(72) 발명자 송, 양 중국 , 지앙수, 리아니운강, 더 10 인더스트리얼서브 - 존오브디벨로프먼트존 리우, 샤오펭 중국 , 지앙수, 리아니운강, 더 10 인더스트리얼서브 - 존오브디벨로프먼트존 장, 춘홍 중국 , 지앙수, 리아니운강,

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다희 남궁
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1 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 9/20 ( ) A61K 31/4184 ( ) A61K 47/02 ( ) A61P 9/12 ( ) (21) 출원번호 (22) 출원일자 ( 국제 ) 2012 년 05 월 18 일 심사청구일자 없음 (85) 번역문제출일자 2013 년 12 월 04 일 (86) 국제출원번호 PCT/CN2012/ (87) 국제공개번호 WO 2012/ 국제공개일자 (30) 우선권주장 2012 년 11 월 29 일 년 05 월 23 일중국 (CN) ( 뒷면에계속 ) (11) 공개번호 (43) 공개일자 2014년03월11일 (71) 출원인 지앙수헨그루이메디슨컴퍼니리미티드 중국, 지앙수 , 리안윈강, 이코노믹앤드테크놀로지컬디벨롭먼트존, 7 곤륜샨로드 (72) 발명자 수, 지안 중국 , 지앙수, 리아니운강, 이코노믹앤드테크놀로지컬디벨로프먼트존, 7 쿤룬산로드 주, 샤오탕 중국 , 지앙수, 리아니운강, 이코노믹앤드테크놀로지컬디벨로프먼트존, 7 쿤룬산로드 ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 손민 전체청구항수 : 총 11 항 (54) 발명의명칭벤즈이미다졸유도체를함유하는고체약제학적조성물 (57) 요약 약물용해수준을를조절하고및 / 또는안정성을개선하기위해사용되는, 벤즈이미다졸유도체를함유하는고체약제학적조성물및그의제조방법, 및순환계질환의치료를위한약물의제조에서이의용도

2 (72) 발명자 송, 양 중국 , 지앙수, 리아니운강, 더 10 인더스트리얼서브 - 존오브디벨로프먼트존 리우, 샤오펭 중국 , 지앙수, 리아니운강, 더 10 인더스트리얼서브 - 존오브디벨로프먼트존 장, 춘홍 중국 , 지앙수, 리아니운강, 더 10 인더스트리얼서브 - 존오브디벨로프먼트존 (30) 우선권주장 년 05 월 26 일중국 (CN) 년 06 월 16 일중국 (CN) - 2 -

3 특허청구의범위청구항 1 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 인산이칼슘, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 및이의혼합물, 바람직하게는탄산나트륨, 중탄산나트륨또는이의혼합물로부터선택된공용매를포함하는것을특징으로하는, 하기화학식 (I) 로표시되는화합물을포함하는고체약제학적조성물 : 상기식에서, R 1 은탈프로톤화될수있는수소원자를갖는모노사이클릭질소함유헤테로사이클릭기이며, R 2 는카르복실기이 고, R 3 는 C 1-10 저급알킬이다. 청구항 2 제 1항에있어서, 상기화학식 (I) 로표시되는화합물이인, 고체약제학적조성물. 청구항 3 제 2항에있어서, 상기공용매가고체약제학적조성물의총중량에대하여 0.01 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량 % 의량으로존재하는, 고체약제학적조성물. 청구항 4 제 1항내지제 3항중어느한항에있어서, 말레산및수산화나트륨, 푸마르산및수산화나트륨, 시트르산및수산화나트륨, 말레산모노-소듐, 모노소듐푸마레이트및 / 또는시트르산모노소듐으로부터선택된안정화제를추가로포함하며 ; 상기안정화제가상기조성물의총중량에대하여 0.01 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량 % 의량으로존재하는, 고체약제학적조성물. 청구항 5 을포함하는고체약제학적조성물로서, 의입자크기 d(0.5) 가 1 내지 50μm이고, d(0.9) 가 150 μm또는그미만이고 ; 바람직하게는 d(0.5) 가 1 내지 20μm이고, d(0.9) 가 80 μm또는그미만이고 ; 더욱바람직하게는 d(0.5) 가 1 내지 10μm이고, d(0.9) 가 40 μm또는그미만이고 ; 가장바람직하게는 d(0.5) 가 1 내지 5μm이고, d(0.9) 가 15 μm또는그미만인, 고체약제학적조성물. 청구항 6 제 5항에있어서, PEG, 바람직하게는 PEG4000 또는 PEG6000, 가장바람직하게는 PEG6000을추가로포함하는것을특징으로하는, 조성물. 청구항 7 제 6항에있어서, 상기 PEG가상기조성물의총중량에대하여 0.01 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량 % 의량으로존재하는, 조성물. 청구항 8 제 5항에있어서, 시트르산또는시트르산나트륨, 또는이의혼합물을추가로포함하며 ; 바람직하게는시트르산또는시트르산나트륨, 또는이의혼합물이상기조성물의총중량에대하여 0.01 내지 20 중량 %, 더욱바람 - 3 -

4 직하게는 0.01 내지 10 중량 % 의량으로존재하는조성물. 청구항 9 제 5항에있어서, 나트륨도데실설페이트, 나트륨 n-라우로일사르코신, 폴록사머, 트윈 (Tween), 스판 (Span), 폴리옥시에틸렌수소화피마자유, 폴리옥시에틸렌피마자유에테르로부터선택된침투제를추가로포함하며 ; 바람직하게는상기폴록사머는폴록사머 188 및 / 또는폴록사머 407, 더욱바람직하게는폴록사머 188이며 ; 바람직하게상기트윈은트윈 20, 트윈 60 및 / 또는트윈 188, 더욱바람직하게트윈 80, 더욱바람직하게트윈 80인, 조성물. 청구항 10 제 9항에있어서, 상기침투제가상기조성물의총중량에대하여 0.01 내지 20 중량 %, 더욱바람직하게는 0.01 내지 10 중량 % 의량으로존재하는조성물. 청구항 11 순환계질환, 바람직하게는고혈압의치료를위한약물의제조에서제 1항내지제 10항중어느한항에따른약제학적조성물의용도. 명세서 [0001] 기술분야 본발명은약물용해수준을조절하고및 / 또는안정성을개선하기위한고체약제학적조성물, 및그의제조방 법및고혈압치료를위한약물의제조에서이의용도에관한것이다. [0002] [0003] [0004] 배경기술심장혈관질환으로또한알려진순환계질환은심장, 혈관및혈액순환을조절하는신경의질환을언급한다. 가장일반적인질환은심장질환과고혈압이다. 순환계질환이가장일반적이며, 특히내과질환의큰부분을차지하고있다. 심장질환은오래계속된치료과정으로인해환자의일상생활및작업을방해하고, 또한높은치사율을갖는다. 전염성질환에대한통제와함께, 심장혈관질환은인구사망에서두드러진지위를차지하여왔다. 순환계질환은선천성과후천성의두가지주요범주로나눌수있다. 선천성심장혈관질환은태아기에대혈관의형성이상 (dysplasia) 으로부터발생한다. 후천성심장혈관질환은관상동맥경화성심장질환, 류마티스심장질환, 고혈압및고혈압심장질환을포함한다. 안지오텐신 II는혈관수축의원인이되고세포막에서안지오텐신 II 수용체를통해혈압을증가시킨다. 따라서안지오텐신 II 수용체길항제는고혈압과같은순환계질환의치료에효과적인약물이될수있다. 알도스테론시스템 (Aldosterone system) 과함께레닌-안지오텐신시스템은전신혈압, 체액용적과내부항상성의전해질균형의조절을포함한다. 효과적인혈관수축을갖는안지오텐신 II가세포막에서안지오텐신 II 수용체를통해혈압을증가시킨다는사실에기초하여, 레닌-안지오텐신과고혈압사이의관계가밝혀지고, 따라서안지오텐신 II 길항제는안지오텐신유발성고혈압을치료하는데사용되었다. 지금까지, 안지오텐신 II 길항제활성을갖는약물은병원에서경구적으로투여되었다. 비페닐측쇄상의테트라졸릴및카르복시등의산기는높은안지오텐신 II 길항활성을갖는우수한화학구조이며, 또한병원에서적용되었던상기구조적특성을갖는약물은로자르탄 (losartan), 칸데사르탄실레세틸 (candesartan cilexetil), 올메사르탄메독소밀 (olmesartan medoxomil) 등이다 (Ruth R. Wexler, at el, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 625 (1996), JP-A JP-A 등 ). JP-A 는페닐측쇄상의산기가 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥스디아졸 -3-일인화합물을기술하고있으며, 경구투여후길고강력한안지오텐신활성및항고혈압활성을보여준다. 그외에, 특허문헌 WO 03/047573호는 JP-A 호에기술된벤즈이미다졸유도체가안지오텐신 II 수용체길항활성을갖는외에인슐린민감활성을갖는다고기술하고있다. (Azilsartan) 은고혈압의치료에사용되는개발중인안지오텐신 II 수용체길항제이고, 그것은안지오텐신 II 및혈관평활근 AT1 수용체의결합을선택적으로차단함으로써안지오텐신 II의혈관수축활성을차 - 4 -

5 단한다. 그것은흔히고혈압의치료에사용되고, 현재최종임상단계에있는유일한안지오텐신 II 수용체길항 제 ( 사르탄약물 ) 이다. [0005] [0006] [0007] 약제학적제품은효과적이고, 안전하고안정성이있어야한다. 약제학적제품의효과, 안전성및안정성은활성성분자체의효과및안정성과밀접하게관련되어있을뿐만아니라약제학적제제에서활성성분의안정성과같은약제학적제제의특성, 및약제학적제제등으로부터활성성분의용해특성에의해영향을받으며, 이들은극히중요하다. 약제학적제제가제조직후에효과적이고안전하다고하더라도, 활성성분이시간경과에따라용이하게분해하거나변성되는경우, 약제학적제제는효과및안정성에문제가있다. 한편으로약제학적제제로부터활성성분의용해특성에관하여, 약제학적제제로부터활성성분의용해가너무느린경우, 활성성분의혈액농도는효과적인수준에도달할수없으며, 기대되는효과를충분하게나타낼수없다. 다른한편으로약제학적제제로부터활성성분의용해가너무빠른경우, 활성성분의혈중농도는생체내에서빠르게증가할수있고, 부작용의위험이증가할수있다. ph 조절제를첨가하는것이제형중에활성성분의안정성을향상시키기위해효과적인방법이라고알려져있다. 중국특허문헌 CN A는안정화제로서푸마르산및수산화나트륨, 또는푸마르산모노-소듐을사용하고, 한편으로는활성성분으로서카메독소밀을사용하는것에대하여기술하고있다. 상기특허문헌은약물의용해속도가개선되었다는것을지적하였지만, 주어진구체적인실시형태들은높은 ph (ph 6.8) 의조건에서시험하였으며, 이들은인체환경에서용해의이점을입증하지못하였다. 본발명자들은상기특허문헌에기술되어있는약제학적조성물의낮은 ph 조건에서의용해결정에따라개선의효과가매우제한되어있음을알았다. CN A는활성성분, 저융점그리스물질및저점도결합제를포함하는고체약제학적조성물, 및고체조성물로부터활성성분의용해를개선하기방법을기술하였다. 상기특허문헌은저융점그리스물질을포함하는약물의용해특성이개선되었다고지적하였지만, 주어진구체적인실시형태들은모두높은 ph (ph 6.8) 의조건에서시험하였으며, 이들은인체환경에서용해의이점을입증하지못하였다. 상기특허문헌에기술되어있는약제학적조성물의낮은 ph 조건에서용해결정을시험함으로써. 본발명자들은개선의효과가매우제한되어있다는것을발견하였다. 발명의내용 [0008] 해결하려는과제 본발명의목적은하기화학식 (I) 로표시되는화합물을포함하는, 약물용해수준및 / 또는안정성을조절하기위 한고체약제학적조성물을제공하는것이다 : [0009] [0010] [0011] 상기식에서, R 1 은탈프로톤화 (deprotonized) 될수있는수소원자를갖는모노사이클릭질소함유헤테로사이클릭기이며, R 2 는 카르복실기이고, R 3 는저급알킬이고, 바람직하게화학식 (I) 의화합물은이고 ; [0012] [0013] 여기에서상기용해조절량은 5% 내지 100%, 바람직하게는 10% 내지 90% 이다. 상기조절량은증가또는감소의양이며, 상기용해는 ph 1 내지 10, 바람직하게는 ph 4 내지 8 의용해매체에 서시험한다

6 [0014] [0015] [0016] [0017] [0018] [0019] [0020] [0021] [0022] [0023] 과제의해결수단본조성물은용해를조절하기위해사용되는적어도하나의활성성분이며, 여기서상기활성성분은에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 메타크릴산-에틸아크릴레이트공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-메타크릴옥시에틸트리메틸암모늄클로라이드공중합체, 메틸메타크릴레이트-에틸아크릴레이트공중합체, 메타크릴산-메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 및 / 또는폴리비닐아세테이트프탈레이트로부터선택되며, 또한비활성성분은약제학적조성물의표면상에존재하거나약제학적조성물의내부에분산될수있다. 본발명자들은기쁘게도의용해가공용매 (cosolvent) 를첨가함으로써잘개선될수있다는것을찾아냈다. 상기공용매는탄산나트륨, 중탄산나트륨, 인산이칼슘, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘등, 바람직하게는탄산나트륨, 중탄산나트륨으로부터선택된다. 본발명의바람직한실시형태에서, 공용매는상기고체약제학적조성물의총중량에대하여 0.01 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량 % 의양으로존재한다. 일부안정화제예를들어말레산및수산화나트륨, 푸마르산및수산화나트륨, 시트르산및수산화나트륨, 타타르산및수산화나트륨, 말레산모노-소듐, 모노소듐푸마레이트, 타타르산나트륨, 모노소듐시트레이트, 프로필갈레이트, 에틸렌디아민테트라아세트산, 디소듐에틸렌디아민테트라아세트산, 부틸하이드록시아니솔, 소듐설파이트, 소듐비설파이트, 소듐메타비설파이트및 / 또는아스코르브산, 바람직하게는말레산및수산화나트륨, 푸마르산및수산화나트륨, 시트르산및수산화나트륨, 말레산모노-소듐, 모노소듐푸마레이트및 / 또는모노소듐시트레이트의첨가는고체약제학적조성물의안정성을증가시킬수있다. 본발명의바람직한실시형태에서, 안정화제는상기고체약제학적조성물의총중량에대하여 0.01 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량 % 의양으로존재한다. 본발명의또다른목적은을포함하는고체약제학적조성물을제공하며, 여기서의입자크기 d(0.5) 는 1 내지 50μm이고, d(0.9) 는 150 μm또는그미만이고 ; 바람직하게 d(0.5) 는 1 내지 20μm이고, d(0.9) 는 80 μm또는그미만이고 ; 더욱바람직하게 d(0.5) 는 1 내지 10μm이고, d(0.9) 는 40 μm또는그미만이고 ; 가장바람직하게 d(0.5) 는 1 내지 5μm이고, d(0.9) 는 15 μm또는그미만이다. 은높은 ph ( 예를들어 ph 6.8) 에서양호한용해도를가지며, 낮은 ph ( 예를들어 ph 4.5) 에서불량한용해도를갖지만, 인체에서가장주요한흡수부위는 ph 4 내지 7인십이지장이다. 본발명자들은기쁘게도낮은 ph 에서의용해도가전술한범위내에서의입자크기를처리함으로써효과적으로개선된다는것을발견하였다. 본발명의바람직한실시형태에서, 고체약제학적조성물은또한폴리에틸렌글리콜 (PEG), 바람직하게는 PEG4000 또는 PEG6000, 더욱바람직하게 PEG6000을포함한다. 의입자크기가더작게처리되는경우, 고체약제학적조성물은불안정한경향이있었으며, 본발명자들은 PEG의첨가가이러한상황을변화시키고상기조성물을안정하게확보한다는것을발견하였다. PEG의함량은특히제한되지않는다. 본발명의추가의바람직한실시형태에서, PEG는조성물의총중량에대하여 0.01 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량 % 의양으로존재한다. 본발명의또다른바람직한실시형태에서, 고체약제학적조성물은또한시트르산, 시트르산나트륨, 또는이의혼합물을포함한다. 본발명자들은시트르산, 시트르산나트륨, 또는이의혼합물이의생체이용률을실질적으로증가시킬수있다는것을알았다. 시트르산, 시트르산나트륨, 또는이의혼합물의함량은특별히제한되지않으며, 본발명의추가의바람직한실시형태에서는조성물의총중량에대하여 0.01 내지 20 중량 %, 더욱바람직하게는 0.01 내지 10 중량 % 의양으로존재한다. 본발명의또다른바람직한실시형태에서, 고체약제학적조성물은또한나트륨도데실설페이트 (SDS), 나트륨 N-라우로일사르코신, 폴록사머, 트윈 (Tween), 스판 (Span), 폴리옥시에틸렌수소화피마자유, 폴리옥시에틸렌피마자유에테르로부터선택된침투제를포함한다. 바람직하게폴록사머는폴록사머 188, 폴록사머 407을의미하며, 트윈은트윈 20, 트윈 60, 트윈 80을의미한다. 침투제의첨가는인체에의흡수를향상시킬뿐만아니라, 의생체이용률을증가시킨다. 침투제의함량은특히제한되지않으며, 본발명의추가의바람직한실시형태에서침투제는조성물의총중량에대하여 0.01 내지 20 중량 %, 더욱바람직하게는 0.01 내지 - 6 -

7 10 중량 % 의양으로존재한다. [0024] [0025] [0026] 본발명의또다른바람직한실시형태에서, 화학식 (I) 의화합물은포접복합체 (inclusion complex) 를형성하기위해사이클로덱스트린및그의유도체의구멍구조에서은폐되고, 여기서사이클로덱스트린및그의유도체는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 2,6- 디메틸-β-사이클로덱스트린, 2,6-트리메틸-β-사이클로덱스트린, 단당류-β-사이클로덱스트린, 이당류-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 디-단당류-β-사이클로덱스트린, 디-이당류-β-사이클로덱스트린, 2,3,6-트리메톡시-β-사이클로덱스트린, 2-O-(2-하이드록시프로필 )-β-사이클로덱스트린및 / 또는하이드록시-β-사이클로덱스트린, 바람직하게는 β-사이클로덱스트린및 / 또는하이드록시프로필-β- 사이클로덱스트린으로부터선택된다. 또한, 화학식 (I) 의화합물대사이클로덱스트린의중량비는 1:20 내지 1:2, 바람직하게는 1:10 내지 1:4, 더욱바람직하게는 1:8 내지 1:4이다. 본발명의또다른목적은화학식 (I) 의화합물이조성물의각성분중에분산되고및 / 또는삽입되어고체조성물을형성하는것을특징으로하는조성물의제조방법을제공하는것이다. 본발명의또다른목적은순환계질환, 바람직하게는고혈압의치료를위한약물의제조에서약제학적조성물의용도를제공하는것이다. [0027] 도면의간단한설명 도 1 은제제의용해에대한원료물질의입자크기의효과를나타낸다. 도 2는제제의용해에대한포접복합체의효과를나타낸다. 도 3은제제의용해에대한공용매의효과를나타낸다. 도 4는실시예 3과비교예 2 사이의비교를나타낸다. 도 5는제제의용해에대한원료물질의입자의효과 2를나타낸다. [0028] [0029] [0030] 발명을실시하기위한구체적인내용실시예 1 제트밀 (d(0.5) = 2.61μm, d(0.9) = 5.24μm ) 로분쇄된 (64 g), (200g), (30g) 및 (16g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (3.3 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 7.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는플레인정제 (plain tablet) 를얻었다. 제제의조성 (159.6 mg 당 ) [0031] [0032] [0033] [0034] [0035] [0036] 하이드록시프로필셀룰로오스 mg 3.0 mg 15 mg 8 mg 1.6 mg [0037] 실시예 2 [0038] (64g) 및하이드록시프로필 -β- 사이클로덱스트린 (384g) 를균일하게혼합하였다. 혼합물에물 768g 을 첨가하고, 6 시간연마하여반고체를얻고, 40 에서감압하에건조시켜고체를얻었다. 수득된고체를적절한 양의물과메탄올로세척한다음, 감압하에건조시켜포접복합체를얻었다. 적절한양의포접복합체 ( 아질사 - 7 -

8 르탄 32 g을포함 ), (100 g), (15g) 및 (8 g) 를균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고, 유동상에서건조시켰다. 수득된과립은 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (3.3 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 10.0 mm 펀치를사용하여압축하여다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. [0039] [0040] 제제의조성 (345.5 mg 당 ) 포접복합체 216 mg ( 32mg 을포함 ) [0041] [0042] [0043] [0044] [0045] 하이드록시프로필셀룰로오스 100 mg 3.0 mg 15 mg 8 mg 3.5 mg [0046] 실시예 3 [0047] [0048] (64g), (90g), (90g), 크로스카멜로오스나트륨 (15g) 및탄산나트륨 (40g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립은 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (3g) 를첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 7.0 mm 펀치를사용하여압축하여다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (156 mg 당 ) [0049] [0050] 3 [0051] 하이드록시프로필셀룰로오스 5 mg [0052] [0053] [0054] [0055] 탄산나트륨 7.5 mg 20 mg 1.5 mg [0056] 실시예 4 [0057] [0058] (64g), (90g), (90g), 크로스카멜로오스나트륨 (15g) 및탄산나트륨 (40g) 을균일하게혼합하였다. 수득된혼합물에 3 g을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물을 7.0 mm 펀치를사용하여압축하여다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (151 mg 당 ) [0059] [0060] [0061] 3 [0062] 7.5 mg [0063] 탄산나트륨 20 mg - 8 -

9 [0064] 1.5 mg [0065] 실시예 5 [0066] [0067] (64g), (90g), (90g), 크로스카멜로오스나트륨 (15g) 및소듐라우릴설페이트 (40g) 를균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립은 1.0 mm 체메쉬를사용하여유동상에서분쇄하였다. 분쇄된과립에 (3g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 7.0 mm 펀치를사용하여압축하여다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (155 mg 당 ) [0068] [0069] 3 [0070] 하이드록시프로필셀룰로오스 4 mg [0071] [0072] [0073] [0074] 소듐라우릴설페이트 7.5 mg 20 mg 1.5 mg [0075] 실시예 6 [0076] [0077] (64g), (90g), (90g) 및크로스카멜로오스나트륨 (15g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액 (2.5% 시트르산및 0.83% 수산화나트륨을포함 ) 을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립은 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (3g) 를첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 7.0 mm 펀치를사용하여압축하여다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (158.5 mg 당 ) [0078] [0079] 3 [0080] 하이드록시프로필셀룰로오스 4.5 mg [0081] [0082] [0083] [0084] [0085] [0086] 시트르산수산화나트륨소듐라우릴설페이트 2.25 mg 0.75mg 7.5 mg 20 mg 1.5 mg [0087] 실시예 7 [0088] (64g), (90g), (90g) 및크로스카멜로오스나트륨 (15g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액 (2.5% 말레산및 0.83% 수산화나트륨을포함 ) 을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립은 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (3g) 를첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 - 9 -

10 7.0 mm 펀치를사용하여압축하여다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. [0089] [0090] [0091] 제제의조성 (158.5 mg 당 ) 3 [0092] 하이드록시프로필셀룰로오스 4.5 mg [0093] [0094] [0095] [0096] [0097] [0098] 말레산수산화나트륨소듐라우릴설페이트 2.25 mg 0.75mg 7.5 mg 20 mg 1.5 mg [0099] 실시예 8 [0100] [0101] (64g), (90g), (90g) 및크로스카멜로오스나트륨 (15g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액 (2.5% 푸마르산및 0.83% 수산화나트륨을포함 ) 을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립은 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (3g) 를첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 7.0 mm 펀치를사용하여압축하여다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (158.5 mg 당 ) [0102] [0103] 3 [0104] 하이드록시프로필셀룰로오스 4.5 mg [0105] [0106] [0107] [0108] [0109] [0110] 푸마르산수산화나트륨소듐라우릴설페이트 2.25 mg 0.75mg 7.5 mg 20 mg 1.5 mg [0111] 실시예 9 [0112] (64g), (90g), (90g) 및크로스카멜로오스나트륨 (15g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액 (2.5% 푸마르산및 0.83% 수산화나트륨을포함 ) 을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립은 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (3g) 를첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 9.0 mm 펀치를사용하여압축하여플레인정제를얻었다. 메타크릴산공중합체타입 A 및메타크릴산공중합체타입 B를 95% 에탄올중에용해하였다. 혼합물을완전히용해되어사용할준비가될때까지계속적으로교반하였다. 탈크분말및트리에틸시트레이트는에탄올의잔류수용액에첨가하였다. 혼합물을 10분동안균질화시킨다음, 공중합체용액체첨가하고 30 분동안계속적으로교반하였다. 플레인정제를고효율피복기로피복하여다음과같은조성을갖는피복된정제를얻었다

11 [0113] 정제코어의조성 (317 mg 당 ) [0114] [0115] 64 mg 90 mg [0116] 하이드록시프로필셀룰로오스 9 mg [0117] [0118] [0119] 푸마르산 수산화나트륨 4.5 mg 1.5 mg 90 mg [0120] 15 mg [0121] [0122] 소듐라우릴설페이트 3 mg [0123] [0124] 피복층의조성 (332.9 mg 당 ) 정제코어 317 mg [0125] [0126] 메타크릴산공중합체타입 A 2.48 mg 메타크릴산공중합체타입 B 7.44 mg [0127] [0128] 탈크분말 트리에틸시트레이트 4.96 mg 0.99 mg [0129] 실시예 10 [0130] [0131] (64g), (90g), (90g) 및크로스카멜로오스나트륨 (15g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액 (2.5% 푸마르산및 0.83% 수산화나트륨을포함 ) 을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립은 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (3g) 를첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 10.0 mm 펀치를사용하여압축하여플레인정제를얻었다. 메타크릴산공중합체타입 A 및메타크릴산공중합체타입 B를 95% 에탄올중에용해하였다. 혼합물을완전히용해될때까지교반한다음, 서서히첨가하였다. 혼합물을완전히용해되어사용할준비가가능할때까지계속적으로교반하였다. 탈크분말및트리에틸시트레이트는에탄올의잔류수용액에첨가하였다. 혼합물은 10 분동안균질화한다음, 공중합체용액에첨가하고, 30 분동안계속적으로교반하였다. 플레인정제를고효율피복기로피복하여다음과같은조성을갖는피복된정제를얻었다. 정제코어의조성 (317 mg 당 ) [0132] [0133] 64 mg 90 mg [0134] 하이드록시프로필셀룰로오스 9 mg [0135] [0136] [0137] 푸마르산 수산화나트륨 4.5 mg 1.5 mg 90 mg [0138] 15 mg [0139] 소듐라우릴설페이트

12 [0140] 3 mg [0141] [0142] 피복층의조성 (320. 당 ) 정제코어 317 mg [0143] 메타크릴산공중합체타입 B 1.98 mg [0144] [0145] 탈크분말 트리에틸시트레이트 0.99 mg 0.20 mg [0146] 실시예 11 [0147] [0148] (64g), 메타크릴산공중합체타입 A (18.65 g), 메타크릴산공중합체타입 B (55.95 g) 및 (1.4g) 을균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 7.0 mm 펀치를사용하여압축하여다음조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (1 당 ) [0149] 정제코어 64 mg [0150] [0151] 메타크릴산공중합체타입 A mg 메타크릴산공중합체타입 B mg [0152] 1.4 mg [0153] 실시예 12 [0154] [0155] (64g), 인산수소칼슘 (67.6 g), 알파전분 (7 g) 및 (1.4g) 을균일하게혼합하였 다. 수득된혼합물은 7.0 mm 펀치를사용하여압축하여다음조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (1 당 ) [0156] [0157] [0158] 인산수소칼슘 알파전분 64 mg 67.6 mg 7 mg [0159] 1.4 mg [0160] [0161] [0162] [0163] 실시예 13 (64g) 및하이드록시프로필-β- 사이클로덱스트린 (256 g) 을균일하게혼합하였다. 혼합물에물 512 g 을첨가하고, 6시간연마하여반고체를얻고, 40 에서감압하에건조시켜고체를얻었다. 수득된고체는적절한양의물과메탄올로세척한다음, 감압하에건조시켜포접복합체를얻었다. 적절한양의포접복합체 ( 32 g을포함 ), (100 g), (15g) 및 (8 g) 를균일하게혼합하였다. 접착제로 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고, 유동상에서건조시켰다. 수득된과립은 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (3.3 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 10.0 mm 펀치를사용하여압축하여다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (290 mg 당 ) 포접복합체 161 mg ( 3을포함 ) [0164] 100 mg

13 [0165] 하이드록시프로필셀룰로오스 3.0 mg [0166] [0167] [0168] 15 mg 8 mg 3.0 mg [0169] 실시예 14 [0170] [0171] 제트밀 (d(0.5) = 1.85 μm, d(0.9) = 4.12 μm ) 로분쇄된 (80 g), (250g), (37.5 g) 및 (20 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (4.0 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 8.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (199.5 mg 당 ) [0172] [0173] [0174] [0175] [0176] [0177] [0178] 실시예 15 [0179] [0180] 제트밀 (d(0.5) = 4.47 μm, d(0.9) = μm ) 로분쇄된 (80 g), (250g), (37.5 g) 및 (20 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (4.0 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 8.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (199.5 mg 당 ) [0181] [0182] [0183] [0184] [0185] [0186] [0187] 실시예 16 [0188] 제트밀 (d(0.5) = 8.46 μm, d(0.9) = μm ) 로분쇄된 (80 g), (250g), (37.5 g) 및 (20 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (4.0 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 8.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다

14 [0189] [0190] [0191] 제제의조성 (199.5 mg 당 ) [0192] [0193] [0194] [0195] [0196] 실시예 17 [0197] [0198] 제트밀 (d(0.5) = μm, d(0.9) = μm ) 로분쇄된 (80 g), (250g), (37.5 g) 및 (20 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (4.0 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 8.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (199.5 mg 당 ) [0199] [0200] [0201] [0202] [0203] [0204] [0205] 실시예 18 [0206] [0207] 제트밀 (d(0.5) = μm, d(0.9) = μm ) 로분쇄된 (80 g), (250g), (37.5 g) 및 (20 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (4.0 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 8.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (199.5 mg 당 ) [0208] [0209] [0210] [0211] [0212] [0213] [0214] 실시예 19 [0215] 제트밀 (d(0.5) = 3.26 μm, d(0.9) = 8.21 μm ) 로분쇄된 (80 g), (250g), 미세결정성셀룰

15 로오스 (37.5 g) 및 (20 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액 (PEG 6000을포함 ) 을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (4.0 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 8.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. [0216] [0217] [0218] 제제의조성 (205.5 mg 당 ) [0219] [0220] [0221] [0222] [0223] PEG mg [0224] 실시예 20 [0225] [0226] 제트밀 (d(0.5) = 3.26 μm, d(0.9) = 8.21 μm ) 로분쇄된 (80 g), (250g), (37.5 g) 및 (20 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (4.0 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 8.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는일반정제를얻었다. 제제의조성 (199.5 mg 당 ) [0227] [0228] [0229] [0230] [0231] [0232] [0233] 실시예 21 [0234] [0235] 제트밀 (d(0.5) = 3.26 μm, d(0.9) = 8.21 μm ) 로분쇄된 (80 g), (250g), (37.5 g) 및 (20 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액 ( 시트르산 / 시트르산나트륨을포함 ) 을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (4.0 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 8.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (209.5 mg 당 ) [0236] [0237] [0238] [0239]

16 [0240] [0241] [0242] [0243] 시트르산시트르산나트륨 5 mg 5 mg [0244] 실시예 22 [0245] [0246] 제트밀 (d(0.5) = 3.26 μm, d(0.9) = 8.21 μm ) 로분쇄된 (80 g), (250g), (37.5 g) 및 (20 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액 ( 폴록사머 188을포함 ) 을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (4.0 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 8.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (209.5 mg 당 ) [0247] [0248] [0249] [0250] [0251] [0252] [0253] 폴록사머 188 [0254] 비교예 1 [0255] [0256] 60 메쉬체를통과시킨 (64 g), (200g), (30 g) 및 (16 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (3.3 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 7.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는일반정제를얻었다. 제제의조성 (159.6 mg 당 ) [0257] [0258] mg [0259] 하이드록시프로필셀룰로오스 3.0 mg [0260] [0261] [0262] 15 mg 8 mg 1.6 mg [0263] 비교예 2 [0264] CN A 의실시예 1 을참조

17 [0265] [0266] [0267] 비교예 3 초미세기술 (d(0.5) = 290 nm, d(0.9) = 520 nm) 로처리된 (80 g), (250g), (37.5 g) 및 (20 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (4.0 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 8.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (199.5 mg 당 ) [0268] [0269] [0270] [0271] [0272] [0273] [0274] 비교예 4 [0275] [0276] 80 메쉬체 (d(0.5) = 61.2 μm, d(0.9) = μm ) 를통과시킨 (80 g), (250 g), (37.5 g) 및 (20 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (4.0 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 8.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (199.5 mg 당 ) [0277] [0278] [0279] [0280] [0281] [0282] [0283] 비교예 5 [0284] [0285] 60 메쉬체를통과시킨 (80 g), (250 g), (37.5 g) 및 (20 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서하이드록시프로필셀룰로오스수용액 (PEG 6000을포함 ) 을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (4.0 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 8.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는일반정제를얻었다. 제제의조성 (205.5 mg 당 ) [0286] [0287] [0288] [0289]

18 [0290] [0291] [0292] PEG mg [0293] 비교예 6 [0294] [0295] 60 메쉬체를통과시킨 (80 g), (250 g), (37.5 g) 및 (20 g) 을균일하게혼합하였다. 접착제로서하이드록시프로필셀룰로오스수용액을사용하여, 혼합물을과립화하고유동상에서건조시켰다. 수득된과립을 1.0 mm 체메쉬를사용하여분쇄하였다. 분쇄된과립에 (4.0 g) 을첨가한다음, 균일하게혼합하였다. 수득된혼합물은 8.0 mm 펀치를사용하여압축시켜다음과같은조성을갖는플레인정제를얻었다. 제제의조성 (199.5 mg 당 ) [0296] [0297] [0298] [0299] [0300] [0301] [0302] 실험예 1 [0303] [0304] [0305] 상이한매체에서의근사용해도 (approximate solubility) 는다음과같이평가하였다. 근사용해도시험은중국약전, 간행본 2010에따라수행하였다. 과량의을각각의정량적매체에첨가하였고, 혼합물은 25 에서 5분마다 30초동안잘흔들었다. 30분후에, 용액은 0.45 μm 밀리포아여과기로여과하였다. 여과액중의의농도는 HPLC로측정하였다. 표 1. 상이한매체에서의근사용해도 [0306] [0307] 상기결과는 ph4.5 아세트산염완충제용액 + 5% 라우릴황산나트륨이제제 <37mg 의싱크 (sink) 조건과부합할 수있고또한 ph 6.8 인산염완충제용액이제제 <250mg 의싱크조건과부합할수있다는것을보여준다. [0308] [0309] [0310] 실험예 2 실시예 1 및비교예 1 에서얻어진플레인정제의용해도프로파일에대한평가조건은다음과같이제공하였다 : 용해매체 : ph 4.5 아세트산염완충제용액 + 5% 라우릴황산나트륨, ph 6.8 인산염완충제용액

19 [0311] [0312] [0313] [0314] 용적 : 900 ml 방법 : 중국약전, 간행본 2010에기술된용해도의분석방법에따라, 두번째방법 ( 즉, 패들방법 ) 은 50 rpm의속도로적용되었다. HPLC에의해측정된용해도곡선은도 1에나타내었다. 도 1에도시된바와같이, 낮은 ph (ph 4.5) 에서의용해도프로파일은입자크기가감소하였을때현저하게개선되었다. [0315] [0316] [0317] [0318] [0319] [0320] [0321] 실험예 3 실시예 2 및비교예 1에서얻어진플레인정제의용해도프로파일에대한평가해조건은다음과같이제공하였다 : 용해매체 : ph 4.5 아세트산염완충제용액 + 5% 라우릴황산나트륨용적 : 900 ml 방법 : 중국약전, 간행본 2010에기술된용해의분석방법에따라, 두번째방법 ( 즉, 패들방법 ) 은 50 rpm의속도로적용되었다. HPLC에의해측정된용해도곡선은도 2에나타내었다. 도 2에도시된바와같이, 이러한조건에서의용해도프로파일은포접복합체를제조하기위한포접물질로서하이드록시-β-사이클로덱스트린이사용되었을때현저하게개선되었다. [0322] [0323] [0324] 실험예 4 실시예 2 및비교예 1에서얻어진플레이정제는각각 40 및 60 의온도에서내습성포장재료로포장하였다. 샘플은각각 7일및 14일후에취하였으며, 분해생성물의증가량은 HPLC로측정하였다. 결과는표 2에나타냈다. 표 2. 제제의안정성에대한포접복합체의효과 [0325] [0326] 상기결과는하이드록시 -β- 사이클로덱스트린이포접복합체를제조하기위한포접재료로서사용되었을때, 아 질사르탄의안정성이개선되었고분해가억제되었다는것을보여준다. [0327] [0328] [0329] [0330] [0331] [0332] [0333] 실험예 5 실시예 3 및비교예 1에서얻어진플레인정제의용해도프로파일에대한평가조건은다음과같이제공하였다 : 용해매체 : ph 4.5 아세트산염완충제용액, ph 4.5 아세트산염완충제용액 + 5% 라우릴황산나트륨용적 : 900 ml 방법 : 중국약전, 간행본 2010에기술된용해의분석방법에따라, 두번째방법 ( 즉, 패들방법 ) 은 50 rpm의속도로적용되었다. HPLC에의해측정된용해곡선은도 3에나타내었다. 도 3에도시된바와같이, 이러한조건에서의용해도프로파일은탄산나트륨이공용매로서사용하

20 였을때현저하게개선되었다. [0334] [0335] [0336] 실험예 6 실시예 7 및비교예 1에서얻어진플레인정제는각각 40 및 60 의온도에서내습성포장재료로포장하였다. 샘플은각각 7일및 14일후에취하였으며, 분해생성물의증가량은 HPLC로측정하였다. 결과는표 3에나타냈다. 표 3. 제제의안정성에대한안정화제의효과 [0337] [0338] 상기결과는의안정성이안정화제로서말레산및수산화나트륨을사용하였을때현저하게개선되었 다는것을보여준다. [0339] [0340] [0341] 실험예 7 실시예 6, 실시예 8 및비교예 1에서얻어진플레인정제는각각 40 및 60 의온도에서내습성포장재료로포장하였다. 모든샘플은 7일후에취하였으며, 분해생성물의증가량은 HPLC로측정하였다. 결과는표 4에나타냈다. 표 4. 제제의안정성에대한안정화제의효과 [0342] [0343] 상기결과는의안정성이안정화제로서푸마르산또는시트르산및수산화나트륨을사용하였을때 현저하게개선되었다는것을보여준다. [0344] [0345] [0346] 실험예 8 실시예 19 및 20은물론비교예 5 및 6에서얻어진플레인정제는 60 의온도에서내습성포장재료로포장하였다. 샘플들은각각 7일및 14일후에취하였으며, 분해생성물의증가량은 HPLC로측정하였다. 결과는표 5에나타냈다. 표 5. 제제의안정성에대한안정화제의효과 [0347] [0348] 상기결과는, 60 메쉬체를통과시킨원료물질을사용하여샘플을제조하였을때는의안정성이 PEG 6000 에의해개선되었지만, 효과가제한되었으며 ; 더작은입자크기 ( 제트밀로분쇄됨 ) 을갖는원료물질로 샘플을제조하였을때는 PEG 6000 은예상치못한안정화효과를갖는다는것을보여준다

21 [0349] [0350] [0351] [0352] [0353] [0354] [0355] 실험예 9 실시예 3은물론비교예 1 및 2에서얻어진플레인정제의용해도프로파일에대한평가조건은다음과같이제공하였다 : 용해매체 : ph 4.5 아세트산염완충제용액 + 5% 라우릴황산나트륨, ph 6.8 인산염완충제용액용적 : 900 ml 방법 : 중국약전, 간행본 2010에기술된용해의분석방법에따라, 두번째방법 ( 즉, 패들방법 ) 은 50 rpm의속도로적용되었다. HPLC에의해측정된용해도곡선은도 4에나타내었다. 도 4에도시된바와같이, 비교예 2의용해도프로파일은높은 ph 조건 (ph 6.8) 에서비교예 1의것과필적할만하였다. 용해도의개선은낮은 ph (ph 4.5) 에서제한되어있으며, 이것은공용매로서첨가된 PEG 6000이현저한효과가없다는것을의미한다. 탄산나트륨은실시예 3에서공용매로서사용되었으며, 또한실시예 3의용해프로파일은높은 ph 조건 (ph 6.8) 에서비교예 2의것과필적할만하였다. 그러나의용해도는낮은 ph 조건 (ph 4.5) 에서예상치않게개선되었다. [0356] [0357] [0358] [0359] [0360] [0361] [0362] 실험예 10 실시예 14, 15, 16, 17 및 18은물론비교예 3 및 4에서얻어진플레인정제의용해도프로파일에대한평가조건은다음과같이제공하였다 : 용해매체 : ph 4.5 아세트산염완충제용액 + 5% 라우릴황산나트륨용적 : 900 ml 방법 : 중국약전, 간행본 2010에기술된용해의분석방법에따라, 두번째방법 ( 즉, 패들방법 ) 은 50 rpm의속도로적용되었다. HPLC에의해측정된용해도곡선은도 5에나타내었다. 도 5에도시된바와같이, 실시예 14, 15, 16, 17, 18 및비교예 4의용해도프로파일은점차적으로느렸지만, 비교예 3의용해도는실시예 4의것보다더낮았다. 따라서의입자크기가더작아짐에따라, 용해는더빠르고더완전하게되었다. 그러나의입자크기가특정한정도 ( 예를들어최미세기술로처리됨 ) 로감소된경우, 용해도는이에반하여감소하였다. 이것은당업자의일반적상식을초월한다. 따라서의입자크기는특정한범위내에서조절되어야한다. [0363] [0364] 실험예 11 실시예 20 및 21에서얻어진정제는각각인간의약물동태학연구를위해평가하였다. 공복상태에서 의정제를경구적으로투여한후, 실시예 20의 Cmax 및 AUC(0- ) 는 4025 ng/ml 및 ng/ml*h이었고, 실시예 21의 Cmax 및 AUC(0- ) 은각각 4436 ng/ml 및 ng/ml*h이었고, 실시예 21의 AUC(0- ) 는실시예 20의것보다 1.37배더크다. 따라서제제의생체이용률은시트르산 / 시트르산나트륨의첨가로인하여개선되었다는것이분명하다. [0365] [0366] 실험예 12 실시예 20 및 22에서얻어진정제는각각인간의약물동태학연구를위해평가하였다. 공복상태에서 의정제를경구적으로투여한후, 실시예 20의 Cmax 및 AUC(0- ) 는 4025 ng/ml 및 ng/ml*h이었고, 실시예 22 의 Cmax 및 AUC(0- ) 은각각 4559 ng/ml 및 ng/ml*h이었고, 실시예 22의 AUC(0- ) 는실시예 20의것보다 1.40배더크다. 따라서제제의생체이용률은폴록사머 188의첨가로인하여개선되었다는것이분명하다

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등록특허 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2014년02월04일 (11) 등록번호 (24) 등록일자 2014년01월24일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C08L 79/08

등록특허 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2014년02월04일 (11) 등록번호 (24) 등록일자 2014년01월24일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C08L 79/08 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2014년02월04일 (11) 등록번호 10-1357648 (24) 등록일자 2014년01월24일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C08L 79/08 (2006.01) C08K 3/34 (2006.01) C08L 101/12 (2006.01) C08L 33/12 (2006.01)