시행일자 (Effective Date) : 페이지번호 (Page No.) : 1 of 12 작성자 (Prepared By) 부서 (Dept.) 직위 (Position) 이름 (Name) 서명 / 날짜 (Signature / Date) 검토자 (Reviewed By) 부서 (Dept.) 직위 (Position) 이름 (Name) 서명 / 날짜 (Signature / Date) 승인자 (Approved By) 부서 (Dept.) 직위 (Position) 이름 (Name) 서명 / 날짜 (Signature / Date)
시행일자 (Effective Date) : 페이지번호 (Page No.) : 2 of 12 1 목적 1.1 [ 회사명 ] 에서의약품제조중및평가방법을표준화함으로써에대한밸리데이션을효율적으로실시하여무균공정과무균작업실의시설및설비에대한적격성및무균공정을실시하는작업원의수행능력을종합적으로입증하기위함임. 2 범위 2.1 이절차는 [ 회사명 ] 에서실시하는에적용하며아래항목을포함하여적용함. 2.1.1 무균공정 ( 조제 (formulation), 충전, 동결건조, 캡핑공정 ) 에대한적격성평가 2.1.2 무균공정관련시설및설비에대한적격성평가 ( 제조환경의적합성 ) 2.1.3 작업원의무균공정수행능력평가 3 책임 3.1 완제부서는을실시하며, 관련문서 ( 프로토콜, 제조지시및기록서 ) 를작성할책임이있음. 3.2 품질관리부서는프로토콜에요구된시험검체에대한시험및시험결과에대하여판정해야할책임이있음. 3.3 품질보증부서는프로토콜에따라이실시되었음을확인하고시험결과에대한승인의책임이있음. 3.4 과관련된작업원은이절차서에따라교육을받고, 절차를준수할의무가있음. 4 참고문헌 4.1 FDA, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice 2004 4.2 PDA, Technical No. 22, Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products 4.3 일본약국방,
시행일자 (Effective Date) : 페이지번호 (Page No.) : 3 of 12 5 사용원자재또는기계장치 5.1 사용원자재 5.1.1 시약 5.1.1.1 배지배지명 제조사 Cat No. 용도 Soybean Casein Digest Medium BD 211825 Filling Medium 5.1.1.2 표준균주 5.1.1.2.1 Bacillus Subtilis (ATCC 6633) 5.1.1.2.2 Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) 5.1.1.2.3 Staphyllococcus aureau (ATCC 6538) 5.1.1.2.4 Candida albicans (ATCC 10231) 5.1.1.2.5 Aspergillus niger (ATCC 16404) 5.1.1.3 상기의것또는동등이상의것을사용함. 5.2 기계장치 5.2.1 기기 5.2.1.1 조제및보관탱크 5.2.1.2 바이알세척기 (Vial Washer) 5.2.1.3 고압증기멸균기 (Autoclave) 5.2.1.4 멸균터널 (Depyrogenation Tunnel) 5.2.1.5 바이알충전기 (Vial Filling Machine) 5.2.1.6 실린지충전기 (Syringe Filling Machine) 5.2.1.7 캡핑기 (Capping Machine) 5.2.1.8 동결건조기 (Lyophilizer) 5.2.1.9 연속부유입자측정기 (Continuous particle counter) 5.2.1.10 공기검체채취기 (Air Sampler) 5.2.2 도구
시행일자 (Effective Date) : 페이지번호 (Page No.) : 4 of 12 5.2.2.1 용기 ( 바이알, 실린지 ) 5.2.2.1.1 단일규격의용기를사용하여해당제품에대한을하는경우 : 실제제품생산에사용되는용기를사용함. 5.2.2.1.2 2개이상의서로다른규격의용기를사용하여을하는경우 : 실제제품생산에사용되는용기중가장큰규격의용기 (2개제조단위 ) 와가장작은규격의용기 (1개제조단위 ) 를사용함. 5.2.2.2 고무마개, 알루미늄캡 : 에사용되는용기의규격에맞는것을사용함. 5.2.2.3 상기의것또는동등이상의것을사용함. 6 용어정의 6.1 : 미생물배지를이용해무균공정을평가하는방법을의미하며, 무균제품대신미생물이자랄수있는배지상에서실제무균조작공정 ( 무균조제및충전, 동결건조, 캡핑 ) 과유사하게시뮬레이션을하여무균공정의공정능력평가, 무균공정작업원의수행능력평가, 무균공정중미생물오염을야기할수있는잠재적인오염원인등을종합적으로평가하는공정밸리데이션으로공정모의시험 (Process Simulation Test) 이라고도함. 6.2 무균공정 (Aseptic Processing): 부유입자, 미생물의오염을허용기준이내로관리하기위해제조지원시설의공급, 원자재, 기계및작업원을규제하는관리환경에서무균물질을제조하는공정을의미함. 6.3 최악조건 (Worst Case): 표준작업절차범위내에있으면서이상적인조건에비하여공정이나제품이실패할기회가가장많은공정이나환경의상한선과하한선기준을포괄하는한세트의조건을의미함. 7 절차 7.1 의주기 7.1.1 최초밸리데이션
시행일자 (Effective Date) : 페이지번호 (Page No.) : 5 of 12 7.1.1.1 신규설비및신규제조공정도입시에는최초제조단위를제조하기전에을연속적으로 3 회실시함. 7.1.1.2 은아래의사항을포함하여실시함. 7.1.1.2.1 가능한실제무균제조공정의조건과동일하게시뮬레이션을하여실시함. 7.1.1.2.2 모든중요제조단계 ( 예 : 조제, 충전, 캡핑, 동결건조 ) 를시뮬레이션하여실시함. 7.1.1.2.3 부유입자를포함하여작업장및작업원에대한미생물모니터링을실시함. 7.1.1.2.4 제균여과한배지의무균보증시험을실시함. 7.1.1.2.5 배지충전을실시하는동안최악조건을적용하여실시함. 7.1.1.2.6 충전된배지의배지성능시험을실시함. 7.1.1.2.7 충전된용기의오염확인을위한육안검사를실시함. 7.1.2 재밸리데이션 7.1.2.1 주기적재밸리데이션 7.1.2.1.1 밸리데이션이된설비및제조공정에서는최초밸리데이션결과보고서에명시된주기에따라을실시함. 원칙적으로반년 (6 개월 ) 마다을 1 회실시하며, 만약부적합판정을받을경우재밸리데이션의주기및횟수를강화함. 7.1.2.1.2 재밸리데이션은실제제조시간을적용해서실시함. 7.1.2.2 변경시재밸리데이션 7.1.2.2.1 무균공정에영향을끼치는주요변경시에는을연속적으로 3 회실시함. 7.1.2.2.2 단순변경시에는 1 주일동안환경모니터링를실시함으로써무균지역의환경을평가함. 표 1. 주기및횟수 밸리데이션조건실시조건시험주기및횟수
시행일자 (Effective Date) : 페이지번호 (Page No.) : 6 of 12 밸리데이션조건실시조건시험주기및횟수 최초밸리데이션 신규설비및제조공정도입 시 연속 3 회실시 주기적 밸리데이션이된설비및제 조공정 최초밸리데이션결과보고서에명시된주기에따름 * 원칙적으로 6 개월마다 1 회실시 주요설비의수리혹은이전 재밸리 설치후 데이션 변경 시 주요변경 제품의품질에중대한결함이발생하였을때일상제조공정의결과부적합이발생한경우 연속 3 회실시 단순변경 제품의품질에영향을끼치 지않은경우 환경모니터링실시 7.2 관련문서작성 7.2.1 프로토콜작성및관리 (SOP-QS-2004) 절차에따라작성하고승인관리함. 7.2.2 프로토콜작성시제조지시및기록서를작성할수있도록할수있으며, 제조지시및기록서의작성및관리는제조지시및기록서작성및관리 (SOP-QS-2011) 절차에따름. 7.3 절차 7.3.1 사전준비 7.3.1.1 배지조제와제균여과에사용되는탱크, 제균여과시스템들은해당기계의표준작업절차서에따라세척및멸균함.
시행일자 (Effective Date) : 페이지번호 (Page No.) : 7 of 12 7.3.1.1.1 멸균후에는멸균기록지등모든기록지를해당제조지시및기록서에첨부하여관리함. 7.3.1.2 충전에사용할용기를준비함. 7.3.1.2.1 바이알의경우, 바이알세척기에서세척한후발열성물질을제거하기위해터널멸균기에서바이알을멸균하여준비함. 7.3.1.3 충전에사용할충전세트및기타도구를준비함. 7.3.1.3.1 충전세트는멸균절차에따라고압증기멸균기에서규정된멸균조건 (121.1 C, 20 분 ) 으로멸균함. 7.3.1.3.2 바이알의경우, 고무마개를멸균절차에따라고압증기멸균기에서규정된멸균조건 (121.1 C, 20 분 ) 으로멸균하여준비하고, 알루미늄캡을해당제조지시및기록서에따라준비함. 7.3.1.3.2.1 멸균시사용한멸균테이프, 멸균기록지등을해당제조지시및기록서에첨부함. 7.3.1.4 제조지시및기록서에서정한배지의양과주사용수의양을계산하여조제함. 특별한언급이없으면 Soybean Casein Digest Medium 30 g, 주사용수 1L 로계산하여조제함. 7.3.1.5 조제된배지를각제품의제균여과공정과동일한조건으로제균여과를실시한후충전용배지와무균시험용배지를구분하여무균시험용배지를아래와같이준비함. 7.3.2 배지충전 7.3.1.5.1 제균여과된배지를준비된두개의검체채취용용기에용기용량의 50 % 이상을무균적으로취한후고무마개로막고 무균시험용 이라고표시함. 7.3.1.5.2 무균시험용배지가든검체채취용기는 7.3.4 항에따라충전된용기와동일한배양조건에서 14 일동안배양시킨후균의증식여부를확인함. 7.3.1.5.3 무균시험용배지의허용기준은배양하였을때모두음성이어야함. 7.3.2.1 각제품의제조지시및기록서의충전조건에따라서배지의충전을실시함.
시행일자 (Effective Date) : 페이지번호 (Page No.) : 8 of 12 7.3.2.2 충전수량은아래와같이설정함. 7.3.2.2.1 액상제품의경우에는최소 5,000 용기이상이어야함. 만약 5,000 용기보다적다면, 마지막결과는통계적절차에의해계산됨. ( 충전및고무마개타전 ) 7.3.2.2.2 동결건조제품의경우에는충전, 동결건조기로이송, 동결건조공정시뮬레이션의 3 부분으로구분하여충전단계에서 3,000 용기, 이송단계에서 3,000 용기, 동결건조시뮬레이션단계에서 3,000 용기이상으로있어야함. 7.3.2.3 최악조건은아래와같이설정함. 7.3.2.3.1 작업원의수는실제충전작업원수 + 검증실시자 2 명 ( 품질보증부서담당자및환경모니터링담당자 ) 로설정하고, 충전기의고장을고려하여공무부서인원이참여하여고장이발생했을시보수하는시뮬레이션을실시함. 7.3.2.3.2 충전속도는충전이이루어질수있는가장느린속도 ( 정상적인충전속도의약 20 100 % 의속도 ) 와충전이이루어질수있는가장빠른속도 (100% 속도 ) 를설정함. 7.3.2.3.3 충전중작업중지는다음사항을포함하여설정함. 7.3.2.3.3.1 충전초기충전량조절 7.3.2.3.3.2 충전니들의위치조정 7.3.2.3.3.3 고무마개타전기의위치조정 7.3.2.3.3.4 용기무게측정, 잘덮여지지않은고무마개의조정 7.3.2.3.3.5 충전중고무마개타전및캡핑이이루어지지않는경우수리 7.3.2.3.3.6 10 분간충전정지 7.3.3 작업장환경모니터링 7.3.3.1 배지충전을실시한작업장에서부유입자측정을포함하여미생물환경모니터링 ( 부유균, 낙하균, 표면균및작업원표면균 ) 을관련 SOP 에따라실시함. 7.3.3.2 환경모니터링의허용기준은작업실모니터링 SOP 에규정된작업실청정도시험기준에따라판정하였을때모든시험이적합이어야함
시행일자 (Effective Date) : 페이지번호 (Page No.) : 9 of 12 7.3.4 충전된용기의배양 7.3.4.1 충전된용기의적재가완료된트레이들은뒤집어서배지가용기내부에골고루적시게함. 7.3.4.2 배양온도및시간은아래와같이설정함. 7.3.4.2.1 32.5 ± 2.5 에서 7 일, 22.5 ± 2.5 에서 7 일배양 7.3.4.2.2 32.5 ± 2.5 에서 14 일동안배양 7.3.4.2.3 단, 7 일경과후 1 차적으로배지의오염여부를관찰하고트레이를뒤집어서배지가바이알내부를골고루적시게한후다시 7 일간배양시킨후 2 차적으로배지의오염여부를관찰함. 7.3.5 배지성능시험 7.3.5.1 2 차검병까지모두완료된용기들중균의성장이관찰되지않은용기에서무작위로 5 개의용기를채취하여아래의표준균주를 100cfu/0.1mL 로되게하여각각의용기에접종함. 7.3.5.1.1 Bacillus subtilis (ATCC 6633) 7.3.5.1.2 Staphylococcus aureus (ATCC 6538) 7.3.5.1.3 Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) 7.3.5.1.4 Candida albicans (ATCC 10231) 7.3.5.1.5 Aspergillus niger (ATCC 16404) 7.3.5.2 접종된용기들중 7.3.5.1.1 ~ 7.3.5.1.3 항이접종된용기는 32.5 ± 2.5 에서 3 일간배양하고, 7.3.5.1.4 ~ 7.3.5.1.5 항이접종된용기는 22.5 ± 2.5 에서 5 일간배양하여균의성장여부를관찰함. 7.3.5.3 배지성능시험의허용기준은균을접종하여배양된배지가모두양성이어야함. 7.3.6 오염확인육안검사 7.3.6.1 충전된모든용기는 7.3.4 항에따라배양및관찰을실시하고, 양성인용기가발견된경우에는양성용기가나온트레이의번호를기록함. 7.3.6.1.1 양성인용기는용기시스템의완전성또는자체적인손상에의한오염인지의여부를철저히조사하고, 만약이러한경우로오염되었다고판단될경우그용기는오염도계산에서제외시킴.
시행일자 (Effective Date) : 페이지번호 (Page No.) : 10 of 12 7.3.6.2 오염도 (P) 는아래와같이산출함. 7.3.6.2.1 아래에있는표 1 을참조하여계산식 (1) 에따라오염도 (P) 를계산함. 7.3.6.2.2 오염도의허용기준 (95% 신뢰수준 ) 는 0.1% 미만이어야함. 표 1. 출현오염용기수 (k) 에대한포아송분포의 95% 신뢰상한치 (U) 오염용기개수 (k) 신뢰상한치 (UCL) 0 2.9957 1 4.7439 2 6.2958 3 7.7537 4 9.1537 5 10.5130 6 11.8424 7 13.1481 8 14.4346 9 15.7052 10 16.9622 오염도 (P) = 신뢰상한치 (UCL)/ 총배양용기수 (n) x 100 계산식 (1) 예 ) 총배양용기수 (n) 가 6,300 용기이고, 그중오염된용기가 1 개일때오염도는계산식 (1) 에 n=6,300, UCL=4.7439(k=1) 를대입하여오염도 (P) = 4.7439/6,300 x 100 = 0.0753% 가됨. 7.3.7 미생물동정 7.3.7.1 양성용기중, 용기의기밀성이확인된용기에서나온모든양성용기및작업실및작업원미생물환경모니터링에서검출된균에대하여일탈처리절차 (SOP-QS-4001) 에따라일탈처리보고하고, 품질관리부서에미생물동정을의뢰함.
시행일자 (Effective Date) : 페이지번호 (Page No.) : 11 of 12 7.3.7.2 품질관리부서의미생물동정시험자는미생물동정방법 SOP 에따라미생물동정을실시하여실패원인조사시근거데이터로활용할수있도록함. 7.4 부적합시조치사항 7.4.1 이나작업장환경모니터링에서부적합시일탈처리절차 (SOP- QS-4001) 에따라일탈처리보고함. 7.4.2 일탈처리보고후원인조사는최소한아래의항목들을포함하여실시함. 7.4.2.1 조제, 충전, 최종공정에참여하는작업원들의갱의절차뿐만아니라무균작업기술에대한조사 7.4.2.2 탱크, 제균필터와같은생산설비의멸균기록확인 7.4.2.3 용기, 고무마개, 피스톤과같은직접자재들의멸균기록확인 7.4.2.4 작업장의청정도, 미립자, HEPA 필터, 환기횟수, 차압등의점검 7.4.2.5 제균여과기와벤트여과기의완전성시험 (bubble point test) 와같은공정요소 7.4.2.6 실시전의제품시험결과확인 7.4.2.7 미생물동정결과 7.4.2.8 세척기기록확인 7.4.2.9 실시동안에조제, 충전, 캡핑과정의조사 7.4.2.10 충전된용기중버려지는용기수와그이유 7.4.3 이러한평가뿐만아니라위의조사로부터평가된결과를모두종합적으로판단하여일탈처리절차 (SOP-QS-4001) 에따라조치사항을실시하고일탈처리보고서를작성함. 7.4.4 품질보증부서책임자는일탈처리보고서의조사결과및조치사항을토대로품질보증부서에서는일탈처리절차 (SOP-QS-4001) 에따라부적합판정된과전, 후제품제조단위품질과의연관성등을종합적으로검토함. 8 관련서식 8.1 일지 (SOP-QS-8008-F01)
시행일자 (Effective Date) : 페이지번호 (Page No.) : 12 of 12 9 개정이력 개정번호 (Revision No.) 시행일자 (Effective Date) 개정내용 (Revision and Justification) 개정자 (Revised By) 00 제정 ššš
일지 검체명 시험자 시험방법 검체번호 시험일자 인큐베이터 ID 시험기준 출현오염용기수 (k) 에대한포아송분포의 95% 신뢰상한치 (UCL) 오염용기개수 (k) 신뢰상한치 (UCL) 오염용기개수 (k) 신뢰상한치 (UCL) 0 2.9957 6 11.8424 1 4.7439 7 13.1481 2 6.2958 8 14.4346 3 7.7537 9 15.7052 4 9.1537 10 16.9622 5 10.5130 오염도 (P) 계산식 신뢰상한치 (UCL)/ 총배양용기수 (n) x 100 허용오염도 (%) 0.1% 미만이어야함. 시험결과 Tray No. 1 차확인 ( 양성용기수 ) 2 차확인 ( 양성용기수 ) Total Tray No. 1 차확인 ( 양성용기수 ) 2 차확인 ( 양성용기수 ) Total 1 차확인일자 2 차확인일자 총배양용기수 오염도 (P) 총양성용기수 판정 성명 / 서명일자비고 확인자 SOP-QS-8008-F01/01 1of1 [ 회사명 ]