특허청구의범위청구항 1 나노입자형태의리팍시민을포함하는폼 (foam) 형태의국소직장투여용약학조성물. 청구항 2 제1항에있어서, 수성또는비-수성비히클을추가로포함하는조성물. 청구항 3 제2항에있어서, 상기비-수성비히클이하나이상의약학적으로허용가능한알칸올 ; 하나이상의약학적으로

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1 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 31/415 ( ) A61K 9/12 ( ) A61K 47/24 ( ) A61J 1/00 ( ) (21) 출원번호 (22) 출원일자 ( 국제 ) 2010 년 11 월 23 일 심사청구일자 없음 (85) 번역문제출일자 2012 년 06 월 22 일 (86) 국제출원번호 PCT/GB2010/ (87) 국제공개번호 WO 2011/ 국제공개일자 (30) 우선권주장 2011 년 05 월 26 일 2522/MUM/ 년 09 월 13 일인도 (IN) 2703/MUM/ 년 11 월 23 일인도 (IN) 전체청구항수 : 총 34 항 (11) 공개번호 (43) 공개일자 2012 년 09 월 11 일 (71) 출원인 시플라리미티드 인도뭄바이 뭄바이센트럴 (72) 발명자 룰라, 아마르 인도마하라쉬트라뭄바이 코라바쿠페파라데 13 티에이치플로어 131 메이커타워즈엘 말호트라지나 인도마하라쉬트라뭄바이 마즈가온오퍼짓마즈가온포스트오피스 4 앤더슨하우스 푸란다레, 쉬리니바스, 마드후카르 인도마하라쉬트라뭄바이 와다라, 오퍼짓쟈네쉬와르비드야라야오퍼짓알. 에이. 키드와이로드나페롤타워즈비 /25 (74) 대리인 오국진 (54) 발명의명칭국소용폼조성물 (57) 요약 나노크기입자형태의리팍시민을포함하는직장투여를위한국소용폼 (foam) 약학조성물이기술된다. 또한상기조성물의제조방법및약제로서의상기조성물의용도가기술된다

2 특허청구의범위청구항 1 나노입자형태의리팍시민을포함하는폼 (foam) 형태의국소직장투여용약학조성물. 청구항 2 제1항에있어서, 수성또는비-수성비히클을추가로포함하는조성물. 청구항 3 제2항에있어서, 상기비-수성비히클이하나이상의약학적으로허용가능한알칸올 ; 하나이상의약학적으로허용가능한식물유 ; 또는하나이상의약학적으로허용가능한유기에스테르인것을특징으로하는조성물. 청구항 4 제3항에있어서, 상기수용성알칸올이에탄올 ; 프로필렌글리콜 ; 글리세롤 ; 폴리에틸렌글리콜 ; 폴리프로필렌글리콜 ; 프로필렌글리콜 ; 글리세릴에스테르 ; 또는이들의혼합물인것을특징으로하는조성물. 청구항 5 제2항내지제4항중어느한항에있어서, 상기비히클이수용성알칸올및물을포함하고, 수용성알칸올과물의중량비가 0.05:10 내지 10:0.05인것을특징으로하는조성물. 청구항 6 제2항내지제5항중어느한항에있어서, 상기비히클이조성물총중량의 10 중량 % 내지 90 중량 % 를구성하는것을특징으로하는조성물. 청구항 7 제2항내지제6항중어느한항에있어서, 상기비히클이조성물총중량의 20 중량 % 내지 90 중량 % 함량의물및조성물총중량의 0 중량 % 내지 50 중량 % 함량의수용성알칸올을포함하는것을특징으로하는조성물. 청구항 8 제1항내지제7항중어느한항에있어서, 적어도하나의계면활성제를추가로포함하는조성물. 청구항 9 제8항에있어서, 상기계면활성제가조성물총중량의 0.1 내지 1.0 중량 % 의함량으로존재하는것을특징으로하는조성물. 청구항 10 제1항내지제9항중어느한항에있어서, 적어도하나의추진제를추가로포함하는조성물. 청구항 11 제10항에있어서, 상기추진제가조성물총중량의 2 내지 20 중량 % 의함량으로존재하는것을특징으로하는조성물. 청구항 12 제1항내지제11항중어느한항에있어서, 적어도하나의가용화제를추가로포함하는조성물. 청구항 13 제1항내지제12항중어느한항에있어서, 적어도하나의유화제를추가로포함하는조성물

3 청구항 14 제13항에있어서, 상기유화제가조성물총중량의 1 내지 15 중량 % 의함량으로존재하는것을특징으로하는조성물. 청구항 15 제1항내지제14항중어느한항에있어서, 적어도하나의항산화제를추가로포함하는조성물. 청구항 16 제1항내지제15항중어느한항에있어서, 적어도하나의보존제를추가로포함하는조성물. 청구항 17 제16항에있어서, 상기보존제가조성물총중량의 0.1 내지 0.2 중량 % 의함량으로존재하는것을특징으로하는조성물. 청구항 18 제1항내지제17항중어느한항에있어서, 실리콘을추가로포함하는조성물. 청구항 19 제1항내지제18항중어느한항에있어서, 조성물총중량의 0.01 내지 10 중량 % 의리팍시민을포함하는조성물. 청구항 20 제1항내지제19항중어느한항에있어서, 어떠한미네랄오일 (mineral oil) 도함유하지않는것을특징으로하는조성물. 청구항 21 제1항내지제20항중어느한항에있어서, 상기조성물이 5-아세틸살리실산 (5-ASA), 설파살라진, 아살라진, 프레드니솔론, 또는부데소나이드를추가로포함하는조성물. 청구항 22 제1항내지제21항중어느한항에있어서, 상기라팍시민입자가 10 내지 1000 nm 범위의유효입자크기를갖는것을특징으로하는조성물. 청구항 23 중량 % 단위로하기성분들을포함하는폼 (foam) 형태의국소직장투여용약학조성물. 청구항 24 직장, 결장, 회장말단부또는항문질환의치료, 예방또는완화의유지를위하여, 환자의직장, 결장, 및 / - 3 -

4 또는회장말단부에투여하기위한, 제1항내지제23항중어느한항에따른약학조성물. 청구항 25 직장, 결장, 회장말단부또는항문질환의치료, 예방또는유지를위하여, 환자의직장, 결장, 및 / 또는회장말단부에투여하기위한약제의제조에있어서의제1항내지제23항중어느한항에따른약학조성물의용도. 청구항 26 제1항내지제23항중어느한항에따른약학조성물의유효량을환자에게투여하는것을포함하는, 직장, 결장, 회장말단부또는항문질환을치료, 예방, 또는경감하는방법. 청구항 27 하기단계를포함하는, 리팍시민을포함하는약학조성물의제조방법 : (1) 유화제및계면활성제의혼합물을가열하여오일상 (oily phase) 을형성시키는단계 ; (2) 별도로, 보존제및물의혼합물을가열하는단계 ; (3) 수용성알칸올을상기보존제-물혼합물에첨가한다음, 단계 (1) 의오일상과혼합하는단계 ; 및 (4) 나노크기입자형태의리팍시민을상기혼합물에교반하면서첨가하고, ph 조절제를사용하여필요한 ph 를원하는값으로조절하는단계. 청구항 28 제27항에있어서, 단계 (1) 에서유화왁스를상기유화제및계면활성제와함께가열하는것을추가로포함하는제조방법. 청구항 29 제30항에있어서, 선택적으로단계 (4) 의생성물에정제수를첨가한다음, 생성물을분배기 (dispenser) 에넣고, 상기분배기를추진제로충진하는단계를추가로포함하는제조방법. 청구항 30 제27항내지제29항중어느한항에있어서, 상기나노크기입자가 (a) 약학적으로허용가능한담체중의리팍시민및계면활성제의분산액을균질화하는단계 ; (b) 단계 (a) 에서얻어진상기균질화된분산액을나노분쇄 (nanomilling) 하는단계에의하여리팍시민을나노크기범위로낮춤으로써제조되는것을특징으로하는제조방법. 청구항 31 제27항내지제30항중어느한항에있어서, 상기리팍시민의입자크기가약 1000 nm 이하인것을특징으로하는제조방법. 청구항 32 리팍시민을함유하는직장형태조성물에있어서윤활제및안정화제로서의실리콘의용도. 청구항 33 제1항내지제23항중어느한항에따른약학조성물용분배기 (dispenser) 로서, 상기약학조성물을가압하에서함유하는캔 ; 환자에게투여하기위하여상기캔으로부터상기조성물의계량용량을측정하기위한계량밸브 ; 및폼 (foam) 의형태로환자에게상기제제의계량용량의방출을작동시키기위한작동기를포함하는분배기. 청구항 34 제33항에있어서, 상기계량용량이상기약학조성물의 0.5 g 내지 10 g을포함하는것을특징으로하는분 - 4 -

5 배기. 명세서 [0001] 기술분야 본발명은직장투여에적합한리팍시민의국소용폼조성물, 이의제조방법, 및결장, 항문또는직장기능 이상의치료, 예방또는완화의유지를위한이의용도에관한것이다. [0002] [0003] [0004] [0005] [0006] [0007] [0008] [0009] [0010] [0011] 배경기술항문열창, 항문궤양, 급성치질질환, 및항문관의양성상태 (benign conditions) 을포함한항문질환은모든년령, 인종및성별의환자중에서공통적이다. 그러나, 이러한증상은참는것이고통스럽지는않을지라도, 치료가곤란하고또한불편할수있다. 항문열창또는궤양을갖는환자는자주항문통증및출혈을경험하며, 그고통은배변동안및배변후더욱심하다. 치핵 (haemorrhoids) 은항문점막에인접하여위치한특별한혈관부위 (specialized vascular areas) 이다. 다양한치료법이이러한항문질환을치료하기위하여개발된바있다. 전형적인비-수술치료법은부피형성완하제 (bulk laxatives) 및좌욕을포함한다. 좌욕은항문괄약근메커니즘의이완을유도하기때문에도움을준다 (Shafik, "Role of warm-water bath in anorectal conditions: The thermosphincteric reflex, "Journal of Clinical Gastroenterology, 16: , 1993). 국소항문치료법이또한치유를촉진하고, 고통을경감시키며, 종창및염증을감소시키기위한접근법중하나로서사용된다. 국소마취제, 코르티코스테로이드, 수렴제, 항생제, 및기타약물을함유하는제제를포함한많은제제가시도되고있다. 경구를통한투여가신약및신제형연구및개발의가장일반적으로추구되는목표일지라도, 경구투여가항상가능하거나혹은바람직한것은아니다. 경구투여제제형태개발의잠재성은상부위장관에서거의흡수되지않고또한단백질분해효소에대하여불안정한활성성분에대해서는극히제한된다. 일부약물은국소위장또는상부위장관자극을야기하거나혹은 500 mg을초과하는투여량을필요로한다. 어떤환자들, 특히어리인, 노인, 연하곤란을갖는환자들은자주경구용정제또는캡슐제로치료하기가곤란하다. 또한, 어떤질환특히항문직장조직과관련된질환의치료는손상부위가까이직접투여에의해가장잘달성된다. 경구투여가일부이들질환조직을표적으로하는약물을위하여사용될수있을지라도, 투여된약물에대한전신부위 (entire body compartment) 의노출은비효율적이며, 원하지않는부작용에이를수있다. 그러나, 직장약물투여는국소및전신약물수송모두에가능할수있다. 직장약물투여는경구투여를대신하여약물을전신적으로수송하기위하여사용될뿐아니라, 항문직장부위의국소질환을치료하기위해서도효율적으로사용되어왔다. 큰표면적, 초회-통과대사를회피할수있는능력, 장시간의체류시간을포함한, 이러한표적화된수송의장점들은국소적으로작용하는약물의수송을위하여이투여경로를더욱유망하게한다. 좌제, 용액, 현탁액또는정체관장제 (retention enemas) 는대표적인몇몇의직장투여형태이다. 물론, 액체제제는주로사용의불편함및낮은환자순응도로인하여매우제한적으로적용된다. 직장투여용겔, 폼 (foams), 또는연고제와같은반-고체제제는직장강 (rectal cavity) 내제형의체류가환자의복약순응도문제를감소시키기때문에, 액제제제에비하여장점을제공할수있다. 그러나, 사용되는제제어느것도치유시간을줄이거나혹은관련된통증을완전히경감시키는것을확실히보여준바없다. (3종의항생제인네오마이신, 폴리믹신 B 설페이트및바시트라신아연을함유하는 ) Neosporin 연고제와같은치료제는매우민감성이다. 따라서, 치유시간을줄이고, 통증을경감시키며, 또한손상된직장및항문조직의치유를촉진시키는데유용한조성물을제공할필요성이여전히당업계에존재한다. 리팍시민은수-불용성, 반-합성의리파마이신계비-전신성항생제이며, 리파마이신계열의항생제에속하고, 화학명 [(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-펜타히드록시-27-메톡시- 2,4,11,16,20,22,24,26-옥타메틸-2,7-( 에폭시펜타데카-[1,11,13] 트리엔이미노 ) 벤조퓨로 [4,5-e] 피리도 [1,2- a]-벤즈이미다졸-1,15(2h)-디온,25-아세테이트] 를가지고있다. 리팍시민은하기화학구조식을가지고있다

6 [0012] [0013] [0014] [0015] [0016] [0017] [0018] [0019] [0020] [0021] 리팍시민은리팜피신과유사한항균활성을나타낸다고기술된바있다 [Venturini A. P. and Marchi E., Chemiotherapia, 5 (4), , (1986)]. 그러나, 리팍시민은경구투여후전신경로를통하여흡수되지않는다는점에있어서, 그작용기전은리팜피신과상이하며 [Venturini A. P., Chemotherapy, 29, 1-3, (1983) and Cellai L. et al., Chemiotherapia, 3, (6), , (1984)], 이는위장관에의해흡수될수없는, 화합물의양쪽이온성성질 (zwitterionic nature) 에기인한다 [Marchi E. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 28, , (1985)]. 리팍시민은알코올, 에틸아세테이트, 클로로포름, 및톨루엔에용해된다. 감염성설사, 과민성장증후군, 소창자항문질환, 크론질환 (Crohn's disease), 및 / 또는췌장기능부전을야기하는편재화된위장관박테리아에대하여, 리팍시민은위장관에서박테리아 RNA 합성을저해함으로써광범위-스펙트럼의항-박테리아활성을나타낸다. 리팍시민은이. 콜라이 (E. coli) 에의한여행자설사를치료하기위하여, 미국식품의약품안전청에의해허가되었다. 리팍시민은 3.4 ng/ml의 Cmax, 0.8 시간의 Tmax로낮은전신흡수를나타내며, 중간정도로혈장단백질에결합된다 (67.5%). 리팍시민은 1.8 시간의반감기를가지며, 주로변으로배설되며 ( 투여된용량의 97%), 뇨로 0.32% 가배설된다. 리팍시민은경구경로에의해흡수되지않으며 [Venturini A. P., Chemotherapy, 29, 1-3, (1983)], 국소투여에의해서도흡수되지않는다 [Venturini A. P. et al., Drugs Under Experimental and Clinical Research, 13, 4, 233-6, (1987)]. 이러한특이한약물동태학적거동으로인하여, 리팍시민은랫트에서경구로투여되었을때 2000 mg/kg/os의용량에서도독성이없으며, 따라서미생물학적, 약동력학적및독성학적데이터에근거하여, 이약물은박테리아성위장관염, 신경학적증상 (neurological symptoms) 및간성뇌병증 (hepatic encephalopathy) 의임상증상의치료및위장관의수술전및후치료를위하여사용되어왔다 [Alvisi V. et al., Journal of International Medical Research, 15, 49-56, (1987), Testa R. et al., Drugs under Experimental and Clinical Research, 11, , (1985), Gruttadauria G. et al., European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 9, , (1987)]. 위장관점막을침투하지못하여위장관액과접촉하면서남아있는미생물인, 비-침습적균주인에스케리치아콜라이 (Escherichia coli) 에의한병변의치료를위하여, 리팍시민이사용된다. 리팍시민은, 설사증후군, 장내세균층의변화, 여름설사-유사에피소드, 여행자설사및장염을동반한, 병인 (etiology) 이부분적으로혹은완전히그람-양성및그람-음성박테리아에의해지속되는급성또는만성장감염에기인하는병변의치료 ; 위장관수술에있어서수술전및후의감염합병증의예방 ; 및보조제로서고암모니아혈증 (hyperammonaemia) 치료를위하여또한허가되어있다. 리팍시민은정제, 경구현탁액용과립및연고제로서사용되며, 유럽및미국및많은다른국가에서판매되고있다. 예를들어, 정제가여행자설사를위하여 200 mg의투여량으로, 상품명 Xifaxan 으로현재판매되고있다. US 는헬리코박터파이로리박테리아에의해야기된소화불량의치료를위한제제에있어서의리팍시민의용도를개시하고있다. 상기특허에개시된리팍시민제제는경구투여를위한 ( 당-코팅된정제와같은 ) 정제, 캡슐제, 과립제또는시럽의형태이다

7 [0022] [0023] [0024] [0025] [0026] [0027] [0028] [0029] [0030] [0031] [0032] [0033] [0034] [0035] US 호및 US 는질내감염의치료를위한리팍시민을함유하는조성물을개시하고있다. WO2007/103448은항-직장기능이상약물 (anti-rectal dysfunction agent) 및리팍시민을포함하는약학조성물을개시하고있다. 바람직한항-직장기능이상약물은니트로글리세린과같은산화질소 (nitric oxide) 조절제이다. 상기특허출원에개시된실시예는리팍시민및니트로글리세린을포함하는연고제와관련된다. WO2004/037225는수용성및지용성인약물또는화장료를함유하기에적합한화장료혹은약학폼 (foam) 담체를개시하고있다. EP 및 EP 는수성폼 (foam) 조성물을개시하고있으며, 여기에서동일한성분또는성분들의혼합물 ( 즉, 하나이상의클로로플루오로카본 ) 이폼화제 (foaming agent) 및통상의에어로졸캔으로부터조성물의방출을위한추진제로서사용된다. 그러나, 원하는치료효과를제공할수있는리팍시민의국소용제제에관한선행기술의개시는거의없다. 결장또는직장의감염혹은장애의국소치료는경구경로보다더바람직하다는것이알려져있으며, 이는상기제제가작용부위에직접적용되고, 따라서장애가위치하는부위에신속히도달하여작용하기때문이다. 선행기술에따르면, 활성성분의국소수송은바람직하게는좌제, 관장제, 연고제, 크림, 및폼 (foam) 을사용한직장투여에의하여달성된다. 이들중, 좌제가가장통상적인것이다. 좌제기제는일반적으로지용성이지만, 수-용성혹은수-혼화성기제일수도있다. 우수한생체이용율을얻기위해서는, 활성성분이직장혹은결장점막과접촉하여야한다. 연고제및크림은자주창상조직의호흡을촉진하는환경을만들지못하며, 피부의정상적인호흡에적합하지않다. 더욱이, 특히직장혹은결장의벗겨지고, 상처입고혹은부어오른점막에연고제및크림의적용과정에서통증및자극을경험하게될가능성이존재할수있다. 수성폼제제는덜통상적인직장용제제형태이다. 이제제는좌제및관장제에비하여복잡한포장뿐만아니라상대적으로복잡한제조를요구한다. 그러나, 좌제에비하여관장제및폼으로더우수한퍼짐효과가얻어지므로, 더욱먼장관부위까지도달될수있다. 폼을사용한활성성분의수송이다른국소수송형태에비하여, 주위조직에더잘퍼지는것과같은, 다양한장점을제공할수있을지라도, 직장용폼 (rectal foams) 은임의의 (arbitary) 환경하에서형성시킬수없는복잡한제제이며, 이는폼-형성성분들사이에특별한균형을요구하기때문이다. 특히투여가작은직경을갖는적용기노즐을통하여이루어질때, 조성에있어서의약간의변화도폼의붕괴를야기하거나혹은폼이전혀형성되지않는다. 직장수송을위한대부분의폼투여형태는현재까지코르티코스테로이드를포함하며, 일부의제품이살균제, 항진균제, 항-염증제, 국소마취제, 피부연화제, 및보호제 (protectants) 를수송하기위하여사용된바있다 (American Journal of Drug Delivery, 2003, vol. 1(1), pp ). 그러나, 여전히극히소수가상업적으로판매되고있다. 직장또는질내투여를위한통상의폼은액체비히클에용해또는현탁된약학적활성성분, 적어도하나의추진제가스, 및폼화성질 (foaming properties) 을갖는계면활성제와함께가압용기내에충진된다. 리팍시민의소수성성질때문에, 이는사실상물에불용성이지만, 알코올에는쉽게용해된다. 적절한양의활성성분이유기용매, 수용성알코올과같은가용화제를사용하여용해될수있다. 그러나, 제제가이방식으로제조된다면, 단기간동안만안정하게남아있을수있으며, 이는활성성분의상당량이단기간내에분해되기때문이다. 이러한문제점때문에, 즉시사용가능한투여형태로환자에의해직접사용될수있는국소용리팍시민제제는여전히도전과제로남아있다. 선행기술에제시된리팍시민의적합한조성물은연고제및질내폼 (vaginal foam) 이다. 연고제는즉시사용가능한형태가아니라, 사용전에적절한오일성비히클중에리팍시민정제를분쇄하고, 이혼합물을연고기제와혼합하는귀찮은과정에의해제조될수있다. 더욱이, 질내폼은제제화되었을때압축가스팩에제공시안정하게남아있지않을수있다. 따라서, 직장투여에적합한리팍시민의국소용폼조성물로서, 증가된분산 (dispersion) 을나타내며, 치유시간을감소시키는유용하고, 통증을경감시키며, 손상된직장및항문조직의치유를촉진시키고, 또한저장기간동안안정하게남아있는리팍시민의국소용폼조성물을개발할필요성이여전히존재한다

8 발명의내용 [0036] [0037] [0038] [0039] [0040] [0041] [0042] 해결하려는과제발명의목적본발명의목적은직장투여에적합한리팍시민의국소용폼조성물을제공하는것이다. 본발명의다른목적은더욱우수한퍼짐효과를갖는리팍시민의국소용폼조성물을제공하는것이다. 본발명의또다른목적은저장기간에걸쳐안정하게남아있는리팍시민의국소용폼조성물을제공하는것이다. 본발명의또다른목적은직장투여에적합한리팍시민의국소용약학조성물의제조방법을제공하는것이다. 본발명의또다른목적은상기리팍시민의국소용폼조성물을환자에게투여함으로써, 결장또는직장기능이상을치료, 예방, 또는완화의유지방법을제공하는것이다. 본발명의또다른목적은치료된환자에의한배변후에도유효하게남아있는, 직장투여를위한리팍시민의국소용폼조성물을제공하는것이다. [0043] [0044] [0045] [0046] [0047] [0048] [0049] 과제의해결수단발명의요약본발명의첫번째태양에따라, 직장투여를위한리팍시민의국소용폼 (foam) 조성물이제공된다. 본발명의두번째태양에따라, 리팍시민이나노크기형태인, 직장투여를위한리팍시민의국소용폼조성물이제공된다. 본발명의세번째태양에따라, 하나이상의약학적첨가제또는담체를포함하는, 직장투여를위한리팍시민의국소용폼조성물이제공된다. 본발명의네번째태양에따라, 상기리팍시민의국소용폼조성물의제조방법이제공된다. 본발명의다섯번째태양에따라, 결장또는직장기능이상의치료, 예방또는완화의유지를위하여, 환자의직장, 결장, 및 / 또는회장말단부에투여하기에적합한약제의제조에사용하기위한리팍시민의국소용폼조성물이제공된다. 여섯번째태양에따라, 상기리팍시민의국소용폼을항문질환의치료, 예방, 또는경감을필요로하는환자에게투여하는것을포함하는, 항문질환을치료, 예방, 또는경감하는방법이제공된다. [0050] [0051] [0052] [0053] [0054] [0055] [0056] 발명을실시하기위한구체적인내용발명의상세한설명본발명자들은상기목적을달성할수있고또한국소항-감염작용을나타내는, 리팍시민의국소용폼조성물을개발하였다. 놀랍게도, 본발명자들은나노크기의리팍시민을사용함으로써리팍시민의분산 (dispersion) 을증가시키는것이가능하여직장투여에적합하다는것을발견하였다. 소수성혹은수-난용성약물의나노화는일반적으로화학적제조 [ 하상달식 (bottom-up) 기술 ] 또는붕괴 [ 상하달식 (top-down) 기술 ] 를통한약물나노결정의생성을포함한다. 소수성혹은수-난용성약물의입자크기를감소시키기위하여상이한방법들이사용될수있다. [Huabing Chen 등은 "Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs", Drug Discovery Today, Volume 00, Number 00, March 2010 에서나노제제의다양한개발방법을논의하였다 ]. 나노화는리팍시민입자의표면적노출을증가시키게되며, 이는용출속도의증가로이어진다. 본발명은따라서, 리팍시민이나노크기범위인, 리팍시민을포함하는약학조성물을제공한다. 용어 " 리팍시민 " 은넓은의미로사용되며, " 리팍시민 " 자체뿐만아니라그의약학적으로허용가능한염, 약학적으로허용가능한용매화물, 약학적으로허용가능한수화물, 약학적으로허용가능한에난티오머, 약학적으로 - 8 -

9 허용가능한유도체, 약학적으로허용가능한결정다형체, 약학적으로허용가능한프로드럭 (prodrugs), 약학적 으로허용가능한복합체 (complexes) 등을포함한다. [0057] [0058] [0059] [0060] [0061] [0062] [0063] [0064] [0065] [0066] [0067] [0068] [0069] 본발명의나노입자는분쇄, 침전, 균질화등과같은임의의제조방법에의해얻어질수있으나, 이에제한되는것은아니다. 본발명의약학조성물은 1000 nm 이하, 바람직하게는 500 nm 이하의유효입자크기를갖는리팍시민을포함한다. 상기유효입자크기는바람직하게는 10 nm 이상이다. 일구현예에서, 상기유효입자크기는 200 내지 300 nm의범위이다. 일구현예에서, 적어도 50% 의리팍시민입자가 10 내지 1000 nm 범위의유효입자크기를갖는다. 일구현예에서, 적어도 50% 의입자가 200 내지 300 nm 범위의유효입자크기를갖는다. 본발명의일구현예에따라, 분쇄공정은리팍시민이거의용해되지않는액체분산매질중에리팍시민입자를분산시키는단계, 및이어서분쇄매체 (grinding media) 의존재하에서기계적수단을적용하여리팍시민의입자크기를원하는유효평균입자크기로감소시키는단계를포함한다. 본발명의다른구현예에따라, 침전공정은적절한용매중에리팍시민을용해시키는단계, 용해된리팍시민을적어도하나의표면안정화제를포함하는용액에첨가하는단계 ; 및적절한비-용매 (non-solvent) 를사용하여침전시키는단계를포함한다. 본발명의다른구현예에따라, 균질화공정은리팍시민입자를액체분산매질에분산시키는단계, 및이어서상기분산액을균질화하여리팍시민의입자크기를원하는유효평균입자크기로감소시키는단계를포함한다. 본발명의다른구현예에따라, 고압균질화공정은수성계면활성제용액의존재하에서리팍시민을에어제트분쇄 (air jet milling) 함으로써 ( 마이크로미터범위의리팍시민을함유하는 ) 리팍시민예비-현탁액을얻는단계를포함한다. 이후, 상기예비-현탁액은높은흐름속도를야기하는약 25 μm의매우작은균질화기구멍 (homogenizer gap) 을통과시켜고압균질화시킨다. 고압균질화는공동현상 (cavitations) 의원리 ( 즉, 액체중에서의증기버블의형성, 성장, 및내파붕괴 (implosive collapse)) 에기초한다. 본발명의다른구현예에따라, 분무-동결건조공정은극저온액체 ( 액체질소 ) 또는클로로플루오로카본혹은플루오로카본과같은할로카본냉매로충진된분무챔버로수성리팍시민용액을분무하는것을포함한다. 물은액체액적이고체화된후승화에의해제거된다. 본발명의다른구현예에따라, 초임계유체기술공정은초임계유체, 이산화탄소중의분산액으로부터리팍시민의조절된결정화를포함한다. 본발명의다른구현예에따라, 이중에멀젼 / 용매증발기술공정은수중유 (o/w) 에멀젼을제조하고, 증발에의해오일상을제거하는것을포함한다. 상기에멀젼은리팍시민, 중합체, 및유기용매를포함하는오일상을유화제를포함하는수성용액중에서유화시킴으로써제조된다. 상기유기용매는중합체상 (polymer phase) 으로부터수성상 (aqueous phase) 으로확산된다음, 증발되고, 리팍시민-로딩된중합체나노입자를형성한다. 본발명의또다른구현예에따라, PRINT(Particle replication in non-wetting templates) 공정은, 다양한유기입자를제작하기위한, 고해상도임프린트전사 (high-resolution imprint lithography) 를가능하게하는저-표면에너지플루오로폴리머몰드의사용을포함한다. PRINT는 20 nm 부터 100 μm이상범위의라팍시민의입자크기를정확히제조할수있다. 본발명의또다른구현예에따라, 열축합 (thermal condensation) 공정은, 리팍시민용액으로부터고농도축합서브마이크론내지마이크론크기의에어로졸을생성하기위한, 모세관에어로졸발생기 (capillary aerosol generator, CAG) 의사용을포함한다. 본발명의또다른구현예에따라, 초음파 (ultrasonication) 공정은입자합성또는침전의과정에서초음파를적용하여, 리팍시민의더작은입자를야기하고또한크기균일성을증가시키는것을포함한다. 본발명의또다른구현예에따라, 분무건조공정은실온에서공급용액을제공하고, 이를노즐 ( 여기에서상기용액이노즐가스에의해분무된다 ) 을통하여펌핑 (pumping) 하는것을포함한다. 분무된용액은특정챔버내에서미리가열된건조가스에의해건조되어시스템으로부터수분이제거됨으로써, 리팍시민의건조입자를형성한다

10 [0070] [0071] [0072] [0073] [0074] [0075] [0076] [0077] [0078] [0079] [0080] [0081] [0082] [0083] 본발명의바람직한구현예에따라, 입자크기를나노크기범위로줄이는것은, 바람직하게는적어도하나의표면안정화제, 적어도하나의점도형성제 (viscosity building agent) 및적어도하나의중합체와함께, 리팍시민을나노분쇄 (nanomilling) 하여나노분쇄된슬러리를형성하는것을포함한다. 용어 " 리팍시민 " 은넓은의미로사용되며, " 리팍시민 " 자체뿐만아니라그의약학적으로허용가능한염, 약학적으로허용가능한용매화물, 약학적으로허용가능한수화물, 약학적으로허용가능한에난티오머, 약학적으로허용가능한유도체, 약학적으로허용가능한결정다형체, 약학적으로허용가능한프로드럭, 약학적으로허용가능한복합체등을포함한다. 본발명에따른직장용폼조성물중리팍시민의함량은조성물총중량에대하여약 0.01 중량 % 내지약 10 중량 %, 바람직하게는약 0.5 중량 % 내지약 8 중량 % 의범위이다. 상기조성물은바람직하게는비히클을포함하며, 상기비히클은바람직하게는수용성알칸올이다. 본발명에서사용하기에적합한수용성알칸올은에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜글리세릴에스테르와같은폴리알코올, 또는이들의혼합물로부터선택될수있으나, 이에제한되는것은아니다. 특히, 리팍시민을포함하는국소용폼조성물에서수용성알칸올과물의특정비율의사용에의해, 저장기간에걸쳐상기조성물이안정하게유지된다. 수용성알칸올과물의비율은중량을기준으로바람직하게는약 0.05:10 내지 10:0.05이다. 따라서, 일구현예에서, 본발명은하나이상의약학적첨가제 / 담체와함께나노크기범위의리팍시민을포함하는, 직장수송을위한적합한투여형태의국소용폼조성물을제공한다. 본발명의다른구현예에서, 나노분쇄된리팍시민은, 밸브작동시가스매질중의액체및 / 또는고체물질의미세분산물 (fine dispersion) 을방출하는압축가스용기에채워진직장용폼의형태로제공된다. 상기조성물은다른국소투여형태에비해, 적용하기쉽고, 덜농후하며, 더쉽게퍼진다. 선택적으로, 상기조성물은제제구성성분에따라, 유연 (emollient) 또는건조기능을직장점막에제공하도록, 다양한방법으로제제화될수있다. 본발명의약학조성물의또다른장점은환자및소비자수용도 (acceptance) 에의한사용의용이성이다. 바람직한구현예에서, 본발명의국소용폼조성물은나노크기범위의리팍시민, 적어도하나의계면활성제및적어도하나의추진제, 수용성알칸올, 물, 및선택적으로다른약학적첨가제또는담체를포함한다. 수용성알칸올들의혼합물이본발명에따른국소용비-수성폼조성물에대한바람직한비히클일수있으나, 적절한비-수성비히클이본발명의국소용폼조성물에사용될수있으며, 상기비-수성비히클은스테아릴알코올, 글리세릴모노리시놀리에이트, 글리세릴모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 민크오일 (mink oil), 세틸알코올, 이소프로필이소스테아레이트, 스테아르산, 이소부틸팔미테이트, 이소세틸스테아레이트, 올레일알코올, 이소프로필라우레이트, 헥실라우레이트, 데실올리에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸알코올, 세틸팔미테이트, 디메틸폴리실록산, 디-n-부틸세바케이트, 이소프로필미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 이소프로필스테아레이트, 부틸스테아레이트, 폴리틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 라놀린, 참기름, 코코넛오일, 아라키스오일 (arachis oil), 해바라기씨오일, 달맞이꽃오일 (evening primrose oil), 피마자유, 라놀린알코올, 페트롤라툼 (petrolatum), 미네랄오일, 부틸미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필리놀리에이트, 라우릴락테이트, 미리스틸락테이트, 데실올리에이트, 미리스틸미리스테이트, 에틸알코올, 메틸렌클로라이드, 이소프로판올, 파마자유, 에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디에틸렌글리골모노부틸에테르, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 글리세린, 솔비톨, 소듐 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성콜라겐, 디부틸프탈레이트, 비누 (soaps) 및지방알코올을포함하나, 이에제한되는것은아니다. 직장또는결장점막과양립가능한적절한비히클을사용하는것이또한바람직하다. 선택적으로, 계면활성제가폼화작용 (foaming action) 을수행할수있도록액체비히클은매우친수성인유기물질에근거할수도있으나, 활성성분, 안정화제와같이제제에존재하는다른성분에의해방해되어서는안되며, 반면에특정아주반트 ( 폼일관성조정제 (foam consistency correctors) 등 ) 는강한친수성및친유성성질을갖는것들로부터선택되어야한다. 상기비히클은조성물총중량에대하여전형적으로 10 중량 % 내지 95 중량 %, 바람직하게는 10 중량 % 내지

11 중량 %, 더욱바람직하게는 20 내지 70 중량 % 를구성한다. [0084] [0085] [0086] [0087] [0088] [0089] 바람직한구현예에서, 본발명의국소용폼조성물에사용되는비히클은조성물총중량에대하여약 20 중량 % 내지약 90 중량 % 함량의물및조성물총중량에대하여약 20 중량 % 내지 50 중량 % 함량의수용성알칼올, 바람직하게는프로필렌글리콜을포함한다. 바람직하게는, 상기비히클은조성물총중량에대하여약 중량 % 의물을포함한다. 바람직하게는, 상기비이클은조성물총중량에대하여 5-40 중량 % 의수용성알칼올을포함한다. 가장바람직하게는, 상기비히클은조성물총중량에대하여약 중량 % 의물및조성물총중량에대하여 5-40 중량 % 의수용성알칼올을포함한다. 비-수성비히클, 특히수용성알칸올, 더욱구체적으로는프로필렌글리콜의바람직한함량은조성물총중량에대하여 10 내지 40 중량 % 이다. 본발명의수성폼조성물에사용될수있는계면활성제는음이온성계면활성제, 비-이온성계면활성제, 양이온성계면활성제, 및양성이온성계면활성제 (amphoteric surfactants) 를포함하나, 이에제한되는것은아니다. 음이온성계면활성제는암모늄라우릴설페이트, 소듐라우릴설페이트, 암모늄라우레쓰설페이트, 소듐라우레쓰설페이트, 알킬글리세릴에테르설포네이트, 트리에틸아민라우릴설페이트, 트리에틸아민라우레쓰설페이트, 트리에탄올아민라우릴설페이트, 트리에탄올아민라우레쓰설페이트, 모노에탄올아민라우릴설페이트, 모노에탄올아민라우레쓰설페이트, 디에탄올아민라우릴설페이트, 디에탄올아민라우레쓰설페이트, 라우릭모노글리세라이드소듐설페이트, 포타슘라우릴설페이트, 포타슘라우레쓰설페이트, 소듐라우릴사르코시네이트, 소듐라우로일사르코시네이트, 라우릴사르코신, 코코일사르코신, 암모늄코코일설페이트, 암모늄라우로일설페이트, 소듐코코일설페이트, 소듐라우로일설페이트, 포타슘코코일설페이트, 포타슘라우릴설페이트, 트리에탄올아민라우릴설페이트, 트리에탄올아민라우릴설페이트, 모노에탄올아민코코일설페이트, 모노에탄올아민라우릴설페이트, 소듐트리데실벤젠설포네이트, 소듐도데실벤젠설포네이트, 코코넛알킬트리에틸렌글리콜에테르설페이트의소듐및암모늄염 ; 탤로 (tallow) 알킬트리에틸렌글리콜에테르설페이트, 탤로알킬헥사옥시에틸렌설페이트, 디소듐 N-옥타데실설포숙시네이트, 디소듐라우릴설포숙시네이트, 디암모늄라우릴설포숙시네이트, 테트라소듐 N-(1,2-디카르복시에틸 )-N-옥타데실설포숙시네이트, 소듐설포숙신산의디아밀에스테르, 소듐설포숙신산의디헥실에스테르, 소듐설포숙신산의디옥틸에스테르, 도큐세이트소듐 (docusate sodium), 및이들의조합물을포함하나, 이에제한되는것은아니다. 비이온성계면활성제는폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 소르비탄에스테르, 세틸옥타노에이트, 코카마이드 DEA(cocamide DEA), 코카마이드 MEA, 코카미도프로필디메틸아민옥사이드, 코코넛지방산디에탄올아마이드, 코코넛지방산모노에탄올아마이드, 디글리세릴디이소스테아레이트, 디글리세릴모노이소스테아레이트, 디글리세릴모노라우레이트, 디글리세릴모노올리에이트, 에틸렌글리콜디스테아레이트, 에틸렌글리콜모노스테아레이트, 에톡실화피마자유 (ethoxylated castor oil), 글리세릴모노이소스테아레이트, 글리세릴모노라우레이트, 글리세릴모노미리스테이트, 글리세릴모노올리에이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴트리카프릴레이트 / 카프레이트, 글리세릴트리이소스테아레이트, 글리세릴트리올리에이트, 글리콜디스테아레이트, 글리콜모노스테아레이트, 이소옥틸스테아레이트, 라우라마이드 DEA(lauramide DEA), 라우르산 (lauric acid) 디에탄올아마이드, 라우르산모노에탄올아마이드, 라우릭 / 미리스트산디에탄올아마이드, 라우릴디메틸아민옥사이드, 라우릴 / 미리스틸아마이드 DEA, 라우릴 / 미리스틸디메틸아민옥사이드, 메틸글루세스 (methyl gluceth), 메틸글루코오즈세스퀴스테아레이트, 올레아마이드 DEA, PEG-디스테아레이트, 폴리옥시에틸렌부틸에테르, 폴리옥시에틸렌세틸에테르, 폴리옥시에틸렌라우릴아민, 폴리옥시에틸렌라우릴에스테르, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌옥틸에테르, 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌올레일아민, 폴리옥시에틸렌올레일세틸에테르, 폴리옥시에틸렌올레일에스테르, 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 폴리옥시에틸렌스테아릴아민, 폴리옥시에틸렌스테아릴에스테르, 폴리옥시에틸렌스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌탤로 (tallow) 아민, 폴리옥시에틸렌트리데실에테르, 프로필렌글리콜모노스테아레이트, 소르비탄모노라우레이트, 소르비탄모노올리에이트, 소르비탄모노팔미테이트, 소르비탄모노스테아레이트, 소르비탄세스퀴올리에이트, 소르비탄트리올리에이트, 스테아르아마이드 DEA(stearamide DEA), 스테아르산디에탄올아마이드, 스테아르산모노에탄올아마이드, 라우레쓰- 4, 및이들의조합물을포함하나, 이에제한되는것은아니다. 양성이온성계면활성제는소듐 N-도데실- -알라닌, 소듐 N-라우릴- -이미노디프로피오네이트, 미리스토암포아세테이트 (myristoamphoacetate), 라우릴베타인, 라우릴설포베타인, 소듐 3-도데실-아미노프로피오네이트,

12 소듐 3-도데실아미노프로판설포네이트, 소듐라우로암포아세테이트 (sodium lauroamphoacetate), 코코디메틸카르복시메틸베타인, 코코아미도프로필베타인, 코코베타인, 라우릴아미도프로필베타인, 올레일베타인, 라우릴디메틸카르복시메틸베타인, 라우릴디메틸알파카르복시에틸베타인, 세틸디메틸카르복시메틸베타인, 라우릴비스-(2-히드록시에틸 ) 카르복시메틸베타인, 스테아릴비스-(2-히드록시프로필 ) 카르복시메틸베타인, 올레일디메틸감마-카르복시프로필베타인, 라우릴비스-(2-히드록시프로필 ) 알파-카르복시에틸베타인, 올레아미도프로필베타인, 코코디메틸설포프로필베타인, 스테아릴디메틸설포프로필베타인, 라우릴디메틸설포에틸베타인, 라우릴비스-(2-히드록시에틸 ) 설포프로필베타인, 및이들의조합물을포함하나, 이에제한되는것은아니다. [0090] [0091] [0092] [0093] [0094] [0095] [0096] [0097] [0098] [0099] 양이온성계면활성제는베헤닐트리메틸암모늄클로라이드, 비스 ( 아실옥시에틸 ) 히드록시에틸메틸암모늄메토설페이트, 세트리모늄브로마이드, 세트리모늄클로라이드, 세틸트리메틸암모늄클로라이드, 코카미도프로필아민옥사이드, 디스테아릴디메틸암모늄클로라이드, 디탤로에디모늄클로라이드, 구아히드록시프로필트리모늄클로라이드, 라우랄코니움클로라이드, 라우릴디메틸아민옥사이드, 라우릴디메틸벤질암모늄클로라이드, 라우릴폴리옥시에틸렌디메틸아민옥사이드, 라우릴트리메틸암모늄클로라이드, 라우트리모늄클로라이드, 메틸-1-올레일아마이드에틸-2-올레일이미다졸리니움메틸설페이트, 피콜린벤질암모늄클로라이드, 폴리쿠아테미움, 스테아르알코니움클로라이드, 스테아릴디메틸벤질암모늄클로라이드, 스테아릴트리메틸암모늄클로라이드, 트리메틸글라이신, 및이들의조합물을포함하나, 이에제한되는것은아니다. 계면활성제의바람직한함량은조성물총중량에대하여 0.1 내지 10.0 중량 %; 더욱바람직하게는조성물총중량에대하여 0.1 내지 8.0 중량 % 의함량으로존재한다. 선택된 2종이상의계면활성제중, 선택된적어도하나의계면활성제는유화작용을제공할수있는반면, 다른것은폼-안정화작용을제공할수있다는것을당업자는이해할것이다. 상기계면활성제 ( 들 ) 은직장및결장점막과양립가능하게유지되고, 또한원하는약학적효과를달성하지만자극의문제를야기하지않는함량으로존재하도록, 바람직하게선택된다. 본발명의추가의구현예에서, 상기국소용폼조성물은윤활제를포함한다. 바람직하게는, 상기윤활제는실리콘 ( 예를들어, 폴리디메틸실록산 ) 이다. 상기실리콘은폼-형성조성물을추가로안정화시킨다. 본발명의국소용폼조성물에사용되는추진제는폼형성효과 (foaming effect) 를달성하기위하여사용된다. 상기추진제는가압용기에넣어지고또한직장적용에적합한에어로졸형태의폼화가능한 (foamable) 조성물을제조하기위하여공지의원칙에따라선택될수있다. 상기추진제는저분자량탄화수소, 예를들어이소부탄, n-부탄, 프로판, CFC, 탄화수소 ; 클로로플루오로카본 (CFCs); 히드로클로로플루오로카본 (HCFCs); HFA 134a 및 HFA 227과같은히드로플루오로알칸 ( HFAs); 혹은공기와같은임의의적절한약학적으로허용가능한가스일수있다. 바람직하게는, 상기추진제는 n-부탄, 이소부탄, 프로판의혼합물을포함한다. 추진성질은사용되는추진제의종류및양에따라변화될수있으며, 따라서상기폼은대장의다소먼부위까지도달될수있다. 상기추진제는조성물의 0.05 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.5 내지 20 중량 % 의함량으로존재할수있다. 바람직하게는, 상기함량은조성물의 3 내지 10 % 사이, 더욱바람직하게는 7 내지 9 중량 % 사이이다. 추가적으로, 액화질소가필요한수의용량을얻기위하여가압제 (pressurizing agent) 로서존재할수있다. 또한, 본발명에따른국소용폼조성물은직장투여에적합한적어도하나의추가의활성성분을포함할수있다. 추가의활성성분은하나이상의항-염증제, 스테로이드 ( 예를들어, 코르티코스테로이드 ), 추가의항생제, 항진균제, 진통제, 또는항종양제로부터선택될수있으나, 이에제한되는것은아니다. 적절한항생제는댑손 (dapsone), 클로람페니콜 (chloramphenicol), 네오마이신 (neomycin), 세파클러 (cefaclor), 세파드록실 (cefadroxil), 세팔렉신 (cephalexin), 세프라딘 (cephradine), 에리스로마이신 (erythromycin), 클린다마이신 (clindamycin), 린코마이신 (lincomycin), 아목시실린 (amoxicillin), 암피실린 (ampicillin), 바캄피실린 (bacampicillin), 카르베니실린 (carbenicillin), 디클록사실린 (dicloxacillin), 시클라실린 (cyclacillin), 피클록사실린 (picloxacillin), 헤타실린 (hetacillin), 메티실린 (methicillin), 나프실린 (nafcillin), 페니실린 (penicillin), 폴리믹신 (polymyxin), 테트라사이클린 (tetracycline), 암포테리신- 비 (amphotericin-b), 칸디시딘 (candicidin), 데르모스타틴 (dermostatin), 필리핀 (filipin), 펀지크로민 (fungichromin), 하키마이신 (hachimycin), 하마이신 (hamycin), 루센소마이신 (lucensomycin), 메파트리신

13 (mepartricin), 나타마이신 (natamycin), 니스타틴 (nystatin), 페실로신 (pecilocin), 페리마이신 (perimycin), 아자세린 (azaserine), 그리세오풀빈 (griseofulvin), 올리고마이신 (oligomycins), 네오마이신운데실레네이트 (neomycin undecylenate), 피로이니트린 (pyrroinitrin), 시카닌 (siccanin), 투버시딘 (tubercidin), 비리딘 (viridin), 피클록사실린 (picloxacillin), 헤타실린 (hetacillin), 메티실린 (methicillin), 나프실린 (nafcillin), 페니실린 (penicillin), 폴리믹신 (polymyxin), 또는테트라사이클린 (tetracycline) 을포함하나, 이에제한되는것은아니다. [0100] [0101] [0102] 적절한항진균제는부테나핀 (butenafine), 나프티핀 (naftifine) 과같은알릴아민류, 비포나졸 (bifonazole), 부토코나졸 (butoconazole), 클로르단토인 (chlordantoin), 클로르미다졸 (chlormidazole), 클로코나졸 (cloconazole), 클로트리마졸 (clotrimazole), 에코나졸 (econazole), 에닐코나졸 (enilconazole), 펜티코나졸 (fenticonazole), 플루트리마졸 (flutrimazole), 이소코나졸 (isoconazole), 케토코나졸 (ketoconazole), 라노코나졸 (lanoconazole), 미코나졸 (miconazole), 오모코타졸 (omoconazole), 옥시코나졸나이트레이트 (oxiconazole nitrate), 세르타코나졸 (sertaconazole), 술코나졸 (sulconazole), 티오코나졸 (tioconazole) 과같은이미다졸류, 플루코나졸 (fluconazole), 이트라코나졸 (itraconazole), 사퍼르코나졸 (saperconazole), 테르코나졸 (terconazole) 과같은트리아졸류, 및아크리소르신 (acrisorcin), 아모롤핀 (amorolfine), 비페나민 (biphenamine), 브로모살리실클로라닐라이드 (bromosalicylchloranilide), 부클로사마이드 (buclosamid), 칼슘프로피오네이트 (calcium propionate), 클로페나신 (chlophenesin), 시클로피록스 (ciclopirox), 클록시퀸 (cloxyquin), 코파라피네이트 (coparaffinate), 디암타졸 2염산염 (diamthazole dihydrochloride), 엑살라마이드 (exalamide), 플루시토신 (flucytosine), 할레타졸 (halethazole), 헥세티딘 (hexetidine), 이오플루카르반 (Ioflucarban), 니푸라텔 (nifuratel), 요오드화칼륨 (potassium iodide), 프로피오네이트 (propionates), 프로피온산 (propionic acid), 피리티온 (pyrithione), 살리실라닐라이드 (salicylanilide), 설벤틴 (sulbentine), 테노니트로졸 (tenonitrozole), 트리아세틴 (triacetin), 우조티온 (ujothion), 운데실렌산 (undecylenic acid) 과같은기타의항진균제를포함하나, 이에제한되는것은아니다. 항진균제는또한, 암포테리신-비 (amphotericin-b), 칸디시딘 (candicidin), 데르모스타틴 (dermostatin), 필리핀 (filipin), 펀지크로민 (fungichromin), 하키마이신 (hachimycin), 하마이신 (hamycin), 루센소마이신 (lucensomycin), 메파트리신 (mepartricin), 나타마이신 (natamycin), 니스타틴 (nystatin), 페실로신 (pecilocin), 페리마이신 (perimycin), 아자세린 (azaserine), 그리세오풀빈 (griseofulvin), 올리고마이신 (oligomycins), 네오마이신운데실레네이트 (neomycin undecylenate), 피로이니트린 (pyrroinitrin), 시카닌 (siccanin), 투버시딘 (tubercidin), 비리딘 (viridin) 과같은폴리엔류, 부테나핀 (butenafine), 나프티핀 (naftifine) 과같은알릴아민류, 비포나졸 (bifonazole), 부토코나졸 (butoconazole), 클로르단토인 (chlordantoin), 클로르미다졸 (chlormidazole), 클로코나졸 (cloconazole), 클로트리마졸 (clotrimazole), 에코나졸 (econazole), 에닐코나졸 (enilconazole), 펜티코나졸 (fenticonazole), 플루트리마졸 (flutrimazole), 이소코나졸 (isoconazole), 케토코나졸 (ketoconazole), 라노코나졸 (lanoconazole), 미코나졸 (miconazole), 오모코타졸 (omoconazole), 옥시코나졸나이트레이트 (oxiconazole nitrate), 세르타코나졸 (sertaconazole), 술코나졸 (sulconazole), 티오코나졸 (tioconazole) 과같은이미다졸류, 플루코나졸 (fluconazole), 이트라코나졸 (itraconazole), 사퍼르코나졸 (saperconazole), 테르코나졸 (terconazole) 과같은트리아졸류, 아크리소르신 (acrisorcin), 아모롤핀 (amorolfine), 비페나민 (biphenamine), 브로모살리실클로라닐라이드 (bromosalicylchloranilide), 부클로사마이드 (buclosamid), 칼슘프로피오네이트 (calcium propionate), 클로페네신 (chlophenesin), 시클로피록스 (ciclopirox), 클록시퀸 (cloxyquin), 코파라피네이트 (coparaffinate), 디암타졸 2염산염 (diamthazole dihydrochloride), 엑살라마이드 (exalamide), 플루시토신 (flucytosine), 할레타졸 (halethazole), 헥세티딘 (hexetidine), 이오플루카르반 (Ioflucarban), 니푸라텔 (nifuratel), 요오드화칼륨 (potassium iodide), 프로피오네이트 (propionates), 프로피온산 (propionic acid), 피리티온 (pyrithione), 살리실라닐라이드 (salicylanilide), 설벤틴 (sulbentine), 테노니트로졸 (tenonitrozole), 트리아세틴 (triacetin), 우조티온 (ujothion), 운데실렌산 (undecylenic acid) 을포함할수있다. 다른치료제는스테로이드혹은비-스테로이드성항염증제를포함할수있다. 비-스테로이드성항염증제는아스피린 (aspirin), 이부프로펜 (ibuprofen), 디클로페낙 (diclofenac), 나프록센 (naproxen), 베녹사프로펜 (benoxaprofen), 플루비프로펜 (flurbiprofen), 페노프로펜 (fenoprofen), 플루부펜 (flubufen), 케토프로펜 (ketoprofen), 인도프로펜 (indoprofen), 피로프로펜 (piroprofen), 카르프로펜 (carprofen), 옥사프로진 (oxaprozin), 프라모프로펜 (pramoprofen), 뮤로프로펜 (muroprofen), 트리옥사프로펜 (trioxaprofen), 수프로펜 (suprofen), 아미노프로펜 (aminoprofen), 티아프로펜산 (tiaprofenic acid), 플루프로펜 (fluprofen), 부클록식산 (bucloxic acid), 인도메타신 (indomethacin), 설린닥 (sulindac), 톨메틴 (tolmetin), 조메피락 (zomepirac),

14 티오피낙 (tiopinac), 지도메타신 (zidometacin), 아세메타신 (acemetacin), 펜티아작 (fentiazac), 클리다낙 (clidanac), 옥스피낙 (oxpinac), 메페남산 (mefenamic acid), 페클로페남산 (meclofenamic acid), 플루페남산 (flufenamic acid), 니풀루믹산 (niflumic acid), 톨페남산 (tolfenamic acid), 디플루리살 (diflurisal), 플루페니살 (flufenisal), 피록시캄 (piroxicam), 수독시카른 (sudoxicarn), 이속시캄 (isoxicam); 아스피린 (aspirin), 소듐살리실레이트 (sodium salicylate), 콜린마그네슘트리살리실레이트 (choline magnesium trisalicylate), 살살레이트 (salsalate), 디플루니살 (diflunisal), 살리실살리실산 (salicylsalicylic acid), 설파살라진 (sulfasalazine), 및올살라진 (olsalazin) 을포함한살리실산유도체 ; 아세트아미노펜 (acetaminophen) 및페나세틴 (phenacetin) 을포함한파라-아미노페놀유도체 ; 인도메타신 (indomethacin), 설린닥 (sulindac), 및에토돌락 (etodolac) 을포함한인돌및인덴아세트산류 ; 톨메틴 (tolmetin), 디클로페낙 (diclofenac), 및케토롤락 (ketorolac) 을포함한헤테로아릴아세트산류 ; 메페남산 (mefenamic acid) 및메클로페남산 (meclofenamic acid) 을포함한안트라닐산류 ( 페나메이트류 ); 옥시캄류 ( 피록시캄, 테녹시캄 ) 및피라졸리딘디온류 ( 페닐부타존, 옥시펜타르타존 (oxyphenthartazone)) 을포함한에놀산류 ; 및나부메톤 (nabumeton e) 을포함한알카논류및이의약학적으로허용가능한염및이들의혼합물을포함하나, 이에제한되는것은아니다. [0103] [0104] [0105] [0106] [0107] 적절한코르티코스테로이드는하이드로코르티손 (hydrocortisone), 즉 트리히드록시프레그느-4-엔- 3,20-디온또는코르티솔, 코르티솔아세테이트 (Cortisol acetate), 하이드로코르티손포스페이트 (hydrocortisone phosphate), 하이드로코르티손 21-소듐숙시네이트 (hydrocortisone 21-sodium succinate), 하이드로코르티손테부테이트 (hydrocortisone tebutate), 코르티코스테론 (corticosterone), 코르티코스테론아세테이트 (corticosterone acetate), 코르티손 (cortisone), 코르티손아세테이트 (cortisone acetate), 코르티손 21B-시클로펜탄프로피오네이트 (cortisone 21B-cyclopentanepropionate), 코르티손포스페이트 (cortisone phosphate), 트리암시놀론헥사아세토나이드 (triamcinolone hexacetonide), 덱사메타손포스페이트 (dexamethasone phosphate), 데소나이드 (desonide), 베타메타손디프로피오네이트 (betamethasone dipropionate), 모메타손푸레이트 (mometasone furate) 를포함하나, 이에제한되는것은아니다. 상기코르티코스테로이드및국소마취제는리팍시민과함께, 조성물에함께사용될수있다. 염증을위하여, 본발명의조성물과의조합치료에사용하기위한바람직한치료제는나프록센소듐 (Anaprox(R) 및 Anaprox(R) DS, 로슈 ), 플루비프로펜 (Ansaid(R); 파마시아 ), 디클로페낙소듐 + 미소프로스틸 (Arthrotec(R), 설 ), 발데콕시브 (Bextra(R), 파마시아 ), 디클로페낙포타슘 (Cataflam(R) 및 Voltaren(R), 노바르티스 ), 셀레콕시브 (Celebrex(R), 화이자 ), 설린닥 (Clinoril(R), 머크 ), 옥사프로진 (Daypro(R), 파마시아 ), 살살레이트 (Disalcid(R), 3M), 디플루니살 (Dolobid(R), 머크 ), 나프록센소듐 (EC Naprosyn(R), 로슈 ), 피록시캄 (Feldene(R), 화이자 ), 인도메타신 (Indocin(R) 및 Indocin SR(R), 머크 ), 에토돌락 (Lodine(R) 및 Lodine XL(R), 와이어스 ), 멜록시캄 (Mobic(R), 베링거잉겔하임 ), 이부프로펜 (Motrin(R), 파마시아 ), 나프록센 (Naprelan(R), 엘란 ), 나프록센 (Naprosyn(R), 로슈 ), 케토프로펜 (Orudis(R) 및 Oruvail(R), 와이어스 ), 나부메톤 (Relafen(R), 스미스클라인 ), 톨메틴소듐 (Tolectin(R), 맥네일 ), 콜린마그네슘트리살리실레이트 (Trilisate(R), 퍼듀프레드릭 ), 및로페콕시브 (Vioxx(R), 머크 ) 를포함하나, 이에제한되는것은아니다. 항종양제가또한리팍시민과함께본발명의국소용폼조성물에포함될수있으며, 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈데신 (vindesine), 부설판 (busulfan), 클로람뷰실 (chlorambucil), 스피로플라틴 (spiroplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 메토트렉세이트 (methotrexate), 아드리아마이신 (adriamycin), 마이토마이신 (mitomycin), 블레오마이신 (bleomycin), 시토신아라비노사이드 (cytosine arabinoside), 아라비노실아데닌 (arabinosyl adenine), 머캅토퓨린 (mercaptopurine), 마이토테인 (mitotane), 프로카바진 (procarbazine), 닥티노마이신 (dactinomycin)( 안티노마이신 D), 도노루비신 (daunorubicin), 독소루비신염산염 (doxorubicin hydrochloride), 탁솔 (taxol), 플리카마이신 (plicamycin), 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 에스트라무스틴 (estramustine), 플루타마이드 (flutamide), 류프롤라이드 (leuprolide), 메게스트롤아세테이트 (megestrol acetate), 타목시펜 (tamoxifen), 테스토락톤 (testolactone), 트릴로스탄 (trilostane), 암사크린 (amsacrine)(m-amsa), 아스파기나아제 (asparaginase)(l-아스파라기나아제), 에토포시드 (etoposide), 및인터페론 (interferon) a-2a 및 2b를포함하나, 이에제한되는것은아니다. 항바이러스제가또한리팍시민과함께본발명의국소용폼조성물에포함될수있으며, 아시클로버 (acyclovir), 아만타딘 (amantadine), 아지도티미딘 (azidothymidine), 리바비린 (ribavirin) 또는비다라빈 (vidarabine) 을포함하나, 이에제한되는것은아니다

15 [0108] [0109] [0110] [0111] [0112] [0113] [0114] [0115] [0116] [0117] [0118] [0119] [0120] [0121] [0122] [0123] 표적질환의구성요소에통증이있는경우, 상기다른치료제는진통제일수있다. 유용한진통제는페나세틴 (phenacetin), 부타세틴 (butacetin), 아세트아미노펜 (acetaminophen), 네포팜 (nefopam), 아세토아미도퀴논 (acetoamidoquinone), 및이들의혼합물을포함하나, 이에제한되는것은아니다. 선택적으로, 국소마취제가본발명의조성물에존재할수있다. 예를들어, 국소마취제는디부케인 (dibucaine), 리도케인 (lidocaine), 프라목신 (pramoxine), 벤조케인 (benzocaine), 테트라케인 (tetracaine) 을포함하나이에제한되는것은아니다. 일반적으로, 국소마취제는유효한임의의함량으로존재할수있다. 바람직한구현예에서, 본발명은결장및 / 또는직장으로수송되도록적합화된리팍시민및 5-아세틸살리실산 (5-ASA), 설파살라진, 아살라진, 프레드니솔론, 또는부데소나이드중하나이상 ( 이에제한되는것은아니다 ) 으로부터선택된화합물을포함하는, 동시의, 별도의, 혹은순차적인투여를위한약학적복합제 (combination product) 에관한것이다. 본발명에따른국소용폼조성물은통상, 알루미늄캔 (canister) 과같이당업계에잘알려져있는에어로졸형태의적절한가압분배캔 (pressurized dispensing canister) 에포장된다. 각각의캔은적절한폼분배밸브 (foam dispensing valve) 로밀봉된다. 상기용기로부터폼을방출하기위한수단을제공하고또한본발명에서사용하기에적합한폼을제공하는임의의밸브또는노즐 / 밸브어셈블리도사용될수있다. 본발명의조성물로부터형성되는폼은우수한성질을갖는다. 본발명에따른국소용폼조성물과관련된장점은질환과싸우는데있어서더우수한결과가얻어지며또한종래기술의조성물과비교할때더낮은투여량의활성성분혹은더낮은 1일투여량이유사한결과를얻는데필요할수있다는점이다. 예를들어, 활성성분에대한더장기간의노출시간과함께폼의증가된퍼짐 (spreading) 은표적부위에서최적의국소효과를야기한다. 또한, 본발명의폼은종래기술의조성물에존재하는미네랄오일을결여하기때문에부어오른표적점막의추가 (extra) 자극을야기하지않을수있다. 폼 (foam) 의이러한우수한특성때문에, 본발명은직장질환의치료에사용되는기존에알려져있는약제에대한귀중한대체물 (alternative) 일수있다. 본발명의국소용폼조성물은, 적절한계량혹은비-계량밸브가장착된적절한분배용기, 예를들어알루미늄에어로졸용기에제공된다. 상기용기는당업계에잘알려져있다. 원할경우, 상기용기는폼의더욱효율적인투여를확보하기위하여, 직장내로의삽입을위한적용장치 (applicator device) 를구비하거나혹은상기적용장치와함께제공될수있다. 상기분배용기는부식을방지하기위하여코팅된알루미늄캔의형태, 예를들어에폭시-코팅된캔의형태일수있다. 적용시, 상기성분들과추진체의혼합은, 선택적으로혼합비드 (mixing bead) 를함께사용하여, 흔들어줌 (shaking) 으로써확보될수있다. 상기캔은바닥에밸브를갖는 " 뒤집힘 (upside down)" 분무형태로배열되거나, 혹은상기캔은, 캔이똑바로서있는동안꼭대기 (top) 의밸브를사용하여폼이분무될수있도록딥튜브 (dip tube) 를가질수있다. 사용중에, 상기캔의분배밸브는추진제를신속히팽창시키며, 이는계면활성제의폼화작용을유발및증진시키고, 따라서약제화된액체를폼형태로반출시키게된다. 상기추진제팽창에너지는주로폼을형성하는데흡수되며, 따라서위험성없이직장적용을가능하게한다. 본발명에따라, 폼이치료적적용의순간에서생성될수있다. 본발명의국소용폼조성물은환자의외부항문혹은말단항문관 (distal anal canal) 의감염된부위가까이혹은감염된부위에적용된다. 상기조성물투여시, 직장에도입되는폼의 0.5g 내지 10g의최소용적으로, 중간점도 (medium consistency) 의폼을얻는데충분하다. 본발명은또한나노크기범위의리팍시민을포함하는리팍시민의국소용폼조성물의제조방법을제공한다. 본발명의다른구현예에따라, 나노크기범위의리팍시민을포함하는리팍시민의국소용폼조성물은하기단계에의해제조될수있다 : (1) 유화왁스 (emulsifying wax), 유화제, 및계면활성제의혼합물및보존제-물을별도로가열하는단계, (2) 수용성알칸올을상기보존제-물용액에첨가한다음, 단계 (1) 의오일상 (oily phase) 과혼합하는단계, (3) 나노분쇄된리팍시민을상기혼합물에교반하면서첨가하고, 적절한 ph 조절제를사용하여원하는 ph로조절하는단계

16 [0124] [0125] [0126] [0127] [0128] [0129] [0130] [0131] [0132] [0133] [0134] [0135] [0136] (4) 정제수를첨가하여혼합물의용적을맞추고, 금속캔에혼합물을채우고, 상기캔을추진제로충진하는단계. 본발명의바람직한구현예에따라, (a) 약학적으로허용가능한담체와함께약물, 계면활성제의분산액을균질화하는단계 ; (b) 단계 (a) 에서얻어진상기균질화된분산액을나노분쇄 (nanomilling) 하는단계에의하여리팍시민을나노크기범위로낮출수있다. 리팍시민을포함하는상기국소용폼조성물은피부연화제혹은보습제, ph 조절제, 유화제, 폼화제 (foaming agent), 지방알코올, 보존제, 킬레이트화제, 항산화제, 현탁화제, 점증제, 투과촉진제, 밀폐제 (occlusive agents), 착색제및방향제또는이들의조합물로부터선택되나, 이에제한되지않는, 하나이상의약학적첨가제를추가로포함할수있다는것이당업자에의해이해될것이다. 적절한 ph 조절제는수산화나트륨, 구연산, 염산, 아세트산, 인산, 숙신산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 마그네슘옥사이드, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 마그네슘알루미늄실리케이트, 말산 (malic acid), 구연산칼륨, 구연산나트륨, 인산나트륨, 젖산, 글루콘산 (gluconic acid), 주석산, 1,2,3,4-부탄테트라카르복실산, 푸마르산, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에탄올아민, 및이들의조합으로부터선택될수있으나, 이에제한되는것은아니다. 바람직한구현예에서, 본발명에따른국소용폼조성물은약 4 내지 8의범위로 ph를조절하기위한적절한 ph 조절제를포함한다. 본발명의국소용폼조성물에사용될수있는유화왁스는 U.S. National Formulary (USNF) 및 'Martindal e' 에기술된것들과같은비-이온성유화왁스이다. 유화왁스는폼을강화하기위하여본발명의국소용조성물에혼입될수있다. 조성물중유화왁스의함량은조성물총중량에대하여바람직하게는 1 내지 10 중량 % 이다. 본발명의국소용폼조성물에사용될수있는계면활성제는세틸스테아릴, 라우릴, 미리스틸, 및팔미틸알코올과같은지방알코올, 계면활성제또는이들의혼합물을포함하나, 이에제한되는것은아니다. 본발명에따른다른구현예에서, 폼화제및계면활성제의기능모두를수행하는적절한계면활성제가사용될수있다. 본발명의국소용폼조성물에사용될수있는적절한피부유연제및 / 또는보습제는글리콜류와같은폴리히드릭알코올류, 및에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 글리세린, 디글리세린, 소르비톨, 말비톨 (malvitol), 트레할로오즈, 라피노오즈 (raffinose), 자일리톨, 만니톨과같은다당류, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리글리세린, 콜레스테롤, 스쿠알린 (squaline), 지방산, 옥틸도데칸올, 미리스틸알코올, 우레아, 라놀린, 젖산, 이소프로필스테아레이트, 이소프로필미리스테이트, 이소프로필팔미테이트및이소프로필라우레이트와같은에스테르류등을포함하나, 이에제한되는것은아니며, 바람직하게는미리스틸알코올, 옥틸도데칸올, 프로필렌글리콜을포함한다. 투과촉진제가활성성분의점막표면으로의수송을위하여본발명의국소용폼조성물에혼입될수있다. 본발명의국소용폼조성물에사용될수있는촉진제는소듐글라이코콜레이트, 소듐타우로콜레이트, 폴리소르베이트 80, 소듐라우릴설페이트, 라우르산, 다양한알킬글리코사이드류, 덱스트린류 ( 사이클로덱스트린, 덱스트란설페이트 ), 지방산류 ( 포스파티딜콜린, 리소포스파티딜콜린 ), 헤테로고리화합물들 ( 아존 (azone)), 및소분자들 ( 염화벤잘코늄, 세틸트리메틸암모늄브로마이드 ) 를포함하나, 이에제한되는것은아니다. 다른바람직한구현예에서, 점막으로수송된활성성분의국소체류를증진시키기위하여적절한점막부착제 (mucoadhesives) 가본발명의수성폼조성물에사용될수있다. 점막부착성화합물은주로, 습한점막표면에부착될수있는합성또는천연중합체이다. 이들은모노머릭알파시아노아크릴레이트, 폴리아크릴산, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 및폴리메타크릴레이트유도체와같은합성중합체를포함하나, 이에제한되는것은아니다. 접착제-유사중합체는에폭시수지류및폴리우레탄류를포함한다. 천연에존재하는점막부착제는키토산, 히알루론산및산탄검혹은이들의혼합물을포함한다. 적절한유화제는직쇄혹은분지쇄지방산류, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 프로필렌글리콜스테아레이트, 글리세릴스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 지방알코올류, 폴리머

17 릭에틸렌옥사이드 - 프로필렌옥사이드블럭공중합체, 및이들의조합을포함하나, 이에제한되는것은아니 다. 바람직한유화제는세틸알코올이다. 상기유화제, 예를들어세틸알코올은바람직하게는조성물총중 량에대하여 0.1 내지 5.0 중량 % 의함량으로존재한다. [0137] [0138] [0139] [0140] [0141] [0142] [0143] [0144] 적절한현탁화제는알긴산, 벤토나이트, 카보머, 카르복시메틸셀룰로오즈및이의염, 콜로이드성오트밀 (colloidal oatmeal), 히드록시에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 미결정셀룰로오즈, 콜라이달실리콘디옥사이드, 덱스트린, 젤라틴, 구아검, 산탄검, 카올린, 마그네슘알루미늄실리케이트, 말티톨, 트리글리세라이드, 메틸셀룰로오즈, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 프로필렌글리콜알지네이트, 소듐알지네이트, 소르비탄지방산에스테르, 트라가칸쓰, 및이들의조합을포함하나, 이에제한되는것은아니다. 적절한항산화제는부틸화히드록시톨루엔, 알파토코페롤, 아스코르브산, 푸마르산, 말산 (malic acid), 부틸화히드록시아니솔, 프로필갈레이트, 소듐아스코르베이트, 소듐메타바이설파이트 (sodium metabisulfite), 아스코빌팔미테이트, 아스코빌아세테이트, 아스코빌포스페이트, 비타민 A, 엽산, 플라본류또는플라보노이드류, 히스티딘, 글라이신, 타이로신, 트립토판, 카로테노이드류, 카로텐류, 알파-카로텐, 베타-카로텐, 뇨산 (uric acid), 이들의약학적으로허용가능한염, 유도체, 및이들의조합을포함하나, 이에제한되는것은아니다. 적절한킬레이트화제는 EDTA, 디소듐에데테이트 (disodium edetate), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산- N,N,N',N'-테트라아세트산 1수화물, N,N-비스 (2-히드록시에틸) 글라이신, 1,3-디아미노-2-히드록시프로판- N,N,N',N'-테트라아세트산, 1,3-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산, 에틸렌디아민-N,N'-디아세트산, 에틸렌디아민-N,N'-디프로피온산, 에틸렌디아민-N,N'-비스 ( 메틸렌포스폰산 ), N-(2-히드록시에틸 ) 에틸렌디아민 -N,N',N'-트리아세트산, 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라키스 ( 메틸렌포스폰산 ), O,O'-비스 (2-아미노에틸) 에틸렌글리콜-N,N,N',N'-테트라아세트산, N,N-비스 (2-히드록시벤질) 에틸렌디아민-N,N-디아세트산, 1,6-헥사메틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, N-(2-히드록시에틸 ) 이미노디아세트산, 이미노디아세트산, 1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산, 니트릴로트리아세트산, 니트릴로트리프로피온산, 니트릴로트리스 ( 메틸렌포스폰산 ), 7,19,30-트리옥사-1,4,10,13,16,22,27,33-옥타아자비시클로 [111,11,1] 펜타트리아콘탄헥사히드로브로마이드, 트리에틸렌테트라민-N,N,N',N'',N''',N'''-헥사아세트산, 및이들의조합을포함하나, 이에제한되는것은아니다. 적절한피부유연제는미리스틸락테이트, 이소프로필팔미테이트, 경질유동파라핀 (light liquid paraffin), 세테아릴알코올, 라놀린, 라놀린유도체, 미네랄오일, 페트롤라툼 (petrolatum), 세틸에스테르왁스, 콜레스테롤, 글리세롤, 글리세롤모노스테아레이트, 이소프로필미리스테이트, 레시틴, 및이들의조합을포함하나, 이에제한되는것은아니다. 보존제가곰팡이및기타미생물의성장을방지하기위해사용될수있다. 적절한보존제는벤조산, 소르빅산 (sorbic acid), 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소듐벤조에이트, 소듐프로피오네이트, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 (benzethonium chloride), 벤질알코올, 염화세틸피리디늄 (cetylpyridinium chloride), 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸알코올, 티메로살 (thimerosal), 및이들의조합을포함하나, 이에제한되는것은아니다. 상기보존제는조성물총중량에대하여, 0.01 내지 0.20 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 0.20 중량 % 의함량으로바람직하게존재한다. 특정구현예에서, 상기조성물은 0.1 내지 0.18 중량 % 의메틸파라벤및 0.01 내지 0.02 중량 % 의프로필파라벤을포함한다. 적절한항산화제의예는소듐메타바이설파이트를포함하나이에제한되는것은아니며, 유리하게는이는 EDTA의염, 예를들어디소듐에데테이트와같은킬레이트화제와조합하여사용될수있다. 본발명은또한리팍시민의유효한양을항문질환의치료, 예방또는경감을필요로하는환자에게투여하는것을포함하는, 항문질환을치료, 예방또는경감하는방법을제공한다. 항문질환은항문열창 (anal fissure), 항문궤양 (anal ulcer), 치질질환 (haemorrhoidal disease), 항문거근경련 (levator spasm), 항문과관련된염증성장질환, 과민성장증후군 (irritable bowel syndrome), 설사 (diarrhea), 미생물-연관된설사 (microbe associated diarrhea), 클로스트리디움디피실균-연관된설사 (Clostridium difficile associated diarrhea), 여행자설사 (travelers' diarrhea), 소창자항문질환 (small intestinal anal disease), 크론질환 (Crohn's disease), 만성췌장염 (chronic pancreatitis), 췌장기능부전 (pancreatic insufficiency), 대장염 (colitis), 간성뇌병증 (hepatic encephalopathy), 또는낭염 (pouchitis) 중하나이상을포함한다. 바람직한구현예에서, 상기치료는활성성분의유효량이투여되도록, 감염된항문부위에혹은근처에본발

18 명의약학조성물의접촉또는적용을포함한다. [0145] [0146] [0147] [0148] [0149] 바람직한구현예에서, 사용되는조성물의양은항문질환의경감, 조절, 및 / 또는치유에유효하여야하며, 또한상기질환으로부터혹은상기질환과연관된고통의신속하고효과적인조절또는제거에유효하여야한다. 또다른구현예에따라, 상기항문질환은항문열창, 항문궤양, 급성치질질환, 과민성장증후군, 염증성장질환 ( 예를들어, 크론질환및대장염 ), 여행자설사, 대장항문질환 (large intestinal anal disease), 만성췌장염, 췌장기능부전, 또는수술-후질환 ( 예를들어, 낭염 ) 중하나이상에의하거나혹은발생된다. 추가의구현예에서, 상기유효량은박테리아감염, 예를들어항문열창, 항문궤양, 급성치질질환, 과민성장증후군, 여행자설사, 소창자항문질환, 크론질환, 만성췌장염, 췌장기능부전, 대장염, 간성뇌병증, 항생제-연관대장염 (antibiotic associated colitis), 및 / 또는게실질환 (diverticular disease) 중하나이상을포함하는항문질환을치료하는데유효하다. 하기실시예는본발명의설명만을목적으로한것이며, 어떠한방식으로든본발명의범위를제한하려는것이아니다. 실시예 1 [0150] [0151] [0152] [0153] [0154] [0155] [0156] [0157] [0158] [0159] [0160] 제조방법 : (1) 유화왁스, 세틸알코올및폴리옥시에틸렌스테아릴에테르의혼합물을가열하였다. (2) 메틸파라벤또는메틸히드록시벤조에이트및프로필파라벤또는프로필히드록시벤조에이트를물과함께가열하였다. (3) 프로필렌글리콜을단계 (2) 의용액에균질화 (homogenization) 하면서첨가하였다. (4) 단계 (1) 의혼합물을단계 (3) 의용액에균질화하면서첨가하고, 교반하면서냉각하였다. (5) 리팍시민의나노분쇄된슬러리를상기혼합물에첨가하고, 실온에서균질화하여냉각하였다. (6) 트리에탄올아민용액을상기혼합물에첨가하여약 ph 6으로조절하였다. (7) 정제수를첨가하여용적을맞추었다. (8) 상기혼합물을금속캔에넣고, 상기캔을추진제로충진하였다. 실시예 2 ( 비수성폼 ) [0161] [0162] 제조방법 :

19 [0163] [0164] [0165] [0166] [0167] [0168] 1. 카프릭 / 카프릴릭산의트리글리세라이드의일부, BHT, 프로필파라벤및세토스테아릴알코올의함량을약 로가열. 2. 상기혼합물을 10분동안균질화하고냉각. 3. 별도로, 카프릭 / 카프릴릭산의트리글리세라이드의일부및리팍시민을가열하고, 10분동안균질화. 4. 상기단계 (3) 의혼합물을단계 (2) 에서얻어진혼합물에첨가하고, 45 에서교반하면서유지시킴. 5. 실온으로교반하면서냉각시키고, 제조된혼합물을알루미늄캔에넣고, 분배밸브로밀봉. 6. 이밸브를통하여특정된함량의추진제를충진. [0169] [0170] [0171] 본발명의정신으로부터벗어나지않으면서, 다양한치환및변경이여기에개시된본발명에대하여가해질수있다는것은당업자에게매우명백할것이다. 따라서, 본발명이바람직한구현예및선택적인특징에의해구체적으로개시되었을지라도, 여기에서개시된개념의변경및변형이당업자에의해행해질수있다는것이이해되어야하며, 이러한변경및변형은본발명의범위내에포함되는것으로간주된다. 여기에서사용된표현 (phraseology) 및용어는설명을위한것이며, 제한적인것으로간주되어서는안된다는것이이해되어야한다. 여기에서 " 함유 (including)" " 포함 (comprising)" 또는 " 갖는 (having)" 및이들의변형의사용은, 추가의항목들뿐만아니라열거되는항목들및균등물을포함하는것을의미한다. 본명세서및첨부된특허청구범위에서사용된바와같이, 단수형태관사 ("a," "an") 및정관사 ("the") 는문맥이명확히달리구술하지않는한복수참조를포함한다는것을주목하여야한다. 따라서, 예를들어, " 추진제 " 라함은단일의추진제뿐만아니라 2 이상의상이한추진제를포함하며 ; " 공용매 " 라함은단일의공용매뿐만아니라 2 이상의공용매등의조합을말한다