2011.06.09. 정보인
서론 - 임상시험이란? - 목적에따른임상시험의분류 - 임상시험관리시스템 임상시험관련규정 - 약사법, 약사법시행규칙, 임상시험실시기준 - 임상시험계획승인대상 - 임상시험계획승인절차 임상시험계획서승인신청과평가 - 임상시험계획서승인신청시제출자료범위 - 임상시험계획서작성요령 - 주요평가사항 / 주요지적사례
서 론
단계 연구개발 비임상연구 임상시험품목허가시판 신약허가 선도물질개발 신약후보물질개발 임상약리 약리시험치료적탐색독성시험치료적확증신약후보물질개량장기독성시험기준규격확립 치료적사용 부작용사례보고 불량의약품보고 품질관리 약사감시 무작위수거검사 기간 관련부처 평균 3.5 년 과기부외관계부처 평균 1.5 년 임상시험계획서검토 평균 5~10년평균 0.5 1년허가신청시판허가식품의약품안전청
임상시험에사용되는의약품의안전성과유효성을증명할목적으로, 해당약물의약동 약력 약리 임상적효과를확인하고이상반응을조사하기위하여사람을대상으로실시하는시험또는연구 임상시험은사람을피험자로하는것이기때문에윤리적인배려와함께과학적인방법으로진행
임상시험종류 임상약리시험 (1 상 ) 치료적탐색 임상시험 (2 상 ) 치료적확증 임상시험 (3 상 ) 치료적사용 임상시험 (4 상, 시판후조사 ) 내약성평가 약동학과약력학정의 / 서술 약물대사와상호작용조사 치료효과추정 유효성입증 / 확증 안전성자료확립 임상적용을위한이익과위험의상대평가근거제공 용량과반응에대한관계확립 일반또는특정대상군 / 환경에서이익과위험에대한이해흔하지않은이상반응확인 추천되는용량을확인 임상시험의목적 목표적응증에대한탐구 후속시험을위한용량추정 치료확증시험을위한시험설계, 평가항목 평가방법에대한근거제공 용량 - 내약성임상시험 단독과반복투여에따른약동학 / 약력학임상시험 약물상호작용임상시험 대리약리학적평가또는임상적평가방법을사용하여잘정의된소수의환자에서의비교적단기간에걸친초기임상시험 용량 반응탐색임상시험 유효성확립을위한적절하고잘통제된임상시험 무작위배정에의한용량 반응임상시험 안전성임상시험 예 이환율 / 사망률을위한임상시험 비교적간단한대규모임상시험 대조군을이용한비교임상시험 대조군을이용한유효성임상시험 이환율 / 사망률에대한임상시험 부가적인평가항목에대한임상시험 비교적간단한대규모임상시험 약물경제학적측면의임상시험
임상시험관련법규
약사법 제 34 조 ( 임상시험계획의승인등 ) 약사법시행규칙 제31조 ( 임상시험계획의승인등 ) 제32조 ( 임상시험의실시기준 ) 제33조 ( 임상시험책임자등의교육 ) 제34조 ( 임상시험용의약품등의사용금지등 ) 의약품임상시험계획승인지침 (IND) 의약품임상시험관리기준 (KGCP) 의약품임상시험실시기관지정에관한규정
식약청장이승인한임상시험계획서에의하여실시 의약품임상시험계획승인지침 ( 식약청고시 ) 식약청장이지정하는임상시험실시기관에서실시 임상시험실시기관지정에관한규정 ( 식약청고시 ) 전문지식및윤리적소양을갖추고해당의약품등의임상시험을실시하기에충분한경험이있는임상시험책임자에의해실시 임상시험의내용및피해에대한보상내용과절차에대한피험자의동의서를받은후실시 피험자의안전대책강구 약사법시행규칙제 32 조 임상시험용의약품은임상시험목적외사용금지 (Treatment-IND, Emergency-IND 예외 )
임상시험승인일부터 2 년이내에시험개시 시험전에임상시험자자료집 (IB) 를임상시험자에게제공 안전성유효성과관련된새로운자료및정보사항등을입수한경우에는지체없이이를임상시험자에게알릴것 임상시험용의약품은 GMP 기준에따라제조 임상시험실시상황보고 ( 매년 2 월말 ) 임상시험종료후 20 일이내식약청장에게종료보고 임상시험실시관련자료를임상시험완료일부터 10 년간보관 이상약물반응은식약청장에게보고 기타 약사법시행규칙제 32 조
개발중인신약 신조성의약품, 신투여경로의약품, 신효능의약품, 신용법 용량의약품 연구자임상 (Sponsor-Investigator Trials) 임상시험용의약품또는시판허가되지않은의약품을생명에위협을주는중대한질환자에치료목적으로사용시 (Treatment IND) 의사가심각하거나긴박하게생명을위협하는응급상황으로판단하여임상시험용의약품또는시판허가되지않은의약품사용시 (Emergency Use IND)
시판중인의약품의허가사항에대한임상적효과관찰및이상반응조사를위한시험 시판중인의약품의새로운효능 효과등에대한안전성 유효성자료수집을목적으로하지않거나상업적이용을목적으로하지않은시험 대체의약품또는표준치료법등이없고, 기존의치료방법으로는만족할만한효과를기대하기어려운생명에위협을주는질환 ( 말기암또는후천성면역결핍증등 ) 에시판중인의약품을사용하는시험 체외진단용의약품또는의약외품을사용하는시험 시판중인의약품을사용하는시험으로서안전성과직접적으로관련이없거나윤리적인문제가발생할우려가없는시험임상시험승인제외대상 inspection 제외대상
25 일 식약청승인절차 30 일 사전검토 IND 제출식약청검토 IND 승인 2002. 12. 도입 선택사항 임상시험계획서 기준및시험방법 비임상시험자료 임상시험자자료집 IRB : 식약청과동시에검토진행가능 임상시험시작 IRB 제출 임상시험심사위원회 IRB 승인 임상시험계획서, 피험자동의서 증례기록서, 임상시험자자료집, 시험자이력서
2002.12.3. 도입 Not mandatory requirement 임상시험진입의가능성여부, 향후임상시험계획승인신청시필요한추가자료, 임상시험계획서의타당성여부등에대한자문 사전상담결과에따라임상시험계획승인서를제출하는경우, 특별한사유가없는한 30일이내에승인하는것을원칙으로하며, 이경우개발계획, 임상시험계획서및임상시험자자료집을제출함.
사전검토가필요한경우 IND 사전상담접수 ( 심사부 ) Day 1 IND 자료접수 ( 임상제도과 ) Day 1 검토진행 ( 심사부 ) 사전상담 ( 필요시임상제도과참여 ) 상담결과작성보고 Day 13 Day 14 Day 15~23 반려 No 제출된자료가적절한가? Yes 의약품심사부로자료송부 No 보완자료제출 보완 Day 4 상담결과통지 임상시험계획승인신청 Day 24 Day 25 서류검토. 자료가만족스러운가? 보완자료제출 Yes 보완 임상제도과 Day 27 승인 Day 30
- 식약청장의사전승인없이실시할수있는경우 의약품의안전성 유효성평가에직접적인영향이없는임상시험계획서의세부사항을변경하고자하는경우 ( 예 : 임상시험담당자변경, 전화번호변경, 안전성유효성에영향을미 치지않는검사의추가및삭제등 ) 해당기관의임상시험심사위원회 (IRB) 의승인을받아임상시험을실 시할수있으며, 이경우임상시험성적서에변경사항을반영하여야 함 임상시험책임자또는임상시험실시기관의변경 식품의약품안전청장에게변경사항을제출하는것으로변경승인을갈음함
- 식약청장의사전승인이필요한경우 임상시험용의약품의원료약품분량 임상시험대상질환 피험자선정기준, 제외기준 임상시험용의약품의투여방법, 투여기간 안전성및유효성평가기준 피험자의안전과직접적으로관련이있는주요임상검사항목, 관찰및검사방법
임상시험계획서 승인신청과평가
1. 임상시험계획승인신청서 1부 ( 약사법시행규칙별지제22호서식 ) 2. 임상시험계획서 1부 3. 의약품제조및품질관리기준에맞게제조되었음을증명하는서류또는자료 4. 자가기준및시험방법 5. 안전성 유효성과관련하여식품의약품안전청장이정하여고시한자료
모든자료가요구되는경우 세계최초의국내개발의약품 외국에서개발중인의약품 임상시험계획서, 임상시험자료집만으로가능한경우 사전상담에따라임상시험실시의타당성인정된경우 허가후조건이행을위한임상 희귀의약품, 천연물신약 품목허가와연관되는치료적확증시험으로충분한국내외임상적근거가있는의약품 국내사용례가있으며, 효능, 용법, 조성, 제형, 투여경로를달리하는안전성에문제가없는의약품
비임상시험성적에관한자료 구분 ( 의약품 ) 제출자료 개발계획 서론 물성에관한자료 효력시험자료 일반약리자료 AD ME 단회독성 독성에관한자료 반복독성 유전독성 생식발생 발암성 기타독성 임상시험성적에관한자료 근거자료목록 임상시험자자료집 1. 개발중신약 2. 새로운염함유 3. 신조성 4. 신투여경로 5. 신효능 6. 신용법용량
국내임상시험실시기관지정현황 식약청홈페이지 > 뉴스 / 소식 > 알려드립니다 > 공고에서열람 11.03.08. 현재총 143 개기관
- 해당임상시험의배경이나근거를제공하기위해임상시험의목적, 연구방법론, 통계학적측면, 관련조직등이기술된문서 - 연구의처음부터끝까지모든과정을구체적으로기록한매뉴얼이 될수있어야함
1. 임상시험의명칭및단계 2. 임상시험실시기관명및주소 약사법시행규칙제 31 조제 2 항 3. 임상시험책임자, 담당자및공동연구자의성명및직명 4. 임상시험용의약품관리약사의성명및직명 5. 임상시험의뢰자명및주소 6. 임상시험의목적및배경 7. 임상시험용의약품의코드명이나주성분의일반명, 원료약품및그분량, 제형등 8. 대상질환 9. 피험자의선정기준, 제외기준, 목표피험자의수및그근거 10. 임상시험의기간
약사법시행규칙제 31 조제 2 항 11. 임상시험방법 ( 투여량, 투여방법, 투여기간, 병용요법등 ) 12. 관찰항목, 임상검사항목및관찰검사방법 13. 예측부작용및사용상의주의사항 14. 중지및탈락기준 15. 효과평가기준, 평가방법및해석방법 ( 통계분석방법 ) 16. 부작용을포함한안전성의평가기준, 평가방법및보고방법 17. 피험자동의서양식 18. 피해자보상에대한규약 19. 임상시험후피험자의진료및치료기준 20. 피험자의안전보호에관한대책 21. 그밖에임상시험을안전하게과학적으로실시하기위하여필요한사항
임상시험이시험의목적과가설에맞게설계되었는지? 피험자선정 / 제외기준이근거자료등에따라타당하게설정되었는지? 시험방법 ( 용법 용량, 투약기간등 ) 이타당하게설정되었는지? 유효성및안전성평가기준및방법 ( 통계분석포함 ) 이타당하게설정되었는지? 시험기간및방문이적절한지? 피험자동의서가 KGCP 에맞게작성되었는지? 피험자안전대책및보상에대한사항이 KGCP 에맞게설정되었는지? 기타
임상시험계획은윤리적 과학적으로타당해야함 윤리적고려사항 - 피험자설명문, 피험자동의서, 보상규약등 과학적고려사항 - 대표성있는연구대상선정 - 적절한대조군설정 - 무작위배정 - 눈가림법적용등
임상시험의목적및배경 - 연구의목적을명확하고완전하며구체적으로표현하되, - 임상시험의목적은가급적단순해야함 ( 한번의연구에여러가지가설을동시에검정하려고하면그만큼연구설계가복잡해지고연구대상자의수가많아지며연구기간이길어지게됨 )
피험자의선정기준및제외기준 - 환자의선정 / 제외기준은객관적이고구체적으로설정되어야함 - 임상시험개발단계및적응증고려 피험자의중지탈락기준설정 ( 예 ) - 선정기준 / 제외기준에위반한경우 - 중대한이상반응 - 약물순응도 80% 미만인경우등 ( 약물순응도는측정시점을명확히기술 ) 선정기준 / 제외기준관련주보완사항 - 선정 / 제외기준을구체적으로명확히재작성 - 대상질환의진단기준을고려하여선정기준재설정 - 대상질환의진단방법설정에대한타당한근거자료등
보상액, 보상방법이임상시험참여에부당한영향을미치는지여부 임상시험참여정도및기간에따라금전적보상이조정되었는지여부 보상내용 ( 지급방법, 금액, 시기 ) 등의정보가피험자에게문서로서사전에제공되었는지여부 시험을종료하지못한피험자에대한보상방안제시여부
1. 임상시험은연구목적으로수행된다는사실 2. 임상시험의목적 3. 임상시험에사용되는의약품에관한정보및시험군또는대조군에무작위배정될확률 4. 관혈적시술 (invasive procedure) 을포함하여임상시험에서피험자가받게될각종검사나절차 5. 피험자가준수하여할사항 6. 검증되지않은임상시험의실험적인측면 7. 피험자 ( 임부를대상으로한경우에는태아, 수유부를대상으로한경우에는영유아를포함한다 ) 에게미칠것으로예견되는위험이나불편 8. 기대되는이익또는피험자에게기대되는이익이없을경우해당사실 9. 피험자가선택할수있는다른치료방법이나종류및이러한치료의잠재적위험과이익 10. 임상시험과관련된손상이발생하였을경우피험자에게주어질보상이나치료방법 11. 피험자가임상시험에참여함으로써받게될금전적보상이있는경우예상금액및이금액이임상시험참여의정도나기간에따라조정될것이라고하는것 12. 임상시험에참여함으로써피험자에게발생이예상되는비용
13. 피험자의임상시험참여여부결정은자발적인것이며, 피험자가원래받을수있는이익에대한손실이없이도임상시험에의참여를거부하거나임상시험도중언제라도중도에참여를포기할수있다는사실 14. 모니터요원, 점검을실시하는자, 심사위원회및식품의약품안전청장은피험자의비밀보장을침해하지않고관련규정이정하는범위안에서임상시험의실시절차와자료의신뢰성을검증하기위해피험자의의무기록을직접열람할수있다는사실과동의서서식에서명함으로써피험자또는대리인이이러한자료의직접열람을허용함을의미한다는사실 15. 피험자의신원을파악할수있는기록은비밀로보장될것이며, 임상시험의결과가출판될경우피험자의신원은비밀상태로유지될것이라는사실 16. 피험자의임상시험지속참여의지에영향을줄수있는새로운정보가수집되면적시에피험자또는대리인에게알려질것이라는사실 17. 임상시험과피험자의권익에관해추가적인정보를얻고자하거나임상시험과관련이있는손상이발생한경우에접촉해야하는사람 18. 임상시험도중피험자의임상시험참여가중지되는경우및해당사유 게획서의중도탈락기준과일관성유지 19. 피험자의임상시험예상참여기간 20. 임상시험에참여하는대략의피험자수
적절한크기의피험자수는통계적으로유의한연구결과를도출하여타당한결론을내리게하며, 임상시험의진행기간과효율적인비용산출을위해중요한요소 그룹간의유의한차이를밝혀내기위하여적절한검정력이보증되도록표본의크기를결정하는것은임상시험의필수요소임 임상시험을통하여해결하고자하는질문에신뢰성있는답을제공할수있도록충분히커야함 실제임상시험에서계획보다환자의충원율이떨어지는경우고려 피험자수부족시 - 실제존재하는중요한효과를찾아내지못함 ( 통계적검정력이떨어지므로시험약에효과가있음에도이를찾아내지못함 ) 피험자수가불필요하게많으면 - 시간과돈의낭비, 윤리적인문제발생
임상시험용의약품 - 코드명, 주성분명, 원료약품및그분량, 용량단위및제형, 재검사일자 - 포장형태 - 표시기재사항 : 임상시험용의약품이라는표시, 무작위배정코드, 제품의코드명또는주성분명의일반명, 제조번호및사용 ( 유효 ) 기간또는재검사일자, 저장방법, 의약품제조업자또는수입자의상호, 임상시험외의목적으로사용할수없음 이라는표시 ( 약사법시행규칙제 75 조제 6 항참조 ) 임상시험용의약품관련주보완사항 - 원료약품및그분량기재 ( 시험약, 위약 ) - 임상시험용의약품표시기재사항을타당하게재작성
임상시험의방법 - 임상시험용의약품투여 ( 사용 ) 량 - 임상시험용의약품투여 ( 사용 ) 방법 - 임상시험용의약품투여 ( 사용 ) 기간 - 구제약물허용시구제약물투약기준 - 병용 / 금지약물등 임상시험방법관련보완사항 - 투여용량설정의근거자료 - 투여용량을타당하게재설정 ( 무독성량및효력시험을고려 ) - 약물투여기간을타당하게재설정 - 구제약물이있는경우, 구제약물투약기준에대한근거 - 투여용법을구체적으로작성 ( 식후또는식전 ) - 병용약물및금지약물을타당하게설정할것 - 병용약물이시험약물의유효성에영향을미치지않음을입증하는자료
평가방법 - 유효성평가변수 1 차유효성평가변수및 2 차유효성평가변수 - 안전성평가변수 임상실험실검사, 활령징후 ( 체온, 맥박, 혈압 ), 신체검사등 - 임상시험목적에맞는타당한유효성평가변수를선정하는것이중요 평가방법 - 측정하고자하는각각의유효성평가변수에대하여자세하고명확히기술 - 특히, 측정시점 을명시할것 평가방법예시 잘못된예 ) 투여후 WOMAC 을측정한다. 바른예 ) 8주투여후, 투여전과의 WOMAC 총점변화량을측정한다.
해석방법 ( 통계분석방법 ) - 분석대상군의명확한정의 - 통계분석계획 - 1 차유효성평가변수및 2 차유효성평가변수 : 각각검증된통계적분석기법을명확히기술 - 통계적분석에관한중요내용들은모두임상시험계획서에명확하고구체적으로기술
안전성의평가기준, 평가방법및보고방법관련보완사항 - 심각한이상반응에대한치료조치를기술할것 - 임상시험후피험자의지 - 임상시험용의약품과의인과관계 - 이상반응모니터링관련내용 - 보고방법 ( 이상반응보고, 신속보고 ) - 이상반응발생시조치사항
구조결정, 물리화학적및생물학적성질에관한자료 - 주성분규격에관한자료및그성적서 - 임상시험용의약품 ( 시험약및위약 ) 의기준및시험방법에관한자료및그성적서 - 주성분제법에대한상세한자료 - 안정성시험자료 ( 장기보존시험등 ) 물리화학적및생물학적성질에관한자료관련주보완사항 - 위약의기준및시험방법, 성적서 - 시험약의기준및시험방법, 성적서 - 주성분의별첨규격을재작성하고그근거자료제출 - 주성분제법에대한근거자료 - 주성분의별첨규격설정근거자료 - 신청한사용 ( 유효 ) 기간에적합한안정성시험자료
1. 개발계획 2. 서론 3. 구조결정, 물리화학, 생물학적성질자료 ( 위약포함 ) 4. 비임상시험성적에관한자료 가. 약리작용에관한자료 (1) 효력시험자료 (2) 안전성약리시험자료 ( 또는일반약리시험자료 ) (3) 흡수, 분포, 대사, 배설에관한자료 나. 독성에관한자료 (1) 단회투여독성시험자료 (2) 반복투여독성사힘자료 (3) 유전독성시험자료 (4) 생식발생독성시험자료 (5) 발암성시험자료 (6) 기타독성시험자료 5. 임상시험성적에관한자료 ( 제출가능한경우 ) 6. 임상시험계획서 7. 근거자료목록 8. 임상시험자자료집
임상약리시험 (1 상 ) 신청시 단회, 반복독성 (2-4 주 ), 유전독성 (In vitro) 효력, 안전성약리 ( 필수시험 ), 흡수 치료적탐색 (2 상 ) 신청시 반독독성 ( 임상투여기간에따름 ), 유전독성 (In vivo), 생식발생독성 ( 웅성 ) 흡수분포대사배설 치료적확증 (3 상 ) 신청시 반독독성 (6 개월, 9 개월 ), 생식발생독성 ( 자성 ) 흡수분포대사배설 허가신청시 발암성시험
국내비임상시험실시기관지정현황 식약청홈페이지 > 정보자료 > 자료실 > 통계자료에서열람 10.12.14. 현재총 15 개기관
시험기관 시험종류 지정일자 단회투여 반복투여 생식발생 유전항원성 국소면역발암독성 국소내성 기타독성 안전성약리 일부수탁 연락처 소재지 한국화학연구원부설안전성평가연구소 88. 7.22 042-610-8050 대전광역시유성구 ( 주 ) 유한양행중앙연구소 88. 8.11 031-899-4333 경기도용인시기흥구 LG 생명과학기술연구원안전성센터 95. 5.24 042-866-5729 대전광역시유성구 ( 주 ) 바이오톡스텍 02. 3.14 043-210-7777 충북청원군오창면 산업안전보건연구원 02. 6.4 042-869-0343 대전광역시유성구 ( 주 ) 켐온전임상연구센터 02. 8.12 031-329-9970 경기도용인시처인구 서울대학교병원임상의학연구소 한국화학시험연구원안전성연구센터 03. 1.9 02-2072-1903 서울시종로구 03. 5.30 031-999-3218 경기도김포시월곶면 ( 주 ) 메드빌 03. 9.20 02-2027-5779 서울시금천구 바이오코아 ( 주 ) 05. 5.24 02-3461-9133 서울시금천구 ( 주 ) 아이바이오팜 05. 5.27 042-482-3439 대전광역시서구 대구가톨릭대학교바이오안전성센터 05. 7.26 053-850-3626 경북경산시 ( 주 ) 서울의약연구소 06. 7.21 02-866-5574 서울시금천구 한국생활환경시험연구원안전성평가본부 06. 11.6 032-858-0011 인천광역시연수구 ( 주 ) 바이오인프라 09. 1.15 031-888-6270 경기수원시영통구 한국원자력의학원방사선전임상센터 09. 3.2 02-970-1675 서울특별시노원구
약리작용에관한자료관련주보완사항 - 해당질환관련한효력시험자료제출할것 - 효력시험에사용된물질이임상시험용의약품 ( 시험약 ) 의주성분과동일함을입증할수있는자료 - 임상시험용의약품 ( 시험약 ) 과주성분이동일한물질로수행된효력시험자료 - 제출된효력시험자료의근거자료와요약서 독성에관한자료관련주보완사항 - 단회투여독성시험자료 - 비설치류 / 설치류의독성시험자료 - 단회투여독성시험자료에서투여한물질이임상시험용의약품의주성분과동일함을확인할수있는근거자료 - 독성시험결과중이상병변및중량증가원인고찰및근거제출등
http://www.kfda.go.kr
정보인 /boinjung@korea.kr