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진성 왕
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1 대한내과학회지 : 제 80 권부록 2 호 2011 급성 A 형간염의합병증으로발생한혈구포식증후군 1 예 울산대학교의과대학서울아산병원 1 내과, 2 혈액내과 박영훈 1 김대영 2 김성두 2 이정희 2 이제환 2 이규형 2 A Case of Hemophagocytic Syndrome as a Complication of Acute Hepatitis A Young-Hoon Park 1, Dae-Young Kim 2, Sung-Doo Kim 2, Jung-Hee Lee 2, Je-Hwan Lee 2, and Kyoo-Hyung Lee 2 Departments of 1 Internal Medicine, 2 Hematology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Virus-associated hemophagocytic syndrome (VAHS) is a severe hematological disease characterized by persistent fever, peripheral blood cytopenia, hyperferritinemia, hypertriglyceridemia, and hemophagocytosis in the bone marrow, spleen, or lymph nodes. Despite the high incidence of viral infections in the general population, VAHS complicated by hepatitis A infection is rare worldwide, and there is no standard treatment for VAHS. Treatments include correcting the peripheral blood cytopenia and controlling the infectious causes and immunosuppression, such as with cyclosporine A and corticosteroids. We report on a patient who was diagnosed with hepatitis A virus-associated VAHS, and has been free of signs and symptoms of VAHS for 2 years with a combination of corticosteroid and cyclosporin A. (Korean J Med 2011;80:S278-S282) Keywords: Hemophagocytic syndrome; Hepatitis A; Cyclosporin 서론혈구포식증후군은임상적으로지속적인고열과범혈구세포감소증, 간비장종대, 고페리틴혈증, 저섬유소원증, 고중성지방혈증등혈액검사의이상소견으로발현되며골수또는림프절등의장기에서활성화된대식세포또는조직구의침윤이관찰되는질환이다 [1]. 대표적인유발요인으로는자가면역질환, 악성종양, 감염등이있으며, 이중바이러스에의한감염인경우주로엡스타인바바이러스 (Ebstein-barr virus, EBV) 에의해주로유발되는것으로알려져있다 [1,2]. 그외에도거대세포바이러스 (cytomegalovirus, CMV), 단순헤르페스바이러스 (herpes simplex virus), 파르보바이러스 (parvovirus), 뎅귀바이러스 (dengue virus), 풍진 (rubella), 콕사키바이러스 (coxsachievirus), 홍역 (measles), 인플루엔자바이러스 (influenza), 대상포진바이러스 (herpes zoster virus) 그리고사람면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV) 등이바이러스감염과관련된혈구포식증후군의원인으로보고되었다 [3]. 하지만 A형간염바이러스에의한혈구포식증후군은매우 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Dae-Young Kim, M.D. Department of Hematology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 86 Asanbyeongwon-gil, Songpa-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , dani@amc.seoul.kr -S278-

Young-Hoon Park, et al. A case of hemophagocytic syndrome as a complication of acute Hepatitis A 드문 질환으로, 일본, 대만, 브라질 및 영국 등 전세계적으로 환자는 보존적인 치료를 받았으나 경과관찰 중 총 빌리루 도 10여 사례 정도가 보고될 뿐이다[1,4,5].

본 저자들은 A형 감염바이러스에 가족력: 특이한 가족력은 없었다. 의해 유발된 혈구포식증후군 환자에 대한 덱사메타손 및 시 이학적 소견: 전원 당시의 활력징후는 혈압 112/73 mmhg, 클로스포린(cyclosporine) 투여 후 호전된 증례를 경험하고 맥박 118회/분, 호흡수 19회/분, 체온 섭씨 37.7 였다.

2 Young-Hoon Park, et al. A case of hemophagocytic syndrome as a complication of acute Hepatitis A 드문 질환으로, 일본, 대만, 브라질 및 영국 등 전세계적으로 환자는 보존적인 치료를 받았으나 경과관찰 중 총 빌리루 도 10여 사례 정도가 보고될 뿐이다[1,4,5]. 또한 보고된 문헌 빈이 증가하고 수혈에도 반응하지 않는 빈혈이 발생하여 들을 고찰하면 예후가 불량한 경우를 보이는 경우와 치료 이에 대한 세밀한 검사 및 치료를 위해 전원되었다. 없이 저절로 회복되는 경우 등 치료방법과 경과에서도 이질 과거력: 간염 등 특이한 과거력은 없었다. 적인 양상을 보이고 있다. 본 저자들은 A형 감염바이러스에 가족력: 특이한 가족력은 없었다. 의해 유발된 혈구포식증후군 환자에 대한 덱사메타손 및 시 이학적 소견: 전원 당시의 활력징후는 혈압 112/73 mmhg, 클로스포린(cyclosporine) 투여 후 호전된 증례를 경험하고 맥박 118회/분, 호흡수 19회/분, 체온 섭씨 37.7 였다. 신체 치료 후 2년간의 추적관찰 결과를 문헌고찰과 함께 보고하 검사상 공막의 심한 황달과 좌상복부 비장종대가 관찰되 고자 한다. 었다. 검사실 소견: 말초혈액검사에서 혈색소 5.4 g/dl, 백혈구 증 24,700/mm3 (호중구 83.3%, 림프구 8.4%), 혈소판 403,000/mm3 례 이고, 혈청생화학검사에서 AST 143 IU/L, ALT 32 IU/L, ALP 환 자: 여자 24세 321 IU/L 총 빌리루빈 44.4 mg/dl, 직접형 빌리루빈(direct 주 소: 발열, 어지러움 bilirubin) 27.7 mg/dl, 총 단백질 6.4 g/dl, 알부민 2.3 g/dl, 현병력: 이전에 건강하였던 24세 여자 환자가 내원 1개월 프로트롬빈시간(PT) 18.5초(43.1%, INR 1.66)였다. 면역혈청 전부터 발생한 발열, 오한, 식욕부진을 주소로 병원을 방문 검사에서 B형 간염 표면항원 음성, C형 간염바이러스에 하였다. 과거력 및 가족력에서 특이소견이 없었고, 알코올이 대한 항체 음성이었고, A형 간염바이러스에 대한 IgM 항체가 나 약물 복용력도 없었다. 내원 시 시행한 말초혈액검사에서 양성이었다. 3 3 혈색소 12.9 g/dl, 백혈구 3,500/mm, 혈소판 147,000/mm 이고, 혈청생화학검사에서 아스파르테이트아미노전이효소(AST) 방사선 소견: 컴퓨터단층촬영술에서 간 비장종대가 관찰 되었으나 그 외에 특이소견은 없었다. 360 IU/L, 알라닌아미노전이효소(ALT) 256 IU/L, 알카리성 치료 및 임상경과: 적혈구수혈 등 보존적인 치료를 하였 인산분해효소(ALP) 282 IU/L, 총 빌리루빈(total bilirubin) 음에도 입원 10일째 총 빌리루빈이 60.0 mg/dl으로 상승하 1.2 mg/dl였고, 면역혈청검사상 anti-hav IgM 양성소견으로 였고, 혈색소는 6.8 g/dl 정도로 적혈구수혈에도 교정되지 급성 A형 간염으로 진단되었다. 않는 빈혈이 지속되어 혈액학적 질환을 감별하기 위해 골수 Figure 1. Microscopically, bone marrow aspiration and biopsy showed proliferation of histiocytes and hemophagocytosis of red blood cells (arrow, Wright-Giemsa stain, A 400; B 1,000). - S 279 -

3 - 대한내과학회지 : 제 80 권부록 2 호 Table 1. Diagnostic criteria for hemophagocytic syndrome Diagnostic criteria Patient s findings Fever Present Splenomegaly Seen on CT Cytopenia (affecting more than 2 of 3 lineages in the peripheral blood) Hemoglobin (g/dl) < Platelets (/mm 3 ) < 100, ,000 Neutrophils (/mm 3 ) < 1,000 6,900 Hypertriglyceridemia or hypofibrinogenemia Triglycerides (mg/dl) > Fibrinogen (mg/dl) < Hemophagocytosis in bone marrow, spleen, or lymph nodes Present in bone marrow No evidence of malignancy No evidence Low or absent NK-cell activity (range %) 13.1 Ferritin (ng/ml) > 5, ,566 Soluble CD25 (soluble IL-2 receptor) > 2,400 U/mL Not checked According to the diagnostic guidelines for hemophagocytic syndrome, the diagnosis can be established if five out of eight criteria are fulfilled. 검사를시행하였으며골수검사상적혈구를포식하고있는조직구의증가가관찰되었다 (Fig. 1). 혈청생화학검사상페리틴 (ferritin) 152,566 ng/ml, 섬유소원 (fibrinogen) 520 mg/dl, 중성지방 (triglyceride) 733 mg/dl, 젖산탈수소효소 (lactate dehydrogenase, LDH) 4352 IU/L 로모두정상수치에비해상승되어있었으며, 말초혈액및골수에서시행한 EBV, CMV, HIV 및 parvovirus에대한중합효소연쇄반응검사 (polymerase chain reaction, PCR) 결과는모두음성이었다. 상기결과를바탕으로 HLH-2004 진단기준에의거하여 A형간염에의한혈구포식증후군으로진단되었다 (Table 1). 덱사메타손이 10 mg/m 2 의용량으로투여되었으며이후체온은정상수준으로감소하였으나총빌리루빈의상승은지속되었다. 덱사메타손을투여한지 7일째부터시클로스포린을 3 mg/kg의용량으로정주병합투여하였다. 병합투여이후총빌리루빈은감소하기시작하였고, 수혈요구량이감소하였으며, 치료시작후 14일째부터는수혈을받지않고도혈색소가 9-10 g/dl 정도로유지되었다. 치료시작 30일째혈색소 9.1 g/dl이고총빌리루빈이 6.9 mg/dl로호전되는양상을보여시클로스포린과경구덱사메타손을투여하기로하고퇴원하였으며이후외래에서덱사메타손및시클로스포린의용량을감량하면서경과를관찰하였다. 약제감량이후발열등증상의악화는발생하지않았으며치료시작 3개월째시행한검사상 혈색소 13.4 g/dl, 총빌리루빈 1.8 IU/L, 페리틴 6850 ng/ml 로검사실소견은호전되는경향이뚜렷하여덱사메타손투여를중단하였다. 치료시작 6개월째는혈색소 14.0 g/dl, 총빌리루빈 0.8 mg/dl, 페리틴 1633 ng/ml로시클로스포린의투여도중단하였다. 치료시작 1년째혈색소 13.3 g/dl, 총빌리루빈 0.9 mg/dl, 페리틴 1625 ng/ml였고, 2년째추적관찰에서혈색소 13.2 g/dl, 총빌리루빈 0.8 mg/dl, 페리틴 1,246 ng/ml로정상범위를보이고있는상태로환자는특이증상을호소하고있지않으며향후정기적인외래추적관찰을할예정이다. 고찰혈구포식증후군은아직까지명확한기전은밝혀져있지않으나, 항원표지세포인대식세포및조직구와 T 림프구의지속적이고과도한활성화로인해발생하는것으로알려져있다 [1-7,9,10]. 과활성화된세포들이염증성사이토카인을지속적으로분비하게되게됨으로써골수, 림프절에서의혈구탐식, 간기능이상등진행하는장기부전을유발하며, 심한경우사망에이르게된다. 임상적으로는지속적인고열, 범혈구세포감소증, 간비장종대, 고페리틴혈증, 저섬유소원증이나고중성지방혈증의소견을보인다 [1-7,9,10]. 일차성 -S280-

4 - 박영훈외 5 인. 간염합병증에의한혈구포식증후군 - 혈구포식증후군이염색체와연관된유전질환인것과달리, 이차성혈구포식증후군은자가면역질환, 악성종양, 감염에의해발생하며바이러스감염에의한것으로는엡스타인바바이러스 (EBV) 가가장흔한원인으로알려져있다 [1-3,6,7]. 혈구포식증후군은 Tuon 등의보고에의하면신속한치료가이뤄지지않을경우사망률이 40% 로매우불량한예후를보일수있다 [5]. 혈구포식증후군의치료에있어서질환을유발한감염원인을조절하는것만으로는부족하며, 과활성화된사이토카인분비와대식세포, 조직구및 T 림프구의증식을억제하는것이무엇보다도중요하다 [3,7,9]. 따라서그치료의근간으로 T 림프구나자연세포독성 (natural killer) 세포에서사이토카인의분비를억제하기위한면역억제제의투여가중요하며, 이러한치료에반응하지않았을경우면역체계의재편성을위한조혈모세포이식을시도할수있다 [8,10]. 본증례에서는급성 A형간염에대한보존적인치료중간기능이지속적으로악화되었고, 수혈에의해교정되지않는빈혈및뚜렷한세균성감염의증거가없이항생제에반응하지않는발열의소견을보였다. 일반적으로급성 A형간염으로치료중간기능의호전이없을경우담즙정체성간염이나재발성간염의가능성을고려해야하는데, 담즙정체성간염의경우심한황달, 가려움증, 체중감소, 지속적인발열및설사등의증상을호소하며, 혈청생화학검사상빌리루빈과알카리성인산분해효소의높은증가, 혈청콜레스테롤의증가, 경한아미노전이효소의상승을보인다. 급성 A형간염의자연경과중발생한빈혈에대해서는재생불량성빈혈 (aplastic anemia) 이나적혈구무형성증 (pure red cell aplasia) 등을감별해야한다. 그러나본증례와같이지속적인간기능의이상, 빈혈및발열등의소견을급성 A형간염의일반적인합병증의하나인재발성간염 / 담즙정체성간염및재생불량성빈혈 / 적혈구무형성증등의질환으로설명할수없는경우 A형간염바이러스에의한이차성혈구포식증후군을의심하여골수검사및간조직검사등을적극적으로시행하는중요하다 [6,11]. A형간염바이러스에의한혈구포식증후군은매우드문질환으로, 일본, 대만, 브라질및영국등전세계적으로도 10여사례정도가보고될뿐이고, 예후가불량한증례와치료없이도저절로호전되는증례등여러이질적인예후를보이고있다 [1]. 그치료법에있어서도면역글로불린, 시클 로스포린, 스테로이드, 시클로포스파미드 (cyclophosphamide) 를근간으로하는항암화학요법등다양한약제를시도한증례모음또는소규모의연구결과들이보고되고있으나일관된치료성적을보이지는않고있으며 [1-5,8] 발병률이극히낮아무작위대조시험은불가능한상황이다. 이중가장많은숫자의환자에대한치료성적의보고에의하면총 7명의환자들중 5명이고용량스테로이드치료를받았으나, 2명은치료를받지않았으며, 사망한 2명의환자들을제외하고 5명이치료반응을보였다 [2]. 면역글로불린을투여한또다른보고에서는급성간염과용혈성빈혈의임상양상을보였던 2명의환자들에게면역글로불린을투여한뒤약일주일이내에수혈요구량이감소하고혈색소수치가감소하지않는등치료반응을보였으나 [4,8], 일부보고에서는면역글로불린치료에의해심한부작용이발생하였던바, 면역글로불린의안정성및치료효과에대해서는아직구체적으로입증된바가없다 [12]. 일부연구자들은검증된치료방법은아니나림프종의치료법에준해시클로포스파미드기본의항암화학요법을시도하였으나치료도중뇌출혈로인해환자가사망한사례를보고하였다 [3]. 하지만 4년생존율이스테로이드와면역글로불린의병합치료가 68% 인데반해에토포시드 (etoposide) 기본의항암화학요법치료가 86% 로항암화학요법이좀더치료효과가좋다는보고도있다 [10]. 현재혈구포식증후군에대한가장권고할만한치료법은 HLH-2004 연구계획서에의한덱사메타손, 에토포시드, 엘아스파라기나아제 (L-asparaginase) 및시클로스포린의병합요법이다 [13]. 본증례의경우와같은 A형간염에수반되는혈구포식증후군의치료에있어서에토포시드는빌리루빈의수치가높기때문에투여에대해신중을기할필요성이있고, 엘아스파라기나아제의병합요법에대해서는간기능장애및응고과정의영향을감안해야하므로 HLH-2004 치료방법을일반적으로적용하는전략에대해서는신중을기할필요성이있다. 따라서 A형간염에수반되는혈구포식증후군의치료에대한표준적인치료법은아직까지정립되지않았으나현재까지보고된바를종합해보면스테로이드를기본으로한치료를우선적으로시도해볼수있으며이에대해반응이미흡할경우추가적으로조심스럽게시클로스포린을병합하는것을시도해볼수있겠다. 본증례의경우우선스테로이드를사용한후환자의증상및검사실소견의호전여부를지켜보기로하였다. 하지만스테로이드를투여함에도불구하 -S281-

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 80, Suppl. 2, 고빌리루빈의상승이지속되고수혈요구량의감소가없어스테로이드에대한반응이좋지못한것으로판단하였다. 여러문헌을참고한결과시클로스포린을사용후임상경과가호전되거나, 시클로스포린과덱사메타손의병합요법후효과가있는것으로보고된사례가있어병합요법을시작하였다 [2,9,14]. 요 A형간염바이러스에유발된혈구포식증후군은드물지만, 발생할경우심각한임상경과를보인다. 본저자들은 A형간염바이러스에의해유발된혈구포식증후군에대한치료와 2년간의추적관찰의결과를보고한다. 이전특이병력이없었던 24세여자환자로급성 A형간염으로진단받고보존적치료중간기능악화및수혈에교정되지않는빈혈그리고지속적인발열의증상으로시행한검사실및골수검사상혈구포식증후군으로진단되었다. 진단직후투여한덱사메타손단독요법에반응이없어시클로스포린과덱사메타손병합요법을시행하였고, 이후증상및검사실소견이호전되어치료시작한달후퇴원하였다. 이후특이증상을호소하지않고있으며, 치료시작 2년째면역억제제의복용없이경과관찰중이다. 중심단어 : 혈구포식증후군 ; 급성 A 형간염 ; 시클로스포린 약 REFERENCES 1. Kyoda K, Nakamura S, Machi T, Kitagawa S, Ohtake S, Matsuda T. Acute hepatitis A virus infection-associated hemophagocytic syndrome. Am J Gastroenterol 1998;93: Watanabe M, Shibuya A, Okuno J, Maeda T, Tamama S, Saigenji K. Hepatitis A virus infection associated with hemophagocytic syndrome: report of two cases. Intern Med 2002;41: Ishii H, Yamagishi Y, Okamoto S, Saito H, Kikuchi H, Kodama T. Hemophagocytic syndrome associated with fulminant hepatitis A: a case report. Keio J Med 2003;52: Tai CM, Liu CJ, Yao M. Successful treatment of acute hepatitis A-associated hemophagocytic syndrome by intravenous immunoglobulin. J Formos Med Assoc 2005;104: Tuon FF, Gomes VS, Amato VS, et al. Hemophagocytic syndrome associated with hepatitis A: case report and literature review. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2008;50: Seo JY, Seo DD, Jeon TJ, et al. A case of hemophagocytic syndrome complicated by acute viral hepatitis A infection. Korean J Hepatol 2010;16: Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009: Larroche C, Bruneel F, André MH, et al. Intravenously administered gamma-globulins in reactive hemaphagocytic syndrome: multicenter study to assess their importance, by the immunoglobulins group of experts of CEDIT of the AP-HP. Ann Med Interne (Paris) 2000; 151: Imashuku S. Differential diagnosis of hemophagocytic syndrome: underlying disorders and selection of the most effective treatment. Int J Hematol 1997;66: Maakaroun NR, Moanna A, Jacob JT, Albrecht H. Viral infections associated with haemophagocytic syndrome. Rev Med Virol 2010; 20: Lee HJ, Chung JS, Shin HJ, et al. A case of hemophagocytic lymphohistiocytosis accompanied by acute hepatitis A: review of the literature. Korean J Hematol 2007;42: Wu CS, Chang KY, Dunn P, Lo TH. Acute hepatitis A with coexistent hepatitis C virus infection presenting as a virusassociated hemophagocytic syndrome: a case report. AM J Gastroenterol 1995;90: Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48: Omagari K, Ashida R, Oh-I H, et al. Successful treatment with cyclosporine in a case of hemophagocytic syndrome manifesting as severe liver dysfunction. Am J Med Sci 1997;314: S282-

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(62-66)Kjh007.hwp Korean J Hematol Vol. 42, No. 1, March, 2007 Case Report 급성 A 형간염과동반된혈구포식증후군 1 예 : 문헌고찰 부산대학교병원내과학교실, 1 진단검사의학교실 이혜정 정주섭 신호진 최영진 박영은 김표준 김일두 이은엽 1 조군제 A Case of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Accompanied