대한내과학회지: 제 78권부록1호 2010 개원의연수강좌 전남대학교의과대학내과학교실 강호철 예민한 TSH 검사법과유리(free) 갑상선호르몬측정법의일반화로갑상선기능에대한평가가대부분의경우매우단순화되었으나몇몇질환상태에서는오류에빠질수있다 1,2). 시상하부-뇌하수체질환의경우정상적인시상하부-뇌하수체-갑상선축의관계를신뢰할수없으므로검사의해석에매우주의해야하며 3) 다양한갑상선질환의치료경과중시행된검사는복용하는약제혹은 TSH 의평형상태(equilibrium state) 도달여부에따라전혀다른결과로해석될수있다 4,5). 유리갑상선호르몬측정법의이용으로갑상선호르몬결합단백질(thyroid hormone binding proteins) 의변화로인한오류는감소했으나현재이용되고있는유리갑상선호르몬측정법은직접유리갑상선호르몬을측정하는것은아니므로, 그단점이두드러지는몇몇경우를기억해야한다 6,7). 전신질환에동반되는갑상선기능이상 (nonthyroidal illness syndrome, NTIS) 의해석은매우복잡하여결론에도달하지못하는경우가있고다양한약제의영향에의한갑상선기능검사상의이상은임상가를매우곤혹스럽게하기도한다 8,9). 갑상선기능검사를정확하게해석하기위해서는갑상선질환의병태생리를정확하게이해하는것이선행되어야하며검사결과를임상적맥락(clinical context) 에서해석하는습관이필요하다. 갑상선기능검사의결과와환자의임상상이일치하지않는경우그해석을다시시작해야하는데, 이는극단적인경우정상갑상선기능검사결과에도갑상선질환이있을수있기때문이다 10-12). 저자는임상가들이쉽게오류에빠질수있는증례를중심으로을이야기하고자한다. Table 1. 증례 1의갑상선기능검사 ( ) Free T 4 (0.8~1.71 ng/dl) 0.491 T 3 (0.6~1.6 ng/ml) 0.626 TSH (0.4~4.5 µu/ml) 2.71 Anti-TPO Ab (-) (-) Anti-Thyroglobulin Ab (-) (-) 의크기가작다는사실에유의하여 free T 4 를더유심히보게되었고과거력상특징적인쉬한증후군 (Sheehan syndrome) 의병력이있음을확인하였다. 복합뇌하수체자극검사를통해범발성뇌하수체저하증을진단하였고뇌하수체 MRI상 empty sella 를확인하였다( 그림 2). 갑상선우엽에서시행한 FNA결과는교질(colloid) 이풍부한선종양증식증(adenomatous goiter) 소견을보였으며현재 prednisolone 5 mg/ 일과 levothyroxine 100 µg/ 일을투여하고있다. 쉬한증후군에의한중추성갑상선저하증 (central hypothyroidism) 증례이다. 통상시상하부 -뇌하수체질환에의한중추 증례 1 우연히발견된갑상선결절에대한평가를원하는 67세여자환자의갑상선기능검사결과( 표 1) 와갑상선초음파소견( 그림 1) 이다. 진단은? 갑상선미세침흡인세포검사(FNA) 을시행하기전관찰한갑상선기능검사결과로 TSH가정상이므로단순히정상갑상선기능으로판단하기쉽다. 갑상선초음파시행중갑상선 Figure 1. (A) 증례 1 의갑상선초음파소견, 갑상선이작고우엽에저에코를보이는작은결절이보인다( 화살표). (B) 비교를위한정상갑상선의초음파소견. - S18 -
강호철. Figure 2. 증례의뇌하수체빈안장소견이보이며 1 MRI. 뇌하수체후엽의밝은점이관찰된다. 성갑상선저하증은낮은 TSH 결과를보일것으로생각하기쉬우나그렇지않은경우가흔하며특히쉬한증후군에서는 TSH가정상이거나정상보다약간높은결과를보인다 13-16). 실제생물학적활성이적은 TSH가지속적으로분비되며정상인에서보이는야간 TSH 분비증가(surge) 는소실된다 14,15). 이와같은현상은다른원인에의한중추성갑상선저하증에서도관찰되는소견이며특히시상하부에서분비되는 TRH 의분비장애가있을시두드러진다 17,18). 다양한갑상선질환에서 TSH와유리 T 4 의관계를보여주는그림 3을보면중추성갑상선저하증의경우 TSH 분포가낮음- 정상- 정상보다약간높음영역에걸쳐넓게분포하고있다는것을알수있다 5). TSH-유리 T 4 의관계에유의하며진료시환자의병력과신체검사에신중해야한다.TSH가약간증가되고유리 T 4 가감소되어있는경우원발성갑상선저하증으로판단하고레보티록신보충요법만시행한다면부신위기(adrenal crisis) 를유발할수있다. 반드시부신피질호르몬투여를동시에시작해야하고적절한갑상선호르몬용량의판단은유리 T 4 치를보고판단해야한다. 부족한갑상선호르몬용량에도쉽게 TSH 는정상화혹은억제되므로유리 T 4 를정상범위의상한 50% Figure 3. 다양한갑상선질환에서 TSH-유리 T 4 관계 (from Ref. 5) ). - S19 -
대한내과학회지: 제 78권부록1호 2010 이내에들도록유지한다 11,12). 소아암치료후생존자들에서시행된연구를보면 TSH와 free T 4 만이용한경우대부분의중추성갑상선저하증을진단할수없었고 TSH surge 현상과 TRH 자극검사와같은보다적극적인방법이필요했다고한다 10,11). 그러므로유리 T 4 와 TSH가비록정상범위일지라도환자의병력과임상상을고려하여추가적인검사의필요성을결정해야한다. 증례 2 6개월동안 5 kg의체중감소와더위못견딤을호소하는 45 세남자환자의갑상선기능검사이다. 경부에갑상선종은저명하지않았고혈관잡음은없었으며안구병증은보이지않았다. 약 6개월전갑상선기능검사는정상이었다고하며 4 개월전부터발기부전으로비뇨기과치료중이라고한다. 진단은? 혈청 TSH는갑상선기능평가에서가장중요하며효율적인검사법으로선별검사에가장흔히이용되는검사법이나, 전술했듯이단독으로시행된경우몇몇질환의경우에는정확하게갑상선기능을반영하지못한다 19,20). 최근사용되고있는 3세대 TSH 측정법은 0.01 µu/ml 까지측정할수있어과 Table 2. 증례 2의갑상선기능검사 검사( 참고치) 결과 6개월전내원시 Free T 4 (0.8~1.71 ng/dl) 1.84 2.55 T 3 (0.6~1.6 ng/ml) 2.12 3.67 TSH (0.4~4.5 µu/ml) 3.08 3.8 Anti-TPO Ab Anti-Thyroglobulin Ab Negative Negative 거정상범위의낮은 TSH 값과갑상선항진증의억제된 TSH 값을감별하는데있었던문제점을해소하였다. 증례 2의경우내원시검사결과는유리 T 4 및 T 3 가증가되어있음에도 TSH 는정상범위에있음을알수있다. 이러한 TSH 를 부적절한(inappropriate) TSH 라고하는데이는되먹임기전에의한 TSH 조절의민감성을강조하는용어이다 21). 그림 4는정상시상하부-뇌하수체-갑상선축에의한갑상선기능조절의예민함을잘보여주는그래프로사소한유리 T 4 의변화가큰 TSH의변화를유발하는것을잘보여준다 5). TSH 분비조절은정상범위의유리 T 4 범위에서도이루어지며사소한갑상선기능의변화도현저한 TSH 변화를초래한 Figure 4. TSH와유리 (from Ref. 5) ) T 4 의음의로그선형관계 -. 유리T 4 치가 2배변하면약 100배의 TSH변화를유발한다 - S20 -
강호철. Figure 5. 증례 2 의뇌하수체자기공명영상소견. 뇌하수체거대선종이관찰된다( 화살표). 다. 무증상갑상선저하증(subclinical hypothyroidism) 혹은 무증상갑상선항진증 (subclinical hyperthyroidism) 이라는용어는 TSH 조절의예민함을잘반영하는것이라할수있다. 갑상선기능에대한선별검사로 TSH가추천되는이유도이러한사실에근거하며흔히보는원발성갑상선질환에서는문제가없으나시상하부- 뇌하수체질환, 여러가지약제, 동반되는다른전신질환혹은갑상선항진증치료의초기와같은상황에서는정확하게갑상선기능을반영하지못한다 2,22). 증례 2의경우 6개월전검사에서이미이상소견을보였으나정상 TSH 결과에근거하여갑상선기능은정상이라고 판단한것이오류였다고할수있다. 환자의병력청취및신체검사가시상하부- 뇌하수체질환을진단하는데매우중요하며본증례의경우발기부전의병력이중요하다고할수있다. 신체검사에서도생식선저하증의증거들이관찰되었는데수염및겨드랑털이없었고고환은작았다.TSH-분비뇌하수체선종을생각하고뇌하수체 MRI를시행하였으며거대선종을진단하였다( 그림 5). 유리 T 4 의증가에도정상혹은증가된 TSH를보일수있는질환은 TSH-분비뇌하수체선종과갑상선호르몬저항증후군 (resistance to thyroid hormone, RTH) 이며흔한질환이아니므로갑상선기능검사해석시주의한다 21). 증례 3 2 개월전그레이브스병(Graves disease) 을진단받고 methimazole 20 mg/ 일복용중인 27세여자로부종과피곤감이심해지면갑상선종이악화되어내원하였다. 저명한안구돌출이있었고경부에미만성갑상선종이있었으며다음은갑상선기능검사결과이다. 환자의항갑상선제용량조절에대한결정은? 갑상선항진증으로인한 TSH 억제가정상화되는시간은수개월이필요하며항갑상제투여를시작했다면초기수개 Figure 6. 갑상선질환의치료와시기에따른적절한 (from Ref. 5) ) - S21 -
대한내과학회지: 제 78권부록1호 2010 Table 3. 증례 3의갑상선기능검사 검사( 참고치) 결과 Free T 4 (0.8~1.71 ng/dl) 0.45 TSH (0.4~4.5 µu/ml) <0.01 TBII (<15%) 85% 월간은유리 T 4 가 TSH보다더갑상선상태를잘반영한다 23). 억제된 TSH를근거로항갑상선제용량을증량한다면환자의갑상선저하증은더심해질것이며갑상선종의크기도증가할것이다. 항갑상선제용량을감량하거나기존의항갑상선제를유지하며레보티록신을동시에투여한다면( 차단-보충요법, block-replacement therapy) 환자의증상을호전시키고갑상선기능을정상화시킬수있다. 잠시항갑상선제를중단하는방법은다시갑상선항진증을악화시키므로좋지않은방법이다. 원발성갑상선저하증의치료에있어서도갑상선호르몬증가된 TSH가평형상태에도달하는데는약 6~8주가소요되므로용량조절을위해 TSH 검사를빨리시행하는것은옳지않다. 갑상선질환의치료와관련하여그시기에따다가장적절하게갑상선기능을반영하는검사들을나열하면그림 6 과같다. 증례 4 29세여자환자로임신 21 주이며호흡곤란, 심계항진을호소하여시행한갑상선기능검사결과이다. 환자의갑상선기능상태는? 혈액내의갑상선호르몬은대부분갑상선호르몬결합단백에결합된형태로존재하므로갑상선호르몬결합단백의농도가변화하는상황에서 T 4 는정확하게갑상선상태를반영하지못한다. 대표적인갑상선호르몬결합단백은티록신결합글로불린(thyroxine-binding globulin, TBG) 으로임신시증가하며그결과임신시에는 T 4 의상한은비임신시상한치의 24-26) 약 1.5배정도로증가하므로해석에유의한다. 임신의경과에따라유리 T 4 는점차낮아지는데이는흔히사용하는 Table 4. 증례 4의갑상선기능검사 검사( 참고치) 결과 T 4 (4~12 µg/dl) 17 TSH (0.4~4.5 µu/ml) 1.1 항 TPO 항체 (-) (-) 유리호르몬검사법이임신시변화되는갑상선호르몬결합단백의변화를적절히반영하지못하기때문이다. 진단에어려움이있다면총 T 4 를측정하고비임신시상한치의 1.5배를적용하면정확한갑상선기능의해석이가능하다 6,7). 갑상선호르몬결합단백의변화에의해혈청티록신이증가하는것을 정상갑상선기능고티록신혈증(euthyroid hyperthyroxinemia) 라고하며대표적인원인들은표 5 와같다. TBG가감소하는경우 T 4 는감소하지만유리 T 4 는정상이므로같은맥락에서갑상선기능을해석해야한다. 혈청 T 3 의측정은갑상선항진증증상이있으나유리 T 4 는정상이며 TSH는억제되어있는상황에서 T 3 중독증 (T 3 toxicosis) 의유무를확인하는데유용하다. 하지만갑상선저하증을진단하기위해총 T 3 을사용하는것은바람직하지않다. 왜냐하면갑상선저하증이진행하더라고보상기전이작동하여 T 4 T 3 전환이증가하므로혈청총 T 3 는정상범위를유지할수있기때문이다. 증례 4의경우임신상태에서증가된 TBG의영향으로총 T 4 는증가하지만 TSH는정상이므로환자는정상갑상선기능상태이다. 임신시에는기초대사율이상승하여갑상선항진증과유사한증상을호소할수있고요오드섭취가부족한경우갑상선종도발생할수있으므로시유의한다. 임신전이미갑상선저하증으로레보티록신을복용하고있는환자에서는임신초기에( 생각보다조기에) TBG 증가로갑상선호르몬요구량도증가하게되므로( 보통약 50% 정도) 매달갑상선기능검사를시행하여용량조절을시행해야한다 27,28). 혈청유리 T 4 는 TBG와같은갑상선호르몬결합단백의영향을배제할수있어최근에는 TSH와함께갑상선기능을평가하기위해흔히시행되는검사법이다. 면역측정법이도입되기전에는 T 3 레진섭취율 (T 3 resin uptake) 과그결과를근거로한유리T 4 지표 (free T 4 index) 가결합단백의영향을배제하기위해사용되었으나이러한방법은최근거의사용되지않는다. 하지만현재사용되는유리 T 4 면역측정법들은실제직접유리호르몬을측정하는것은아니며단지유리 T 4 치를추정하는검사이고검사키트마다그특성에차이가 Table 5. 정상갑상선기능고티록신혈증의원인 Estrogen exposure (such as oral contraceptive pills and pregnancy) Medications: tamoxifen, raloxifene, clofibrate, 5-FU, perphernazine, methadone Familial dysalbuminemic hyperthyroxinemaia (in Hispanics) T 4-antibody associated hyperthyroxinemaia Acute intermittent porphyria - S22 -
강호철. 있으므로해석에유의한다. 직접유리 T 4 를측정하는방법으로평형투석법(equilibrium dialysis) 이있으나검사시간이많이소요되고고가이며이검사법역시오류에서자유롭지못하다 6). 증례 5 1 개월전부터발생한허약감, 심계항진과경부통증을호소하는 49세남자로 5 kg 의체중감소가있었다고한다. 신체검사상심박동은역동적이고빨랐으며경부에압통이있는경 미한갑상선종과우엽에약 2 cm 크기의종물이촉진되었다. 혈압 130/75 mmhg, 체온 37.6, 호흡수분당 17회였으며 다음은검사실소견과갑상선초음파소견이다. 진단과치료는? 갑상선중독증증상을호소하는환자에서감별진단은갑상선염과같은일시적인갑상선파괴로인한갑상선중독증 (thyrotoxicosis) 과그레이브스병의감별이중요한데그이유는치료의방향이전혀다르기때문이다 29-31). 본증례는아급성갑상선염(subacute granulomatous thyroiditis) 으로인한일시적인갑상선중독증환자로치료의방향은갑상선중독증의증상조절과염증을감소시키는방향으로이루어져야한다. 특징적인갑상선중독기갑상선저하기갑상선기능회복 31) 기의경과를취하며각기는약 4~6주정도지속된다. 갑상선중독기는갑상선소포구조파괴로인한갑상선호르몬누출로발생하며진성갑상선항진증은아니므로항갑상선제를사용해서는안된다. 갑상선기능검사상특징은 T 3 증가에비해유리 T 4 의증가가저명하다는것이며이는갑상선파괴로인한호르몬누출을반영하는것으로산후갑상선염, 무통성갑상선염의갑상선중독기에도동일한특징을보인다. 진단에도움이되는검사실소견으로저명한 ESR 증가가있으며흔히경미한간기능이상소견을동반한다. 갑상선중독 Table 6. 증례 5 검사실소견 ( ) Free T 4 (0.7~1.8 ng/dl) 3.15 Total T 3 (0.6~1.6 ng/ml) 1.73 TSH (0.4~4.5 µu/ml) 0.015 ESR (<20 mm/hr) 58 Anti-TPO Ab (-) (-) Anti-Tg Ab (-) (-) 기때그레이브스병과감별이어렵다면방사성요오드섭취율 (RAIU) 을시행하면아급성갑상선염의경우는매우낮으므로 RAIU가증가된그레이브스병과구별할수있으나대부분임상적으로진단할수있다. 컬러도플러갑상선초음파를시행하면아급성갑상선염의염증부위에는혈류가감소한것을확인할수있는데그레이브스병때증가된혈류 (thyroid inferno) 와대조를이루므로감별에도움이된다( 그림 7) 32-34). 갑상선염과그레이브스병의감별에도움이되는소견을요약하면표 7 과같다. 요 다양한갑상선질환들에서혈청유리 T 4 와 TSH관계를보면갑상선기능검사만으로는감별이어려운공통되는부분이있다는것을알수있다( 그림 3). 특히갑상선이외의전신질환이있거나(NTIS) 시상하부-뇌하수체질환처럼정상되먹임기전에문제가있거나전신질환및약제의영향등이복합적으로존재하는경우에는에있어흔히오류를범할수있다. 갑상선질환의치료경과를고려하지않고 TSH 결과만을해석하는것도흔한오류의원인이며, 갑상선중독증의경우초기감별진단과치료방향의 약 A Figure 7. 증례 5 의갑상선초음파검사소견: 갑상선우엽에경계가불분명한저에코성결절성병변이보이며그병변내부에는도플러신호가없다. - S23 - B
대한내과학회지: 제 78권부록1호 2010 Table 7. 그레이브스병과갑상선염의감별 Graves disease Painless thyroiditis Onset insidious acute Severity mild-severe mild Duration >3 months <3 months Goiter less firm, small-large firm, small Bruit (+) (-) Proptosis (+) (-) T 3/T 4 ratio >20 <20 RAIU increased decreased TSH-R Ab (+) (-) 설정에주의해야한다. 환자의증상이급하지않고진단의방향이불분명할때는시간적여유를두고추적검사를해보는것도감별진단의한방법이될수있다. 결론적으로정확한갑상선기능검사의이해를위해서는다양한갑상선질환의병태생리및각검사법의장점과그한계를잘이해하는것이선행되어야할것이며, 숫자로보여지는결과에만집중하기보다는환자의목소리에귀를기울이고진찰시환자의목에서전해오는촉감에보다예민해지려는노력을지속해야할것이다. REFERENCES 1) Supit EJ, Perris AN. Interpretation of laboratory thyroid function tests for the primary care physician. South Med J 95:481-5, 2002 2) Dayan C. Interpretation of thyroid function tests. The Lancet 357:619-624, 2001 3) Wardle C, Fraser W, Squire C. Pitfalls in the use of thyrotropin concentration as a first-line thyroid-function test. The Lancet 357:1013-1014, 2001 4) Stockigt J. Assessment of thyroid function: towards an integrated laboratory-clinical approach. Clin Biochem Rev 24:109-22, 2003 5) Section 2. Pre-Analytic Factors. Thyroid 13:6-18, 2003 6) B. Free Thyroxine (FT4) and Free Triiodothyronine (FT3) Estimate Tests. Thyroid 13:21-32, 2003 7) Stockigt J. FREE THYROID HORMONE MEASUREMENT A Critical Appraisal. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 30:265-289, 2001 8) De Groot LJ. Dangerous dogmas in medicine: the nonthyroidal illness syndrome. J Clin Endocrinol Metab 84:151-64, 1999 9) Surks MI, Sievert R. Drugs and Thyroid Function. N Engl J Med 333:1688-1694, 1995 10) Rose SR, Lustig RH, Pitukcheewanont P, Broome DC, Burghen GA, Li H, Hudson MM, Kun LE, Heideman RL: Diagnosis of hidden central hypothyroidism in survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab 84:4472-9, 1999 11) Rose SR: Cranial irradiation and central hypothyroidism. Trends Endocrinol Metab 12:97-104, 2001 12) Lania A, Persani L, Beck-Peccoz P. Central hypothyroidism. Pituitary 11:181-6, 2008 13) Abucham J, Castro V, Maccagnan P, Vieira JG. Increased thyrotrophin levels and loss of the nocturnal thyrotrophin surge in Sheehan's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 47: 515-22, 1997 14) Oliveira JH, Persani L, Beck-Peccoz P, Abucham J. Investigating the paradox of hypothyroidism and increased serum thyrotropin (TSH) levels in Sheehan's syndrome: characterization of TSH carbohydrate content and bioactivity. J Clin Endocrinol Metab 86:1694-9, 2001 15) MacCagnan P, Oliveira JH, Castro V, Abucham J. Abnormal circadian rhythm and increased non-pulsatile secretion of thyrotrophin in Sheehan's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 51:439-47, 1999 16) Fowler MJ, Pannone AF, Blevins LS, Jr. Pitfalls to avoid while interpreting thyroid function tests: five illustrative cases. South Med J 95:486-92, 2002 17) Persani L, Ferretti E, Borgato S, Faglia G, Beck-Peccoz P. Circulating thyrotropin bioactivity in sporadic central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 85:3631-5, 2000 18) Rose S. Disorders of thyrotropin synthesis, secretion, and function. Current Opinion in Pediatrics 12:375, 2000 19) Ross D. Serum thyroid stimulating hormone measurement for assessment of thyroid function and disease. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 30:245-264, 2001 20) Mittra ES, Niederkohr RD, Rodriguez C, El-Maghraby T, McDougall IR. Uncommon Causes of Thyrotoxicosis. J Nucl Med 49:265-278, 2008 21) Faglia G, Beck-Peccoz P, Piscitelli G, Medri G. Inappropriate secretion of thyrotropin by the pituitary. Horm Res 26:79-99, 1987 22) Brucker-Davis F, Oldfield EH, Skarulis MC, Doppman JL, Weintraub BD. Thyrotropin-secreting pituitary tumors: diagnostic criteria, thyroid hormone sensitivity, and treatment outcome in 25 patients followed at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab 84:476-86, 1999 23) Cooper DS. Antithyroid Drugs. N Engl J Med 352:905-917, 2005 24) Fantz CR, Dagogo-Jack S, Ladenson JH, Gronowski AM. Thyroid Function during Pregnancy. Clin Chem 45:2250-2258, 1999 25) Brent G. Maternal Thyroid Function: Interpretation of Thyroid Function Tests in Pregnancy. Clinical Obstetrics and Gynecology 40:3, 1997 - S24 -
강호철. 26) Rashid M, Rashid MH. Obstetric management of thyroid disease. Obstet Gynecol Surv 62:680-8; quiz 691, 2007 27) Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, Jarolim P, Fischer GA, Larsen PR. Timing and Magnitude of Increases in Levothyroxine Requirements during Pregnancy in Women with Hypothyroidism. N Engl J Med 351:241-249, 2004 28) Toft A. Increased Levothyroxine Requirements in Pregnancy- Why, When, and How Much? N Engl J Med 351:292-294, 2004 29) Ross DS. Syndromes of thyrotoxicosis with low radioactive iodine uptake. Endocrinol Metab Clin North Am 27:169-85, 1998 30) Brent GA. Graves' Disease. N Engl J Med 358:2594-2605, 2008 31) Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med 348:2646-2655, 2003 32) Hiromatsu Y, Ishibashi M, Miyake I, Soyejima E, Yamashita K, Koike N, Nonaka K. Color Doppler ultrasonography in patients with subacute thyroiditis. Thyroid 9:1189-93, 1999 33) Cappelli C, Pirola I, De Martino E, Agosti B, Delbarba A, Castellano M, Rosei EA. The role of imaging in Graves' disease: a cost-effectiveness analysis. Eur J Radiol 65:99-103, 2008 34) Ota H, Amino N, Morita S, Kobayashi K, Kubota S, Fukata S, Kamiyama N, Miyauchi A. Quantitative measurement of thyroid blood flow for differentiation of painless thyroiditis from Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf) 67:41-5, 2007 - S25 -