반응특징 강한산도 (acidity) 를나타내는 Ca-H 결합을가진케톤, 에스터및아마이드등의카보닐화합물로부터탄소음이온을생성하여탄소친핵체로이용. 친전자성 alkyl halide 또는다른이탈기를대체하는 SN2 알킬화반응 R' N H 2 NR' R 2 imine R 2 R 1

제 2 장 ; 친핵성반응을이용한 탄소 - 탄소결합의형성 합성방법에의한유기화합물의골격을형성하는기본으로, 그과정중하나는친핵성탄소 (nucleophilic carbon) 와 친전자성탄소 (electrophilic carbon) 간의반응

반응특징 강한산도 (acidity) 를나타내는 Ca-H 결합을가진케톤, 에스터및아마이드등의카보닐화합물로부터탄소음이온을생성하여탄소친핵체로이용. 친전자성 alkyl halide 또는다른이탈기를대체하는 SN2 알킬화반응 R' N H 2 NR' R 2 imine R 2 R 1 f ormation R 1 deprotonation of -hydrogen and imine anion f ormation H R 1 N R' R 2 H R 1 N R' R 2 R X -alkylation R R 1 R 2 H 2 hydrolysis R R 1 N R' R 2

2.1 엔올음이온의형성및특성 2.1.1 탈양성자화에의한엔올음이온의형성 유기화합물에서 C H 결합의산도 (acidity, pk a 값으로표시 ) 는카보닐또는다른전자끄는기 (electron withdrawing group) 가존재하면증가전자끄는세기순서 : N 2 > CR > CN @ C 2 R > S 2 R > SR > Ph @ SR > H > R(alkyl) enolate anion H base - R 1 R 2 R 1 R 2 R 1 R 2 H H H H enol R 1 R 2 H

표 1.1 주요화합물의산도 화합물 pk a 화합물 pk a CH 3 C 2 H 5 CH 3 CCH 3 20 CH 2 (CN)C 2 C 2 H 5 9 CH 3 S 2 CH 3 23 CH 2 (CCH 3 ) 2 9 CH 3 C 2 C 2 H 5 25 CH 3 N 2 10 CH 3 CN 25 CH 3 CCH 2 C 2 C 2 H 5 11 HCºCH 25 CH 2 (C 2 C 2 H 5 ) 2 13 C 6 H 5 NH 2 25 H 2 16 (C 6 H 5 ) 2 NH 30 CH 3 H 17 CH 3 SCH 3 35 C 2 H 5 H 18 NH 3 35 (CH 3 ) 3 CH 19 (C 2 H 5 )NH 36 C 6 H 5 CCH 3 19 C 6 H 5 CH 3 37

Enolate 형성조건 평형상태에서아주작은비율 (<1%) 의엔올을포함. 그러나 1,2- 및 1,3- 이중카보닐 (dicarbony) 화합물에서는 >50% 엔올이존재. 용매 : Tetrahydrofuran(THF) 과 1,2-dimethoxyethane(DME), ether, DMS 와 DMF 와같은극성비양성자성용매 엔올음이온을이온쌍 (ion pair) 로부터자유로워지게되면, 반응성이증대. 엔올음이온과알킬화시약과의반응에서첨가용매 (co-solvent) 로사용되는화합물들은 NMP, HMPA, DMPU 가있다.

염기선택 NaH, KH 와같은금속수소화물 (metal hydride) 을염기로사용하면탈양성자화로인해수소기체가발생하여바로반응계에서빠져나감으로써엔올음이온형성이비가역적으로완전히이루어진다. pk 값이 35 이상인 lithium diisopropylamide(lda), pk 값이 30 정도인 lithium disilylamide [alkali-metal-hmds (alkali-metal hexamethylsilazide)]. dimsyl 음이온, triphenylmethyl 음이온, tetramethylpiperidide 음이온 NLi Si NLi Si S= - CLi N Li LDA LHMDS dimsyl triphenylmethyllithium tetramethylpiperidide

2.1.2 엔올음이온형성에서의위치선택성 엔올음이온혼합물의구성 : 반응속도론적 (kinetic) 또는열역학적 (thermodynamic) 요인의영향을받음. 케톤의구조, 염기의세기, 용매의종류, 양이온의종류, 반응온도및첨가물의특성등여러가지실험조건에따름. 속도론적엔올음이온 (kinetic enolate) 의형성 : 탈양성자화가빠르고정량적이며비가역적인조건. 당량의케톤비양성자성용매 LDA 나 LiHMDS 와같은아주강한염기를과량사용 sodium 이나 potassium 보다는 lithium 이더좋음.

E-enolate 형성

엔올음이온의위치이성질체혼합물로부터제조된 TMS enol ether 또는 acetate 의조성은엔올음이온의조성을반영. 2.1.3 간접적엔올음이온의형성방법

trimethylsilylenol ether(tms enol ether) 나 enol acetate 에서 lithium 엔올음이온형성 MeLi 과반응하면각각 -Si 결합및 -C 결합이절단 TMS-enol ether 는 tetraalkylammonium fluoride 에의해서도절단

Lewis 산촉매존재하에서 3 급알킬화시약과높은수율로반응 Silylenol ether 는 TiCl 4, SnCl 4, ZnBr 2 또는 BF 3 Et 2 존재하에서알킬화시약 (RX) 의이온화를촉진시켜서탄소양이온 (R + ) 이형성되어 silylenol ether 와반응. 염기촉매조건에서는진행되지않는 3 차알킬화반응을대체할수있는방법.

α,β- 불포화케톤을 Li/NH 3 를이용하여환원 : 특정한엔올음이온을형성하기위한매우유용한방법

2.2 엔올음이온의알킬화반응 2.2.1 안정화된엔올음이온의알킬화반응 (1) 1,3- 다이케톤의알킬화 1,3- 다이케톤의 C(2)- 수소는 (pka 9) 로 KH 염기에의하여탈양성자화.

(2) 말론산에스터의알킬화 H Ts + CH 2 (CEt) 2 t-buk t-buh H 3 + < 0 o C H (65%) CEt CEt

Lewis산존재하에서 diethyl malonate와아세톤은 2-propylidene 화합물 (A) 을생성하며이는 Grignard 시약에의하여여섯고리중간체를형성한다음가수분해되어2-t-butylmalonate를생성한다

Meisenheimer complex 를경유하는첨가 - 이탈과정으로진행 Cl 2 N N 2 Na CH 2 (CEt) 2 Na + - CH(CEt) 2 Et 2 reflux Br Et 2, reflux Cl CH(CEt) 2 2 N N 2 - Br CH(CEt) 2 2 N N 2 Br (90%) Cl 2 N N 2 - H Br CH(CEt) 2 unstable Meisenheimer complex stable Meisenheimer complex

(3) b- 케토에스터및그유도체의알킬화 Et + Br NaEt EtH reflux, 8 h Et Et i) NaEt ii) n-bui Et n-bu NCCH 2 CEt + Cl Cl NaEt EtH 100 o C, 8 h CN CEt Cl ethyl acetoacetate 부분은결국아세톤 (acetone) 의합성적동등체

에틸아세토아세테이트는말로산에스터와는달리 1,3-dibromopropane 과반응

t-butyl 기를도입하는유용한방법 ethyl acetoacetate 는 BF 3 및 AgCl 4 존재하에서 t-buh 및 t-bubr 과각각반응하여 ethyl 2-t-butylacetoacetate 를생성 Et + (CH 3 ) 3 CH BF 3 0-7 o C F B (CH 3 ) 3 CH F Et + H - BF 3 NaAc H 2 Et (60-67%) Et + (CH 3 ) 3 C-Br AgCl 4 CH 3 N 2 0 o C H Et (CH 3 ) 3 C + - Cl 4 NaHC 3 H 2 (68%) Et

(4) 알킬화된말론산에스터와그유사화합물의가수분해와탈카복시화반응

탈카복시화반응의메커니즘은여섯고리 (6-memberdring) 전이상태를거침

(5) 이중음이온을이용한알킬화반응 C,- 이중음이온의알킬화 아세토아세트산역시아세톤 (acetone) 의합성적동등체로서작용한다

C,C- 이중탄소음이온의알킬화 고지혈증치료제인 atorvastatin 과같은 HMG-CoA 환원효소저해제의합성에이용 CCH 3 i) NaH ii) LDA Li Na CH 3 H CCH 3 F N CH F N HN HN Atorvastatin

2.3 엔아민과이민음이온 2.3.1 생성과특성 p-toluenesulfonic acid 사용 Dean-Stark trap 으로물을제거함 carbinolamine Schiff base Imine 이차아민 (secondary amine)- 엔아민생성

엔아민형성예

엔아민을제조하는데강한화학적탈수제를사용하는방법 titanium tetrachloride(ticl 4 ), Triethoxysilane, 이차아민의질소에 TMS(trimethylsilyl) 기를도입 엔아민의베타 - 탄소는질소원자와의짝지음 (conjugation) 관계로인해친핵성을띤다

엔아민의베타 - 탄소가가지는친핵성때문에엔아민은알킬화반응에있어서중요 피롤리딘과 2-methylcyclohexaone 으로부터형성된엔아민혼합물

2.3.2 알킬화반응 (1) 엔아민의알킬화 2,6- 이중치환사이클로헥사논 (2,6-disubstituted cyclohexanones) 유도체를선택적으로합성 가장성공적인알킬화제로는 methyl iodide, allyl halides, benzyl halides, a-halo esters, a-halo ethers 및 a-halo ketones 등

두개의알킬화제를양쪽알파위치에도입

(2) 이민 ( 엔아민 ) 의알킬화 이민은강염기에의해알파탄소에서탈양성자화되어 엔올음이온의질소동등체를형성 - 생성된이민음이온은메탈로엔아민 (metalloenamine) 으로불리며엔올음이온및알릴음이온의등전자적 (isoelectronic) 구조적인유사체 - 이들은또한아자알릴음이온 (azaallyl anions) 으로도불린다.

2.4 유기금속화합물을이용한알킬화반응 R d- -M d+ 형으로존재하며탄소와금속사이의결합이성격은금속에따라다르며 K(51%), Na(47%), Li(43%), Mg(35%) 및 Cd(15%) 는이온결합의성격 2.4.1 Grignard 시약

(1) 알킬화반응 MgI + I 20 (63%) MgI + p-ts MgBr (61%) -+ MgBr H 3 + H (88%) Br Mg Br (79%) 메틸과같이입체장애가없거나알릴및벤질과같이반응성이큰할로젠화알킬과만나면비교적양호한수율

입체장애가부가된위치에메틸기를도입하는효율적인방법

(2) 카보닐화합물과반응

acid halide, acid anhydride, 에스터는같은당량으로반응하여케톤을중간체로생성한다음 2 번째 Grignard 시약이반응하여 3 차알코올을생성

개미산에스터, dialkyl carbonate 및 C 2 (g) 와반응

개미산, dimethylformamide 및 orthoformate 와반응하여알데하이드생성 acetamide 및 sodium acetate 와반응하여메틸케톤을각각생성

이민및나이트릴화합물과반응하여각각아민및케톤을생성

(3) 짝지운첨가반응 - a,b- 불포화카보닐과같이전자끄는기를가진이중결합화합물은 1,2- 첨가와 1,4- 첨가가경쟁하는메커니즘으로진행. - 입체장애가큰경우를제외하고는 1,2- 첨가반응이지배적. - Cu(I) 존재하에서 1,4- 첨가가지배적

2.4.2 유기리튬 (rganolithium) 시약 R X + 2 Li R Li + LiBr R X + R 1 -Li R Li + R 1 -Br Li N Cl naphthalene N Li + LiCl N + n-buli N CH 2 Li + C 4 H 9 F H + n-buli - 50 o C F Li + C 4 H 9 H CH 3 + t-buli Li 0 o C CH 3

(1) 알킬화반응 유기리튬시약은 Grignard 시약보다친핵성이강하여 Grignard 시약보다우수한알킬화반응. 할로젠의반응성 iodide > bromide > chloride

헤테로원자 (heteroatom) 에인접한 sp 2 및 sp 3 C-H 결합은 n-buli 와같은강한염기에의하여탈양성자화되어탄소음이온을생성

(2) 알데하이드및케톤과의반응

(3) 카복실산및그유도체와의반응 비교적약한친전자체인카복실산염의카보닐탄소도공격할수있어서쉽게케톤을생성한다. 특히메틸리튬은카복실산으로부터메틸케톤을합성하는편리한시약

2.4.3 유기구리시약 (rganocopper reagent): Gilman 시약 유기구리화합물의탄소는음이온의성격이강하여친핵체로작용

(1) 알킬화반응

알데하이드나케톤존재하에서도할로젠화알킬과만반응 2CuLi + Br (65%) (CH 3 ) 2 CuLi + (excess) I Cl - 78 o H C 3 C 15 min (91%) Cl + [Me 3 CCuSPh]Li THF - 60 o C (84-87%)

1,4 첨가반응이주로발생 (2) 짝지운첨가반응

케톤과달리알데하이드와 1,2- 첨가반응으로알코올을생성하며, a- 위치에치환기가있을때 syn- 알코올을주생성물

(3) 기타반응 유기구리시약은에폭사이드와반응하여고리 - 열림반응을수행하며, 알릴위치에이탈기특히아세테이트가존재하는경우치환반응을진행한다. H N Me 2 CuLi H N CH 3 CH Et 2-25 oc Cu Li TiCl 3 H D CCH 3 + Me 2 CuLi D(H) H(D) H 58% d (90-95%) H Ac D H D CuMeLi Me

2.4.4 Acetylide 음이온을이용한반응 (1) 알킬화반응

(2) 카보닐화합물과의반응 (CH 2 ) n n-buli (87%) H Cl C - Li + + CH 3 CCH 3 Cl H (67%) C - Li + Cl + CEt (65%) CEt