이나 B형간염바이러스항원또는 C형간염바이러스항체양성으로 확인된자 대장암 50 세이상남녀 1 년 위장조영촬영 또는위내시경검사 6 개월간초음파검사 + 혈청알파태아단백검사 분변잠혈반응검사 ( 대변검사 ): 이상소견시 대장내시경검사또는 이중조영바륨관장검사 위방암 30세이상여성 매월 유방자가검진 40세이상여성 2년 유방촬영술 + 유방임상진찰권장 자궁경부암 30세이상여성 2년 자궁경부질세포검사 의료급여수급자와건강보험가입자중보험료부과기준하위 50% ( 국립암센터, 대한위암학회, 대한간학회, 대한대장항문학회, 한국유방암학회 ) Table 2. Screening recommendations for asymptomatic normal-risk subjects Test or Procedure USPSTF ACS CTFPHC Sigmoidoscopy Fair evidence to recommend 50, every 5 years Fair evidence to consider Fecal occult blood testing 50, good evidence for every 1-2 years 50, every year Good evidence, age 50 Colonoscopy No direct evidence 50, every 10 years No direct evidence Digital rectal examination No recommendation No recommendation No recommendation Prostate-specific antigen Insufficient evidence to recommend M: 50, every year Recommendation against Pap test F:18-65, every 1-3 years F: with uterine cervix, beginning 3 years after first intercourse or by age 21. Yearly for standard Pap; every 2 years with liquid test. Fair evidence to include in examination of sexually active women Pelvic examination No recommendation, advise adnexal F: 18-40, every 1-3 years with Pap Not considered palpation during exam for other reasons test;>40, every year Breast self-examination No recommendation 20, monthly Fair evidence to exclude Breast clinical examination Insufficient evidence as a stand-alone F: 20-40, every 3 years;>40, yearly without mammography F; 50-69, every 1-2 years Mammography F;40-75, every 1-2 years (fair evidence) F: 40, every year F: 50-69, every 1-2 years Complete skin examination Insufficient evidence for or against Periodic exam Poor evidence to include or exclude 4) 폐암 sputum cytology, chest X-ray는 case-specific mortality를감소시키지못해서선별검사로추천되지않는다. 현재 spiral CT가선별검사로유용한지연구중이다. 5) 난소암선별검사로 adnexal palpation, transvaginal ultrasound, 혈청 CA-125등이연구대상이나비경제적이고위험도가있어서일반인의선별검사로추천되지않는다. 그러나고위험군에서는추천된다. - S 327 -
- 대한내과학회지 : 제 76 권부록 2 호 2009-6) 전립선암직장수지검사, 혈청 PSA(prostate specific antigen) 가선별검사로서연구대상이지만아직연구결과는없다. 전립선암의조기진단과치료가과연임상적으로환자의수명을연장시키고삶의질을향상시키는가에대해의문이많다. 즉수술할경우성기능및요실금문제가발생할뿐아니라 casespecific mortality를감소시킨다는보고도없다. 따라서현재로는기대여명이 10년이상이면서 50세이상의환자에서만손익에대한충분한토의후환자의동의를얻어선별검사를실시한다. 7) 자궁내막암 Transvaginal ultrasound, endometrial sampling 등이선별검사로서연구대상이지만아직결과는없다. 선별검사는아니지만폐경환자에서질출혈이있을때추천된다. 8) 피부암자가검진 ( 시진 ), 의사에의한검진 ( 시진 ) 이연구대상선별검사이다. 3. 우리나라, 미국, 캐나다의암선별검사계획 ( 표 1, 표2) 4. 향후방향및요약후보선별검사에대해잘계획된무작위배정연구를실시하여 case-specific mortality를감소시키는가를확인한후선별검사로이용하도록해야한다. 선별검사는흔한암을대상 으로하여야하며, case-specific mortality를감소시키면서, 간단하고안전하며경제적이어야한다. 조기검진의방법도인체에위해의소지가있으므로검진방법을선택할때손익을따져봐야한다. 현재까지조기진단을위한선별검사가 case-specific mortality를감소시킨다고알려진경우는자궁경부암, 대장암이있고유방암의경우도효과적인것으로제시되고있다. REFERENCES 1) Brawley OW, Kramer BS. Prevention and early detection of cancer. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 17th ed. p. 486-492, New York, McGraw- Hill, 2008 2) Omenn GS. Cancer prevention. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Textbook of Medicine. 22nd ed. p. 1134-1137, Philadelphia, Saunders, 2004 3) 김태유. 생활습관과암. 대한내과학회지 66 (Suppl. I):S50- S54, 2004 4) http://cri.snu.ac.kr 5) http://www.5aday.gov 6) http://www3.cancer.gov/prevention 7) http://www.cancer.or.kr 8) Scientific American, September 1996, "What you need to know abut cancer" 9) 보건복지가족부, 국립암센터, 통계로본암현황 2009 10) Miller SM, Bowen DJ, Lyle J, Clark M, Mohr D, Wardle J, Ceballos R, Emmons K, Gritz E, Marlow L: Primary prevention, aging, and cancer: Overview and future perspectives. Cancer 113 (12 suppl): 3484-3492, 2008 - S 328 -