Review Article 골다공증치료의최신약들 좌경림 김창환 인하대학교의과대학재활의학교실 New Drugs for Osteoporosis Kyung-Lim Joa, M.D. and Chang-Hwan Kim, M.D. Department of Rehabilitation Medicine, Inha University, College of Medicine, Incheon 22332, Korea Abstract Despite numerous treatments, the majority of Koreans with osteoporosis remain untreated. The newer drugs are now currently used for ostroporosis. In this article, we want to review for the current popular drugs for osteoporosis first, then research for new drugs for osteoporosis; parenteral treatments, intravenous zoledronic acid and subcutaneous denosumab injections and two other daily treatments strontium ranelate and teriparatide. Key Words Osteoporosis, Denosumab, Strontium ranelate, Teriparatide, Zoledronic acid 접수일 : 2016년 2월 15일게재승인일 : 2016년 2월 25일교신저자 : 김창환주소 : 인천중구인항로 27 인하대병원재활의학과 Tel : 82 32 890 2486 Fax : 82 32 890 2486 e-mail : jackokim63@naver.com 서론 골다공증은뼈의내구성이감소하여골절을일으키는근골격계질환이다. 골다공증은대표적인노인성질환으로우리나라도고령화가빨리진행되고있는나라중하나로골다공증환자역시빠른속도로증가하고있다. 1 우리나라 4차국민건강영양조사에따르면 50세이상여성의 35% 정도가골다공증환자인것으로조사되었으며, 1 향후그수가더늘어날것으로예상된다. 골다공증이있는경우여러합병증이발생할수있으며, 이중가장심각한합병증인고관절골절이발생한경우대략사망률이 2.85배증가하는것으로보고되고있다. 2 따라서골다공증환자를적극적으로찾아내고적절한치료를하는것은중요하다. 골다공증환자의증가에따라많은골다공증치료약제가이미개발되었고, 또한현재개발중이다. 골다공증환자가늘 어나면서장기치료에따른부작용문제도대두되고있으며이에따른치료지침의변화에대한논의가현재진행중이다. 여기서는현재사용중인약제를간단히리뷰하고골다공증의최신치료약물에대해알아보고자한다. 본론 1) 약물치료지침 미국골다공증재단 (National Osteoporosis Foundation) 의골다공증진단및치료지침 2010년개정판에따른골다공증치료의적응증은다음과같다. 3 A hip or vertebral (clinical or morphometric) fracture T-score -2.5 at the femoral neck or spine after 16
appropriate evaluation to exclude secondary causes Low bone mass (T-score between -1.0 and -2.5 at the femoral neck or spine) and a 10-year probability of a hip fracture 3% or a 10-year probability of a major osteoporosis-related fracture 20% based on the USadapted WHO algorithm 이에따르면골감소증 (-2.5<T-score<-1.0) 인경우 WHO가제시한 10년내골절위험도를이용하여치료를결정할것을권고하고있다. 그동안골밀도만으로의치료결정에는한계가있었기때문에 2004년 WHO, ASBMR, IOF, ISCD, NOF를각각대표하는 20명의전문가로구성된위원회에서 Rotterdam, EVOS/EPOS, CaMos, Rochester, Sheffield, Dubbo, EPIDOS, OFFELY, Kuopio, Hiroshima, Gothenburg I, II 등 12개의전향적 Cohorts 연구결과를분석하여 10년내골절위험도를평가하는모델 [the World Health Organization (WHO) Fracture Risk Assessment Tool (FRAX)] 을개발하였으며, 4 이는 http://www.shef. ac.uk/frax에서이용가능하며, 2010년부터는한국인에대한 FRAX도개발되었다. 2) 골다공증의치료약제 (1) 칼슘, 비타민 D 골다공증을예방하고치료하기위해서는적절한칼슘과비타민 D의섭취가필요하며이는골다공증의예방과치료에사용되는다른약제와함께기본적으로투여되어야한다. 최근뉴질랜드연구 5 와메타분석연구 6 에서서양인폐경여성에서칼슘보충제투여시심근경색의위험을높인다는연구결과가있었다. 그러나위의두연구만으로는증거가불충분하고칼슘보충이폐경후골소실을감소시킨다는여러보고가있으며, 이후발표된다른연구에서심근경색의위험을확인하지못하였기때문에, 7 골다공증치료에있어서현재국내에서칼슘보충제를제한할이유는없다고생각한다. 2011년 8 월한국여성건강및골다공증재단 대한골다공증학회 대한산부인과내분비학회공동주최 Positioning Meeting의칼슘및비타민 D 권고안 8 에따르면 1일권장총섭취량칼슘원소 (elementary calcium) 기준으로 19-50세는 800-1,000 mg, 50세이상은 1,000-1,200 mg이며, 최대흡수를위해서는 1 회 500 mg 이하로분복한다. 그러나칼슘을필요량이상섭취시켜도더이상의이익은없고, 과도한칼슘보충은신결석 의발생위험을증가시킬수있으며, 고령이거나신부전이있는경우과다한칼슘섭취로인해심근경색등심혈관질환의위험이증가할수도있으므로주의해야한다. 비타민 D의경우, 우리나라는전세계적으로비타민 D 결핍이가장많은나라중의하나로, 9 4차국민건강영양조사에따르면 30 ng/ml 기준으로우리나라비타민 D 부족은남성 86.8%, 여성 93.3% 에이른다. 10 2011년 8월한국여성건강및골다공증재단 대한골다공증학회 대한산부인과내분비학회공동주최 Positioning Meeting의칼슘및비타민 D 권고안 8 에따르면비타민 D 보조제의 1일권장량은근골격계에대한효과가입증된 1일 800 IU로한다. 비타민 D 보충으로적절농도를유지시낙상위험감소와이에따른골절예방효과가기대된다. (2) 비스포스네이트뼈표면에침착되어파골세포 (osteoclast) 를억제함으로써골흡수를억제하는비스포스포네이트는약 30년전임상에도입되었으며이후골질환치료에새로운영역이시작되었다. 비스포스포네이트는 pyrophosphonate의 P-O-P 구조의산소를탄소로치환한 P-C-P 구조를가지는합성유도체로써 1세대비스포스포네이트인에티드로네이트에서이보다 20,000 이상효능이뛰어나다고알려져있는졸레드로네이트 (zoledronate) 까지많은종류의비스포스포네이트가소개되고임상에서골다공증의치료에사용되고있다. 11 일반적으로독성이별로없으나경구투여시경도의소화관증상이나타날수있다. 따라서경구약제는공복시약 150 ml 이상의충분한양의물과같이복용후 30분-1시간동안공복을유지하면서눕지않도록한다. 비스포네이트장기복용환자가늘어나면서장기복용에따른새로운부작용이발견되고있다. 먼저악골 ( 턱뼈 ) 괴사의경우드물게자연적으로발생하기도하지만주로치과수술후에주로발견이된다. 최근보고가되고있는또따른비스포스포네이트복용에따른부작용은비전형적대퇴골골절로장기간비스포스포네이트로인한골재형성의과도한억제로인한것으로생각하고있다. 아직명확히밝혀진바는없으나, 드물게 3년이상장기복용자에서비전형적대퇴골골절이보고되고있어주의를요한다. 12 비스포스포네이트를과연얼마동안투여해야하는지에대한것은아직밝혀진바가없다. 알렌드로네이트를 10년간투여한연구가있으나, 13 다른약제를장기간투여한연구는아직없다. 그러나장기간사용시발생할수있는부작용을고려하였을때환자가골절의중간위험군이하인경우 5년간치 17
료후약제휴식기를주는것을고려해볼수있다. 약제휴식 기동안에는칼슘, 비타민 D 제제를투여하면서매년골밀도 변화를추적관찰하며골밀도의감소가관찰되는경우재투여 를하도록한다. 그러나골절의고위험군인경우골절에대한 효과를더우선하여 5 년이상의투여를고려해볼수있으며, 여성호르몬수용체조절제로의약제변경을고려해볼수있 다. 비스포스포네이트 10 년이상사용에대한안정성에대해 서는아직밝혀진바가없다. (3) 선택적에스트로겐수용체조절제제제 선택적에스트로겐수용체조절제 (selective estrogen receptor modulator, SERM) 는비스테로이드성제제이지만, 에스트로겐수용체에작용하여선택적으로에스트로겐작용 제또는길항제로작용한다. 골조직에는작용제로, 유방과자 궁에서는길항제로작용하는약제이다. 그작용기전은명확하 게규명되지않았으며, 약제로는랄록시펜과바제독시펜이시 판되고있다. 이약제는골밀도보다는골질개선에효과는보 이는약제로알려져있다. 랄록시펜의경우 Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) 연구에의하면골 밀도의변화는복용최초 1 년부터증가하여이후 2-3 년동안 약 2-3% 증가하는것으로알려져있으며, 4 년동안골밀도 는척추에서 2.6%, 대퇴골에서는 2.1% 증가하는것으로보고 되고있다. 특별한합병증이나식사및타약제와연관이없는 안전한약제로알려져있지만열성홍조, 하지경련, 심부정맥 혈전증등이발생할수있어수술후원활한보행이가능해진 14, 15 후사용을권장하는것이좋다고하겠다. (4) 부갑상선호르몬제제부갑상선호르몬제제 (PTH (1-34)) 는골다공증이진단된폐경후여성및남성그리고스테로이드유발골다공증에서골밀도증가효과가입증되었으며, 16, 17 비스포스포네이트제제와의비교에서도우월한골밀도증가효과가보고된바있다. 18 폐경후골다공증여성에서매일 20 μg의 PTH (1-34) 투여로평균 21개월동안요추골의골밀도가 10% 정도증가하였으며, 척추및비척추골의골절률이대조군에비해각각 65% 와 53% 감소하였다. 16 PTH는우선적으로조골세포를활성화시키며, 이후파골세포도자극하게되는상황에서골형성촉진기간 (anabolic window) 이발생하게된다. 이때가골형성수치가최고에이르는기간이된다. 이러한현상은임상연구자료중골전환표지인자의변화를보면확인할수있다. 즉 PTH의투여후골형성촉진인자가먼저상승하고약 3개월이후에골흡수표지자가상승하면서전체골량이증가하게되는것이다. 부작용중가장흔한것은고칼슘혈증으로 1-3% 의환자에서발생하는것으로알려져있으며, 고칼슘혈증이발생하면우선적으로칼슘이나비타민 D의용량을줄여야한다. 이러한방법으로도교정이되지않으면 PTH의투여를 2일에한번으로투여하게되면대개해결이되는것으로알려져있다. 19 3) 최신골다공증치료약제최근골다공증치료약제에대한리스트와적응증에대한것은 Table 1에정리되어있다. 각각의약제에대해간단히알아보고자한다. Table 1. Newer Drugs for the Treatment of Osteoporosis Administration Denosumab Strontium ranelate Zoledronic acid Teparatide 60 mc SC every six months Limitations Lacks long-term data Increased DVTs, rash Compliance 2 g daily as oral power 5 mg IV yearly 20 microgram SC daily Must be given IV Lacks long-term data Restricted use Lacks long-term data Advantages Compliance Long-term data are available Compliance Anabolic effects Fracture risk reduction in postmenopausal women Fracture risk reduction in men Vertebral, nonvertebral, hip Vertebral, non-vertebral, hip (age>74, T-score -3 or less) Vertebral, non-vertebral, hip No data No data Clinical vertebral, nonvertebral fractures, clinical fractures Mortality reduction No No Yes (post-hip fracture) No SC: subcutaneous, IV: intravenous Vertebral, nonvertebral Vertebral 18
(1) Denosumab Denosumab은 RANKL (receptor activator of nuclear factor-kb ligand) 에대한 monoclonal antibody로 osteoclast의작용을억제한다. Osteoclast 형성과분화를억제함으로가역적으로골파괴를억제한다. Denosumab의장점은소화기계부작용이적다는것이고, 이러한소화기계부작용은널리쓰이는 bisphosphonate의단점으로환자의약순응도를감소시키는주된이유였다. 비타민 D와칼슘의보충이먼저적절히이루어져야하는데그이유는, denosumab 치료후저칼슘혈증이생길수있기때문이다. 약에의한흔한부작용은근골격계통증, 고지혈증등이며드물게저칼슘혈증이생길수있다. 20 (2) Strontium ranelate Strontium ranelate의약기전은명확히밝혀지진않았지만매일경구섭취가가능한이약은골흡수를감소시키는것으로알려져있으며골형성과골의미세구조를유지하는데도도움을준다. 저녁식사 2시간이후섭취하는것이좋으며칼슘과같이섭취해선안된다. 척추와고관절의골절은 41% 감소시키고비척추골절을 16% 감소시키는것으로알려져있다. 21 부작용으로는 placebo군에비해심부정맥혈전증이높아진다는것 (relative risk 1.4) 이며, 드물게과민증을일으키기도한다. (3) Zoledronic acid Zoledronic acid는 bisphosphonates 계열의약물로파제트병이나전이성유방암, 부갑상선종양, 다발성골수종등의암으로인한고칼슘혈증의치료에사용된다. Zoledronic acid는혈중칼슘농도를조절하는내인성 pyrophosphate와유사한구조이면서기존의 bisphosphonates (clodronate, etidronate, tiludronate 등 ) 와는달리질소를함유한 imidazole 환을가지고있기때문에골재흡수 (bone resorption) 를억제하는효력이매우강한특징이있다. Zoledronic acid는골기질성분인 hydroxyapaptite의칼슘과킬레이트화함으로써칼슘이혈중으로재흡수되는것을억제한다. 22 또한 farnesyl diphosphate synthase를억제함으로써파골세포에있는 G-단백질의 prenylation을방해하여골재흡수를촉진시키는파골세포의 apoptosis를유도하여파골세포를감소시킴으로써혈중칼슘농도를조절하게된다. Zoledronic acid는혈중에서골속으로신속하게흡 수되어골에저장되며, 골내반감기가길어서 1회의정맥주입으로골재흡수작용을지속시킬수있다. 그러나혈중의 bisphosphonates는반감기가 0.5-2시간으로매우짧으며, 대사되지않은채로신장을통해배설되므로신손상환자에대해서는용량조절이필요하다. Zoledronic acid는경구투여시의흡수율이낮고불규칙하며음식물과의상호작용이있으므로유제품과함께복용하지않아야한다. Zoledronic acid 의부작용은다른 bisphosphonates에서보고된부작용과거의유사하지만경미하고일시적으로나타난다. Zoledronic acid의정맥투여로인한열이가장보편적인현상이며, 오심및구토와같은위장관계증상및독감유사증후군 ( 열, 오한, 골통증, 관절통, 근육통등 ) 이나타난다. 23 Zoledronic acid 는미국 FDA에서 2001년 8월 20일악성종양으로인한고칼슘혈증 (hypercalcemia of malignancy, HCM) 에대해승인을받았으며, 한국에서는한국희귀의약품센터로부터 2001 년 8월 13일고칼슘혈증에대한희귀의약품으로지정되었다. Zoledronic acid는골다공증이나폐경후골관절염에대한적응증을승인받지않았지만, 기존의 bisphosphonates와유사한기전으로골재흡수를억제하므로더많은임상시험을통해골다공증및폐경후골관절염의예방법으로사용되기를기대해본다. (4) Teparatide 유전자재조합부갑상선호르몬 1-34 (teriparatide) 주사제는골형성촉진제로서폐경기골다공증, 남성골다공증, 글루코코르티코이드유발골다공증에사용되고있다. Teriparatide 임상시험에서관찰된이상반응으로는두통, 하지통증과함께경미한혈액및소변내칼슘농도의증가가있다. 24, 25 권장용량은 1일 1회 20 μg을대퇴부또는복부에피하주사한다. 환자들은올바른주사방법에대하여교육을받아야한다. 이약의투약기간은최대 24개월이다. 한환자의일생에서이약의 24개월과정을반복해서는안된다. 결론 인구의고령화로인하여골다공증환자가빠른속도로증가할것으로예상되나, 진단율과치료율이이에미치지못하며, 심지어의사들조차골다공증을반드시치료해야하는병으로 19
인식하지못하는경우가있다. 노령인구에서골다공증으로인한골절의증가는향후사회경제학적으로큰영향을미칠것으로생각된다. 따라서골다공증환자를적극적으로찾아내고치료하려는노력이필요하다. 골다공증치료의새로운약제제는기존의약들이가지고있던특성들을보완하는새로운시도가될수있다. REFERENCES 1. The Korea Institute for Health and Social Affairs and the Korea Centers for Disease Control and Prevention. The fourth Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES); 2008 2. Kang HY, Yang KH, Kim YN, Moon SH, Choi WJ, Kang DR, et al. Incidence and mortality of hip fracture among the elderly population in South Korea: a population-based study using the national health insurance claims data. BMC Public Health 2010;10:230 3. National Osteoporosis Foundation. Clinician s guide to prevent and treatment of osteoporosis. National Osteoporosis Foundation, Washington, DC, USA; 2010 4. World Health Organization. FRAX WHO fracture risk assessment tool. World Health Organization, Geneva, Switzerland; 2008 5. Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN, Mason B, Horne A, Ames R, et al. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ 2008;336:262-266 6. Bolland MJ, Avenell A, Baron JA, Grey A, MacLennan GS, Gamble GD, et al. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events:meta-analysis. BMJ 2010;341:c3691 7. Nordin BE, Lewis JR, Daly RM, Horowitz J, Metcalfe A, Lange K, et al. The calcium scare--what would Austin Bradford Hill have thought? Osteoporos Int 2011;22:3073-3077 8. Korea Women s Health and Osteoporosis Foundation, Korean Society of Osteoporosis, Korean Society of Gynecologic Endocrinology. Calcium and Vitamin D Recommendation; 2010 9. Lips P, Hosking D, Lippuner K, Norquist JM, Wehren L, Maalouf G, et al. The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation. J Intern Med 2006;260:245-254 10. Choi HS, Oh HJ, Choi H, Choi WH, Kim JG, Kim KM, et al. Vitamin D insufficiency in Korea--a greater threat to younger generation: the Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES) 2008. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:643-651 11. Fleisch HA. Bisphosphonates: preclinical aspects and use in osteoporosis. Ann Med 1997;29:55-62 12. Shane E, Burr D, Ebeling PR, Abrahamsen B, Adler RA, Brown TD, et al; American Society for Bone and Mineral Research. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010;25:2267-2294 13. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al; Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:1189-1199 14. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of ver-tebral fracture risk in postmenopausal women with osteo-porosis treated with raloxifene: results from a 3-year random-ized clinical trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation (MORE) investigators. JAMA 1999;282:637-645 15. Siris ES, Harris ST, Eastell R, Zanchetta JR, Goemaere S, Diez- Perez A, et al; Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE) Investigators. Skeletal effects of raloxifene after 8 years: results from the continuing outcomes relevant to evista (CORE) study. J Bone Miner Res 2005;20:1514-1524 16. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, Adami S, Syversen U, Diez-Perez A, et al: The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003;18:9-17 20
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