대한임상병리사회지 : 제 24 권 1 호 1992 첼분을함유한형질세포의혈액학적소견 대구가톨릭대학병원임상병리과 조창호 문호범 Key words : Iron containing plasma cell, Marrow iron storages, Alcoholism, Liver

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이진 궁
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1 대한임상병리사회지 : 제 4 권 호 99 첼분을함유한형질세포의혈액학적소견 대구가톨릭대학병원임상병리과 조창호 문호범 Key words : Iron containing plasma cell, Marrow iron storages, Alcoholism, Liver function abnormality.. 서료로 골수검사에서철분을함유한형질세포는드물게 나타나며대부분 alcoholism 과관련되어있고 -4) 그외에는 hemochromatosisl,), 거대적아구성빈혈, ), I 하 I actory anemia ( 이하 R.A.),3,), porphyria cutanea tarda >, refractory anemia with excess blast( 이 하 RAEB)6), 재생불량성빈혈 6), dysglobulinemia 7), 다발성골수종 8), inflammatory lesion of spider bite 9 ) 둥에서보고된예가있으며아직까지철분이형질 세포내로들어가는기전은밝혀져있지않다. 형질세포내의철분함유는 938 년 Jaffe lo ) 가발 견한이래국외에서는산발적으로가끔씩보고되 고있으나국내에서는 990 년박동 6) 에의한 3 예 보고이외는거의찾아볼수없었다. 저자들은최근 년동안골수상에서 4 례를경 험한바철분함유형질세포의의의를알아보고자 하여관찰당시의병리학적소견, 특히말초혈액 및골수검사의성적, 혈청생화학적검사성적을 - 중심으로보고하고자하는바이다. 화학및혈청학적검사를실시하였으며 CBC 는 Coulter 사의 T40 으로분석하고혈액도말은 Wright 염색을하여세포백분율과형태학적관찰을하였다. 생화학적검사중 aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase(alt), alkaline phosphatase(alp), lactic acid dehydrogenase (LDH), gamma-glutamyl transferase(ggt) 를 Abbott Spectrum 자동분석기로, ferritin, 비타민 BI (Vit. Bd, 염산옳 RIA 방법으로, 혈청철 (Fe), 총 철결합능 (TIBC) 을수동방법으로실시하였으며, B 형간염표면항체및항원에대한간염표식자검 사를 EIA 방법으로실시하였다. 골수도말표본두장을 Wright 염색하여세포 00 개를세어서형질세포의백분율계산과골수 소견을관찰하였다. 도말표본한장을 prussian blue 염색하여 Gale 둥의기준에의거저장철을 O -6+ 로구분하였으며, 형질세포 0 개를관찰하여 철함유형질세포의백분율을환산하였다. 임상적소견은환자병록지를참고하였고, 음주 여부는과거력상음주경험여부로구분하였다. n. 관찰대상및방법 ID. 결과. 관찰대상. 임상소견및진단벌분포 989 년 9 월부터 99 년 8 월까지 년동안말초 혈액검사에서비정상을보여골수검사를시행한 총 60 명의환자중철분을함유한형질세포를나 타내는 4 례를대상으로하였다. 철분을함유한형질세포 ( 그림, ) 를가진 4 례에서의성별및연령분포는표 과같았다 ( 평균 연령 46. 세 ). 진단별로는표 에서보는바와같이간경변증 및간염이 3 례 (3 %) 로가장많았으며다음으로. 방법 골수이형성증후군 8 혜 (0%), 급성백혈병및 림프종에서각각 례 ( %), 종양에서 례 (%) 골수검사를할당시의혈액을채취하여 CBC, 생 순이었다. - 6-

수혈여부는받은경우가 례 (%), 그렇지 않은경우가 0 례 (48%) 로거의만반이었다. 철분함유형질세포의백분율은 Wilson 질환에 서 90% 로가장높았고, 간질환, 종양, 특발성혈소 판감소성자반증, 거대적아구성빈혈및진성다 혈증에서약 0% 정도로써다른질환에비해높 았다. T able.

. Iron containing plasma cell in marrow shows coarse blue granules. (Prussian blue stain, X 000) Table.

% No. % 6 4 Aaτ니4 ι6 끄6 i nnu A4 l4 RV AιμIIJ Total 37 88 4 00 음주경험이있는례가 34 명 (8 %), 그렇지않은 경우가 8 명 ( 9%) 으로음주경험이있는례가훨씬 많았다.

2 수혈여부는받은경우가 례 (%), 그렇지 않은경우가 0 례 (48%) 로거의만반이었다. 철분함유형질세포의백분율은 Wilson 질환에 서 90% 로가장높았고, 간질환, 종양, 특발성혈소 판감소성자반증, 거대적아구성빈혈및진성다 혈증에서약 0% 정도로써다른질환에비해높 았다. T able. Distribution of alcohol, blood transf usion and iron containing plasma cells by diagnosis Fig.. Iron containing plasma cell in marrow shows coarse brown black granules. (Wright stain, X 000) Fig.. Iron containing plasma cell in marrow shows coarse blue granules. (Prussian blue stain, X 000) Table. Distribution of study subjects by sex and age Age IMale Female Total No. % No. % No. % 6 4 Aaτ니4 ι6 끄6 i nnu A4 l4 RV AιμIIJ Total 음주경험이있는례가 34 명 (8 %), 그렇지않은 경우가 8 명 ( 9%) 으로음주경험이있는례가훨씬 많았다 퍼6 m m 패MU M Diagnosis Acute myelocytic leukemla Non Hodgkin s lymphoma Myelodysplastic syndrome Liver cirrhosisjhepatitis Carcinoma ) ITp 3 ) Chronic renal failure Wilson s disease Megaloblastic anemia Aplastic anemia Hemolytic anemia Polycythemia vera Tuberculosis Pneumonia Case ICP ) No. % (%) 3 Alcohol Trans Yes No fusion 8 0 m 왜 - 4 mω39 퍼mω왜M 많mm 邱잃많m n3 7 /ι--ι 4 li li - Total 4 00 魔 :] 34 8 ) Iron containing plasma cell ) Lung Ca. and bladder Ca. 3) Idiopathic thrombocytopenic purpura. 말초혈액검사소견 표 3 에서보는바와같이혈색소가낮은경우가 7 례 (64%) 로가장많았고오히려증가한경우가 례, 평균이. gm/dl, 범위는 gm/dl 로 다양하게분포하고있었다. MCV 는높은경우가 9 례 (69%) 였고, MCH 는정상범위를보인경우가 7 례 (64%) 였다. 혈소판은평균이 68,000/mm 3, 범위는 0,000-93,000 mm 3 로감소한경우가 6 례 (6%) 로많았 6-7-

% %E 없% π으며 8 례 (43%) 에서는거대혈소판이관찰되었다. 44, 000/mm 3 이고, 독성과립 6 례, 좌방이행 례, 호 백혈구는증가한경우가 례 (6% ), 감소한경우산구증다증 례, 과분절호중구 례가관찰되었다. 가 례 (9%), 평균 7, 700/mm 3 로서범위는 700- Table 3.

0 Platelet(03/mm3) 0-40 Low Normal High No. % No. % No. % Mean Range 7 64 3 3. 6.0-9.0 8 66 9 33.9 9.-8.7 3 83 7 7 3.3.6-6.0 퍼νωum왜m섭생mμmμ잊없냐ω인싸n 3 %ω7 I nj rj j? 7. FL QωnJ nj 7 8 88-0 8-43 0.7-44.

저장철은 -6+ 로역 시넓게분포되어있었고 4+ 이상이 7 례 (64%) 로 관찰되었으며, 형질세포도 0-8% 까지넓은분포 현상을보였으며 % 이상증가된경우는 8 례 ( 9 %) 로서평균.9% 였다. 골수의세포충실도는 례 (0%) 에서정상, 감 소가 4 례 (33% ), 증가가 7 례 ( 7%) 였다.

3 % %E 없% π으며 8 례 (43%) 에서는거대혈소판이관찰되었다. 44, 000/mm 3 이고, 독성과립 6 례, 좌방이행 례, 호 백혈구는증가한경우가 례 (6% ), 감소한경우산구증다증 례, 과분절호중구 례가관찰되었다. 가 례 (9%), 평균 7, 700/mm 3 로서범위는 700- Table 3. Findings of peripheral blood Hb(gm/dl) Ht(%) RBC (06/mm3) Normal value M : 4-8 F : -6 M : 40-4 F : M : F : MCV))(,d) 8-9 MCH ) (μ짧) 8-3 WBC ( 03/mm3) Platelet(03/mm3) 0-40 Low Normal High No. % No. % No. % Mean Range 퍼νωum왜m섭생mμmμ잊없냐ω인싸n 3 %ω7 I nj rj j? 7. FL QωnJ nj ) Mean corpuscular volume ) Mean corpuscular hemoglobin 3. 골수검사소견 골수도말표본을 prussian blue 염색한것에서 철함유형질세포는 -90% 까지다양하게분포되 어있었 A 며평균 36% 였다. 저장철은 -6+ 로역 시넓게분포되어있었고 4+ 이상이 7 례 (64%) 로 관찰되었으며, 형질세포도 0-8% 까지넓은분포 현상을보였으며 % 이상증가된경우는 8 례 ( 9 %) 로서평균.9% 였다. 골수의세포충실도는 례 (0%) 에서정상, 감 소가 4 례 (33% ), 증가가 7 례 ( 7%) 였다. 거핵세포 도정상 3 례 (76% ), 감소 9 례 (% ), 증가 례를 보였으며, differential pattern 은정상이 0 례 (3 %), 적혈구계증식이 4 례 (7% ), 골수계증식이 9 례 (0%) 로각각나타났다. 형태학적이상소견은거대적아구성 ( 그림 3) 소 견 6 례 (6% ), 지환형철적아구 ( 그림 4) 소견 7 례 ( 7%) 에서나타냈다 ( 표 4). Fig. 3. Megaloblastic change in marrow (Wright stain, X 000) 티 g. 4. Ringed sideroblastic change in marrow (Prussian blue stain, X 000) - 8-

4 T able 4. Findings of bone marrow by iron containing plasma cells ICP(%)l) Total( %) Mean Range Case (0%) 4(33% ) 7( 7%) 4 (00) 36% -90% (36) Hemosiderin (64) Plasma cell < (8) (%/00 marrow cell) 르 (9).9% 0-8% Cellularity Normocellularity (0) Hypercellularity 4 7(7) Hypocellularity 9 3 4(33) Megakaryocyte Adequate 8 Increased Decreased (76) l( ) 3 3 9() Differential pattern ) Normal 3 0(3) Myeloid hyperplasia 7 8(0) Erythroid hyperplasia 4(7) Megaloblastoid normoblast (6) Ringed sideroblast 3 3 7(7) ) Iron containing plasma cell( %/0 plasma cell) ) Myeloid: Erythroid=3-4 : l(normal) 4. 생화학적검사및간염표식자소견 Fe 와 TIBC 는 4 명중 명을검사하였으며, Fe 는정상이 례 (%), 증가 8 폐 (38%), 감소 례 (0%), 펑균이 39 j.tl /dl 이었고, 범위가 8-34μ g/dl 이였으며, TIBC 는정상이 례 (%), 감소와 증가가각각 혜 (4% ), 평균이 7j.tl/dl, 범위가 j.tl/dl 로분포되어있었다. Ferritin 은 4 명 중 3 명을검사하여서감소된예는없고증가가 3 례 (7% ), 정상은 0 례 (43%) 이었다. Vit. B 와엽산은각각 례 (8%), 8 례 (9%) 에서정상, 감소가각각 례씩있었다. AST, ALT 와 ALP 는각각 3 례 (74%), 례 (60%), 4 혜 (7 %) 에서높았다. 간염표식자검사는 B 형간염표 변항원이양성인경우 혜 (9%), 표면항체에서 혜 (60%) 가양성으로나타났으며항원항체음 성인환자에서 HAV 명, HCV 4 명이양성을보였 다 ( 표 ). N. 고찰 일반적으로형질세포는면역계에관여하는셰포 로알려져있으나탑식작용을보이는사혜가가끔 씩보고되고있으며 Abramson l ) 과 Pavelka l ) 품 은다발성공수종환자에게서적혈구, 백혈구, 혈 소판동을탐식한경우를보고한바있다. 철분을함유한형질세포는 938 년 Jaffe 0 ) 가보 고한이래 hemochromatosis, 거대적아구성빈혈, - 9-

5 Table. Findings of biochemical and hepatitis markers Test Normal value Low No. % Fe 60-60,ug/dl 0 TIBC t 횡 /dl 4 Ferritin M : ng/ml F : 0-00 ng/ml Vit. B pg/ml Folate 3-7 ng/ml AST 0-30 U/L ALT 6-37 U/L ALP 36-9 U/L LDH U/L 4 GGT M : -63 U/L F : 8-3 U/L HBsAg( +) HBsAb( +) : Normal High No. % No. % Mean Range HAV 명 HCV 4 명 RA, RAEB, porphyria cutanea tarda, 재생불량성 빈혈, 다발성골수종, 간경변증, 3), 알콜성간염, 3, 4), 결핵 ) 둥다양한질환에서보고되었으나주로 alcoholism 과관련되어나타난다고하였으며, 아직까 지확실한기전은밝혀져있지않다. 9 년 Koszewkjl) 는 hemochromatosis, 거대적아 구성빈혈환자에서저장철의축적이증가된 9 례 에서철함유형질세포를관찰하였으며모두 alcohlism 과관련되어있었음을보고하였다. Goodman9.} Ha l ) 은 hemochromatosis, RA, porphyria cutanea tarda, 거대적아구성빈혈 4 례의골 수에서전자현미경관찰로형질세포내의철분이 Golgi 체와내피망상계사이에있는 single-walled vesicle 내에있으며이것은 transf errin 으로부터철 분이표면홉수되는것이라고하였다. Lerner 동 7) 은 례의 dysglobulinemia 환자골수 에서철함유형질세포의전자현미경관찰에서 vesicle 이 lysosome 일것이라고추정했으며, radioactivity 9Fe 를정맥주사하고 일내에형질세포내의 radioactivity 가발견되는것으로보아탐식작용보 다는직접적인기전에의한것이라고제시했으며, Shan-mugathasa 동 3) 은형질세포와철분을함유 한조직구사이에 bridge 가있다고주장하였다. Karcioglu 와 Hardison ) 의보고에의하면대상자 례는전부남자로서, 만성 alcoholism 과빈혈을, 그리고 6/ 레에서간기능이상을보이는환자로 서거대적아구성과지환형철적아구의변화를보인경우가각각 례, 3 례, 저장철은 례에서증가 를, 형질세포는 -%, 철함유형질세포는 -80 % 로넓은분포양상을관찰하였으며, 결론으로철 분함유형질세포는저장철의과잉과관련된질환, 만성감염, 만성염증진행, 만성 alcoholism 과관련 되어나타난다고주장하였다. 98 년 Cook 와 Madden 3 ) 이 3( 남 : 6, 여 : 7) 례 를보고한바에의하면 alcoholism 과관련된경우 가 9 례, 저장철은다양하고, 형질세포는 0-%, 철함유형질세포 -94%, 혈색소는모두저하를 보여주며, 형태학적관찰에서는거대적아구성과지 환형철적아구의변화를보여주었다고하며, 전자 현미경관찰에서형질세포의손상된 mitochondria 내부에철분이축적되었으며이것은 alcoholism 환자에서 heme 합성과 pyridoxine 대사의장애때문 이라고주장하였고, Romslo l4 ) 와 Flatmark l ) 도철분 의축적은 respiratory chain 에관여하는모든조직 세포의 mitochondria 의역할이며, 이가설이간세 포나다른조직에서의철분의존재를설명할수 있다고했다. McCurley 동 4) 은남자 3 례를보고하면서 47 명 이 alcoholism 과관련되어있고다 - 양한질병에서 나타났고 0 례에서혈색소가감소되었고, 백혈구와 혈소판의감소가각각 6 례, 7 례로서분포가다양 했으며간기능검사의이상을보여주는경우가 3-60-

6 all Y. sol 9i :-. t Ell ' "} ~ ~ ::G_.g..~ -T ~ ~ -T%, 7- Lll ~~-T%, ~~-T l.{i.q.l :g-:>t., 7-l~t ~~ 0 ~-Tg_l (! ~ -~- _l]l_ O:j T :d _Q_ ~ ::z-j 7 J ~.Q.l -~- ~ 0 l q- 0 d' "6-98 \::! Blom 8 l.g_.. t ~All _:;t_ Lll.Q.] ~~.g. vesicle l.{i 0 % ol 9 7] :_ "6 7-l{}, All!I ~ l.f 0] ~ ~ S:j ol ~o] "6] :tl-%~ ~_Q_. ~A~ tn] ~ ~ /, ~ ~ ~ 3/, ~4=- o] t A~.:g=-.q:.-;r /8all 0P -l j-% ~4= AJ-0~ ~ ~* t ~A-jJ!t_% ~ 4=- ~<;j.q.l-j- ~Jqf;k]j ){j_li --'=- All ~4=-i3J.~0J.-] :Q-7~ o]aj~ %~-}0:] :tl-%s:j.c ~_Q_ _l]l_o~ ~~* t ~All.: :~ :j-7]~ 0 l "'J I4- ~ {) ~ ::tl-7-]7} 9 ~ ~ _Q_. _l]l_ O:j 7-] Pi -6J=+ 9 _Q_ ~, mitochondria -li 0 ] J.-H:~ :tl- ~- W <T ii 9i :]- ~ c-] fi:.g. ~ -T 7~ ~.R W ~ _Q_. A~ Zf ~ -c}. J?.. -T- 7 J -6]- ~ _Q_ Y., o ~ -g_- ~!= W 4=- 9 ~- 7} ~.g. ;kj] -] -]-7-] *~ c]-. ::z-] 7-]-%.Q.l :tl-%0ja-l :. :]-0J~ ~ ~ OJ"'J-~ _l]l_o:j T 9i _Q_ ~ ~ ii] alcohol l ~ 34 t:jl( 8 % ), Zl-7 (! 3J Z}-~~7--7} 3t:Jl(3%)~_Q_~ ~~7-JAJ- :j-~_q_. ~#S:7- ~<V;_Q_L-j- :Q-7~ o]"-j% _l]l_o]~ 7-9-% ~--{! 7:]](64%). fi;<v;-c}. o]-c Koszewkil), Karcioglu-} Hardison l, Cook-} Madden 3 l, McCurley % 4 l~- l:l] x~ ~I4--~- _l]l_o:j.f'-9i_q_l-]-, hemochromatosis-} q-~aa ~4=-% ~.A]-~ i]i 9i q. ~ 4=- ::z-j 7 J ~ ~ ~ 7 a s:. ~- ~ 6 + P a -rr : 4 +) t ~ -Al.: :Q.]!~~-&.g. 0~8%(S!JTI-:.9%), ~~* t ~-Al.: : ~ ~90% ( srj -IT : 36% ). o] :. Karcioglu.} Hardison l, Cook-} Madden 3 l, McCurley % 4 li4- %J.}ii]-7l q- 0 d'~ ~.% _l]l_~_q_l-j- ~ ~ ~~.:G-~ 7} 7t:ll(64%), 7-a-"J-ol 3t:Jl(3%),...iiPl %-7}~ 7-9-7} :]](%). q~ -"Jo~ j}o-~- _l]l_o:j -T9i q. o~ q]aj~~~ ~.E.] j}o IIJl~~ ~_Q_..A~Zf~-c}. ~~.3(-.g..:G-~7} 6:]](6%). f, <V;_Q_ o:"j 8t:ll(43%)0J.-l 7-J"CJ~~Jtl-o :t!-%s:9i-c}. ~Ell "Qf~ :rl%0 J.-j Cook-} Madden 3 l, McCurley % 4 l0j.-]_} %J.}-}7 7-Ll~o~-TA~ ~ 7-~~ ~ ~ o}-=j-q.j (! -% _l]l_o:j -"'f=-9i_q_o=l ~.A} ~ u7 :tl %-g. {Jl- -}7- *-}~ q. v.~ ~~%-g. ~4=-~~ ~~% ~*~ ~~~ _~ :tl-%~ 4t:l0l Lliil-O:] ~).-~ l:l} -ct%~- ~.g. ~ ""a~.g. \:f.::zl-7-37 /4t:JH88% ), ~ ~ ~ ~ _ 0 J.-l ~ 0~9-A-7} 3/4:]](3% ). f, ~q-. ~~ ~ ~i3j.l-0]j.-]~ ~~~.:G-~7-7:](64%), %-7} t:jl(%)~j?.., MCV~ 3E.g } 9:]](69%), ~ ~.3(-.g..:G-~ ~ 7-9-7~ 6 t:jl( 6%). :tl-% S:9i q-. ~4=-~~ 0]A-l ~ ::Z-] 7 J-~ %-7~ 7:](64% ), ~ 0~-T 7-J %-~ 4:](7%)_} C-J~ol 7-LJ ~O~TAa 6t:J (6%) ~ 7- ~t ~ ~ O}-=j-Aa 7t:J (7%) 9. (! }7} :tl-%s:9ic-. A~ l-~r~ i3j.l-0j.-~ ferritin 3/3t:J (7%), AST 74%, ALT 60%, ALP 7%. ZfZf %-7}~ ~% ~ 4=- ~9i q. ~~~ ~.0J.-]~ %-T ~ Z!~~:i!} :tl-tc'!~ 7-9- ~_Q_&.. ~#s:l.a ~<V;_Q_t.f Z}-7~ 0-"J-% _l]l_~ ~ % ~w 7+ 64%&..J.-l ~~% ~*~ t ~-A-.~ %-T ~ Z}~~:i!} ~{)~ ~:tro ~.:C ~_Q_..A~ Zfs:9i 70 i3 J.j-A~ ~% --'=-{J _Q _l]l_j]_ "6}-E- l:l~o]lj-. Hematologic Findings in Iron Containing Plasma Cell Cho, C. H., Moon, H. B. Dept. of Clinical Pathology, Taegu Catholic University Hospital ABSTRACT tients with iron containing plasma cells in marrow at Catholic hospital over a two-years period. There have been a limited number of reports of Iron containing plasma cells were associated most iron containing plasma cells. We studied clinical fea- commonly with alcoholism and occurred in marrow tures, laboratory findings, and reviewed the medical with increased and normal iron storages, and the records and marrow aspirates of 4 consecutive pa- marrow changes of megaloblastoid normoblasts and 7} zrzr 8%, 3%&.. f:j-<v;_q_n:l ~-o- ~~7-JAJ- :u -6-

7 ringed sideroblasts. Previous reports were reviewed. The presence of iron containing plasma cells is suggestive of alcoholism and its complication, and disease associated with liver function abnormality. The mechanism of entry of iron into plasma cells is unknown. REFERENCES. Koszewski BJ : The occurrence of megaloblastic erythropoiesis in patients with hemochromatosis. Blood 7 : 8-9, 9.. Karcioglu GL, Hardison JE: Iron-containing plasma cell. Arch Intern Med 38 : 97, Cook MK, Madden M: Iron granules in plasma cells. J Clin Pathol 3 : 7, McCurley TL, Cousar JB, Graser SE, Glick AD, Collins RD :Plasma cell iron-clinical and morphologic features. Am J Clin Pathol 8 : 3, Goodman JR, Hasll SG : Plasma cells containing iron. An electron micrograh study. Blood 8 : -83, ~cr!~, ~_7J 7-}, ~ ~ lf- : ~ ~% ~%~ fj ~A~l., ~~~C~ 78. -\:J:C 8:9, Lerner RG, Parker JW : Dysglobulinemia and iron in plasma cells. Arch Intern Med : 84, BJorn J : The ultrastructural localization of iron in human bone marrow plasma cells. Acta Path Microbiol Immunol Sect A 93 : 3, DeLellis RA :Iron containing plasma cell in a healed recluse spider bite. Arch Pathol 9 : 4-6, Jaffe RH :The reticuloendothelial system. In handbook of hematology, Edited by H Downey, New York, Hoeber, Vol : 70, Abramson N, Kapff CV, Ginsburg AD: The phagocytic plasma cells, N Engl J Med 8 : , Ludwig H, Pavelka M :Phagocytic plasma cell in a patient with multiple myeloma. Blood : 84-87, Shanmugathasa M, Sobel HJ, Marquet E : Plasma cells with inclusions containing iron. Arch Pathols Lab Med 03 : 77, Romslo I : Energy-dependent accumulation of iron by isolated rabbit reticulocyte mitochondria. Biochim Biophys Acta 37 : 34, Flatmark T, Romslo I: Energy-dependent accumulation of iron by isolated rat liver mitochondria. J Bioi Chern 6 : 6433,

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7.Æ¯Áýb71ÎÀ¯È« š J KMA Special Issue Myelodysplastic Syndrome June Won Cheong, MD Yoo Hong Min, MD Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine E mail : jwcheong70@yumc.yonsei.ac.kr minbrmmd@yumc.yonsei.ac.kr