임상강좌 _ 개원의를위한암진료지침 전립선암 울산대학교의과대학내과학교실 이재련 전립섬암, 흔하지만익숙하지는않는암전립선암은서구에흔한암종으로, 2012년한해동안미국에서 239,000명의초진환자가발생하고약 30,000명의환자가전립선암에의해사망하여남성암-발생률및암-사망률에있어 2위를차지합니다 [1]. 최근우리나라도노인인구의증가와식생활의서구화로인해전립선암이빠른속도로증가하고있습니다. 1999년부터 2009년까지 11년간의추이를보면연간 % 증가율이 13.4% 에달할정도로빠른속도로증가하였습니다. 2009년한해 7,351건의전립선암환자가발생하여전립선암발생률은 24.8명 ( 남성인구 10만명당 ) 이었고 1,235명의환자가전립선암으로사망하였습니다. 2010 년 1월 1일을산출기준으로우리나라의 10-년전립선암유병자수는약 30,000명에달합니다 [2]. 전립선암의가장중요한위험인자는연령입니다. 검시 (autopsy) 환자를대상으로한연구에의하면 80세이하남성의약 1/3에서전립선암이발견되었고 80세초과환자의 2/3 에서전립선암이발견됩니다 [3]. 치사율이높은폐암또는대장암과달리전립선암은높은발병률에도불구하고전립선암으로인한사망률은상대적으로낮습니다. 미국남성의경우, 전립선암의누적발생률 (life time risk) 은 15.3% 지만전립선암으로인한사망은 2.7% 에불과합니다 [4]. 이러한차이는진단이나치료방법의발달로인한결과이기도하지만, 임상적으로무의미한암의진단이증가하기때문으로알려져있습니다. 이러한상황에서조기검진을도입할경우과진단 (overdiagnosis), 즉인위적으로검사를시행하지않는한살아있는동안에는발견되지않는, 임상적으로는중요하지않는종양을찾아낼가능성이더욱높아질수밖에없습니다. 전립선암진단후생존율은여러요인에의해좌우됩니다. 그중가장중요한것은진단당시의병기로서전립선에한정된경우 (T1-T2N0M0) 또는국소진행성의경우 (T3+ or N+) 5년생존율은 100% 에육박하지만원격전이가있는경우에는 29.3% 에불과합니다 [4]. 증상이없는환자를대상으로전립선암존재여부를확인하는전립선암의조기검진을통해비교적초기전립선암을찾아내어치료한다면전립선암에의한요로폐쇄나골격전이에의한암성통증등과같은이환율뿐만아니라전립선암으로인한사망률을낮출수있을것으로예측할수있습니다. 이러한조기검진을위해가장많이적용되는것이혈중전립선특이항원 (PSA) 측정입니다. 실제로미국 NCI SEER 데이터에의하면혈중 PSA 검사가도입된후 (1980년대후반에서 1990년대초 ) 전립선암발생률이폭발적으로증가하여 1992년최고점에도달하였습니다. PSA 검사로발견된대부분의암종은전립선에국한된조기암이었으며이러한전립선암진단의증가로근치적전립선절제술또는근치적방사선치료와같은국소치료의빈도가증가하였고, 이는전이를동반한진행성전립선암의발생률감소와전립선암으로인한사망률감소로이어졌습니다 [4]. 전립선암의진단전립선암의주된조기검진도구는 PSA 측정과직장수지검사 (digital rectal examintion, DRE) 입니다. PSA는전립선암특이항원이아니고전립선특이항원입니다. 임상적으로유의한전립선암환자에서혈중 PSA 수치는높게나오지만 PSA 수치가높다고모두전립선암이라고할수없습니다. 전립선암이아니더라도양성전립선비대증, 전립선염, 전립 - 116 -
- 이재련. 전립선암 - 선외상 ( 자전거 ), 성관계후등에의해서도상승될수있습니다. 또한 PSA 수치가낮다고전립선암이없다라고단정지을수도없습니다 [5]. 전립선암의조기검진에가장많이사용됨에도불구하고전립선암진단에있어 PSA의정확성 (accuracy) 을논하기는무척어렵습니다. 그이유는혈중 PSA 가낮은환자의경우에는직장수지검사가정상이라면조직검사를시행하지않을것이므로, 즉 PSA 수치검사결과로인해확정검사시행여부가변하는 verification bias로인해민감도 (sensitivity) 는과대평가될소지가있고특이도 (specificity) 는과소평가될수있습니다 [6]. 또한다른장기의조직검사와달리전립선조직검사는그자체의위-음성률이약 10-30% 로보고되고있어그정확성을평가하는것은더욱어렵습니다 [7]. 전통적으로 PSA 정상수치는 4.0 ng/ml 이하로알려져있고이수치는전립선암조기검진에대한 3상임상연구에서조직검사를시행하는기준으로받아들여져왔습니다 [8]. 미국암학회에서시행한체계적고찰 (systemic review) 에의하면전립선암진단에있어 PSA 4.0 ng/ml를기준으로할때민감도는 21%, 특이도는 91% 로보고되었습니다 [9]. 특히 Gleason score 8이상의고-위험군에한정할경우민감도는 51% 였습니다. 만약 PSA 상한선을 3.0 ng/ml로정한다면민감도와특이도는 68% 와 85% 로보고되었습니다. 이러한정확성은하부요로증상을동반한양성전립선비대증을가진환자에서더욱낮습니다 [10]. PSA 4.0 ng/ml를기준으로할때양성예측률은약 30% 이며 10 ng/ml 를기준으로하면약 42-64% 입니다 [11]. PSA 기준을 10 ng/ml로정한다면양성예측률을올릴수있지만이때진단되는전립선암의 50% 는전립선암피막을침범한암종 (pt3+) 으로 PSA 수치가 4-10 ng/ml인환자에서의피막침범비율 25% 미만에비해완치율이급격히떨어집니다. PSA 검사의정확성이만족스럽지않아진단적유용성을높이기위해, PSA velocity, PSA density, free PSA, age-specific PSA range 등을사용하기도하지만여러연구결과 PSA 절대수치에비해추가적인유용성을보여주지는못하였습니다 [12-16]. 직장수지검사는관찰자간의일치율이낮고특히익숙하지않는의료진에의해시행될경우전립선암의조기검진에는도움이되지않는것으로알려져있습니다 [17]. PSA 수치가높거나 PSA 수치가정상이더라도직장수지검사에서이상소견이발견되면전립선생검을시행합니다. 대부분의상급병원에서초음파유도하에시행하게되며비뇨기과또 는영상의학과에서실시합니다. 전립선생검은다른장기의생검과달리 blind biopsy 입니다. 이로인해특이도는높지만민감도는높지않습니다. 민감도를높이기위해 targeted biopsy (TRUS guided, MRI-guided, MRI-TURS fusion) 를하기도하지만초음파또는 MRI에서전립선암과전립선염증또는출혈등과감별이어려워제한이많습니다. 일반적인생검과마찬가지로전립선생검은절대안전한검사는아닙니다. 일부에서혈뇨, 혈변, 통증, 급성요폐색을일으키기도하고소수지만감염으로인한입원 (0.6-3.6%) 또는폐혈증을초래하기도합니다 [18-20]. 전립선암조기검진의이득과비용그렇다면모든남성에게이러한전립선암조기검진을권고하는것이적절할까요? 이러한질문에대한답은분분합니다. 그이유는전립선암조기검진에의한궁극적이득이검사또는치료에동반된위험 / 비용을초과하는가에대한질문에쉽게 네 라고답하기어렵기때문입니다. 전립선암조기검진을권고하는것이정당하다고주장하는전문가들은 1) ERSPC (European Randomized Study of Prostate Cancer) 11년추적관찰결과 PSA 검사는전립선암으로인한사망위험도를 20% 감소시키고 [21], 2) 전립선암의 screening에의해발견되는암종은비교적덜진행된상태에서진단되며조기치료시완치율이높고, 3) PSA 검사자체가어렵지않고혈액검사만으로충분하며비교적정확한편이다라는점을강조합니다. 반면, 전립선암조기검진을권고하는것이적절하지않다라고주장하는학자들은 1) 비록 ERSPC의결과 PSA 검사는전립선암으로인한사망위험도를감소시키지만, 이를위해너무과도한비용을동반한다는점입니다. ERSPC결과를요약하면 1,000명의건강한남성을대상으로 2-4년간격으로 PSA 검사를하여 11년추적관찰하여야하고, 이를통해 48명의추가적인전립선암이진단되고치료받아야겨우 1명의전립선암에의해사망을예방한다는점입니다. 또한 PSA 검사결과 4 ng/ml 이상으로측정되어조직검사를하면단지 25% 에서만양성이며 75% 에서는음성으로보고되는데, 조직검사에서음성으로나오더라도임상적으로유의한암종이없음을배제할수없어많은환자가불안감이나우울증을경험하며이러한환자의불편감또한간과할수없는손실이라는점, 2) 미국에서시행한 - 117 -
- 2013 년대한내과학회추계학술대회 - 대규모 3상연구 (PLCO Cancer Screening Trial) 에서는 7-10년추적관찰시매년 PSA 검사와 DRE를시행하더라도전립선암으로인한사망률을감소시키지못하는점 [22], 3) 조기검진에발견되는전립선암의대부분은초기암이며이중상당수는임상적의미가없는암으로사망을초래할가능성이매우낮다는점. 즉발견되었다고꼭치료할이유가없다는점, 4) ERSPC 연구에서는삶의질에대한언급을하지않았지만, 국소치료와관련된발기부전, 요-실금또는요-폐쇄, 방사선유발장염등임상적으로유의한문제들을내포하고있다는점, 그리고 5) 조기진단된환자의 80-90% 는국소치료를시행받으며이러한치료로인한부작용을고려한다면전립선암조기검진에따른사망률감소로인한생존기간의증가중삶의질이잘보존된생존기간의연장효과는매우미미하다는점입니다. 결론적으로비록 PSA 검사가전립선암으로인한사망률을감소시킬수있지만, 그감소의폭 (absolute risk reduction) 은매우적습니다. 반면조기검진에수반되는과-진단, 과-치료, 진단및치료에따르는부작용및그로인한삶의질악화를고려할때과연조기검진을시행하는것이이러한비용을극복할만큼이득이있는가라는의문을가지게됩니다. 학회권고안미국및유럽의정부산하의료자문단체또는학회의주장에는조금씩차이가있습니다. USPSTF (United States Preventive Service Task Force) 조기검진에동반된위험성을상회하는이득이없으므로조기검진을시행하지말것을권고합니다 (grade D) [23]. 만약조기검진을요청하는남성이있다면조기검진을시행하기전조기검진에동반된이익과그로인한손실에대한충분한정보를제공하도록권고하고있습니다 (http://www. uspreventiveservicestaskforce.org/prostatecancerscreening.htm). ACS (American Cancer Society) 미국암학회는전립선암조기검진의시행의결정에당사자가적극적으로참여할것을권고하고있습니다 [9]. 단이러한참여를위해서는조기검진에의한이득과그에따르는 위험성에대한충분한정보를획득하고이해가선행되어야함을강조하고있습니다. 이를위해다양한교육자료를제공하고있습니다. 만약전립선암조기검진을하는것을결정하였다면아래와같은방법을추천하고있습니다. 1) PSA 검사는 50세부터시작, 고위험군의경우 40-45세시작 ( 흑인, 형제또는부친의전립선암가족력, 특히 65세이하의나이에 ) 2) PSA 수치가 2.5 ng/ml 이상이며매년 PSA 검사를시행하고그이하라면 2년에한번시행 3) PSA 수치가 4 ng/ml 이상의경우전립선조직검사권고, PSA 수치가 2.5-4.0 ng/ml인경우에는연령, 인종, 가족력, 직장수지검사등을고려한전립선암위험도계산 (http://deb.uthscsa.edu/uroriskcalc/pages/uroriskcalc.jsp) 및개인의결정에근거하여추가검사진행할것 4) 여명이 10년미만인경우에는조기검진을권하지말것. AUA (American Urologic Association) AUA 역시충분한이해를바탕으로조기검진결정과정에적극적으로당사자가참여할것을권고하고있습니다 [24]. 만약조기검진을한다면아래사항을고려하여야합니다. 1) PSA 검사는 55-69세부터시작, 40세이하에서는조기검진을하지말것을권고하며정상위험군이라면 40-54세, 70세이상또는여명이 10-15년미만인경우에는조기검진을권하지는않음. 2) PSA 검사는매년시행하는것보다 2년에한번시행하는것이더선호됨. 하지만 PSA 결과치에따라달라질수있음. 3) 조직검사결정을위해 PSA 수치이외 PSA 검사에서유래된다양한결과, 예를들어 free PSA, PSA density, PSA velocity 또는 PCA3 등을추천할만한충분한근거는없음. 단조직검사를권고하는 PSA 절대치를권고하지는않음. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) NCCN 역시전립선암조기검진전전문가와조기검진의이득과위험성에대해충분히상의후원하는경우에한해시행할것을권합니다 [25]. 만약조기검진을받는것으로결정하였다면아래와같이시행합니다. 1) PSA 검사는 50세부터시작, 고위험군의경우 40-45세 - 118 -
- 이재련. 전립선암 - 시작 2) 검사주기는연령과혈중결과에따라차등적용 (1) 40-50 세 PSA > 1.0 ng/ml 초과또는 50세이상에서는매년시행 (2) 40-50세, PSA < 1.0 ng/ml 5년에한번 3) 조직검사기준 (1) PSA가 2.5 ng/ml 이하이고 PSA velocity 0.35 ng/ml/year 이하라면매년추적검사만시행 (2) PSA 2.5 ng/ml 이하지만 PSA velocity가 0.35 ng/ ml/year 이상이거나 PSA 2.5-4.0인경우에는조직검사를, PSA 4-10 인경우에는일반적으로조직검사를추천하지만조직검사또는그결과로인한치료에따른위험성이높다면 free PSA 검사하여 10% 이하인경우조직검사를시행합니다. PSA가 10이상인경우에는조직검사를권고. UKNSC (United Kingdom National Screening Committee) 전립선암조기검진을권하지않습니다. ESMO (European Society for Medical Oncology) 2012년 consensus conference에서채택된 ESMO 권고안에의하면집단을대상으로한조기검진을시행할근거는없으며충분한이해를바탕으로한개인의참여및결정에근거한조기검진을권합니다 [26]. 만약전립선암조기검진을시행한다면 50세이하및 70-75세에서는조기검진을권할근거가부족하고 75세를초과하는경우이득에비해위험이더높아시행하지말것을권합니다. (Avodart R ) 경구복용은위약에비해전립선암의발생위험을 25% 감소시킨다고보고되었습니다 [28,29]. 하지만이러한약제복용시전체전립선암의발생도는감소하더라도임상적으로더중요한분화도가불량한전립선암발생률은더높아졌습니다. 미 FDA에서는이를근거로전립선암을예방할목적으로이약제를복용하는것을금지하였습니다. 이러한약제들은 PSA 혈중농도를약 50% 감소시키므로 PSA 검사를시행한경우이를감안하여야합니다. 결론서구에비해 PSA 검사가광범위하게시행되고있지않아많게는 20% 에서국소진행성또는전이성전립선암으로진단되는국내현실을감안할때무조건강한어조로전립선암조기검진을권하지않는것이능사라고판단되지는않습는다. 조기검진으로인해전립선특히생존율은증가할수있지만, 그생존율증가는미미하고, 차라리 PSA 검사및결과의부정확성, PSA 검사이후조직생검과관련된합병증, 국소치료와관련된다양한문제점들에대해충분한상의한후, 개인의선호도에따라조기검진시행여부를결정하도록하는것이바람직할것으로판단합니다. 또한조기검진결과초기암으로임상적유의성이미미할때에는수술이나방사선치료보다는적극적감시를우선적으로고려해보는유연성을가질때비로소삶의질및기능이유지되면서전립선암특이생존율이증가되는결과를가지고올것으로생각합니다. 관련당국과학회의노력과협조가절실히필요한상황입니다. 전립선암예방할수있는방법은? 비타민또는셀레니움비타민 E와셀레니움의경우세포분화를촉진시켜전립선암발생위험성을줄일수있을것으로예상되었으나 3상연구에서그러한효과가없는것으로확인되었으며비타민 E는도리어전립선암의발생을높이는것으로보고되었습니다 [27]. 항-남성호르몬약제대규모 3상연구에서 finasteride (Proscar R ) 또는 dutasteride 참고문헌 1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A: Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013;63(1):11-30. 2. Jung K-W, Park S, Kong H-J, Won Y-J, Lee JY, Seo HG, Lee JS: Cancer statistics in Korea: Incidence, mortality, survival, and prevalence in 2009. Cancer Res Treat 2012;44(1):11-24. 3. Zlotta AR, Egawa S, Pushkar D, Govorov A, Kimura T, Kido M, Takahashi H, Kuk C, Kovylina M, Aldaoud N et al: Prevalence of Prostate Cancer on Autopsy: Cross-Sectional Study on Unscreened Caucasian and Asian Men. J Natl Cancer Inst 2013; 105(14): 1050-1058. 4. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010 [http://seer.cancer. gov/csr/1975_2010] - 119 -
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