INDUSTRY REPORT KB RESEARCH 차세대면역항암제 인터루킨 / 바이오 Analyst 서근희 Ph.D 2-6114-2922 keunheeseo@kbfg.com 연구원이지수 2-6114-2926 jisoo.lee@kbfg.com 제넥신, 인터루킨-7에대해미국임상승인제넥신 (957) 은미국관계사네오이뮨텍 (NeoImmuneTech, 217년감사보고서기준제넥신지분율 17.9%) 과공동개발중인면역항암제하이루킨 (HyLeukin) 에대해뇌암환자 5~7명을대상으로한임상 1상및소규모임상 2상시험을 FDA ( 미국식품의약국 ) 로부터승인받았다. 하이루킨에대한미국임상이본격적으로진행되는것이다. Positive 유지 하이루킨은차세대면역항암제로부각될전망이다. 글로벌사가보유한블록버스터 면역항암제인항 PD-1, 항 PD-L1 계열의면역관문억제제등과함께병용요법으로개발될 가능성이높다. 차세대면역항암제인인터루킨에대한기대감상승연초부터제넥신주가가상승한이유는하이루킨에대한기대감이높아졌기때문이다. 하이루킨은싸이토카인의한종류인인터루킨-7 (Interleukin-7) 에제넥신의플랫폼기술인 hyfc가접목되어있다. 인터루킨은 BMS (Bristol-Myers Squibb; BMY US) 의옵디보 (Opdivo), 머크 (Merck; MRK US) 의키트루다 (Keytruda) 와같은면역관문억제제에이어차세대면역항암제로부각될수있는기회가있었지만, 자연상태 (Natural form) 의인터루킨은반감기 (Half-life) 가짧아효능을확인하기어려웠다. 이러한한계점을극복하기위해반감기가긴지속형인터루킨이개발중에있다. 지속형인터루킨개발에있어서대규모기술이전계약이지난 2월 14일에성사되면서지속형인터루킨을개발하는업체인제넥신의하이루킨에대한기술이전기대감도상승한것이다. BMS는 Nektar Therapeutics (NKTR US, 시가총액 172억달러 ) 가보유한 NKTR-214에대해계약금 18.5억달러에최대지급마일스톤 18억달러로계약을체결했다. NKTR-214는인터루킨-2 (Interleukin-2) 에 PEG (Polyethylene glycol; 성분명 ) 를접목해반감기를늘린치료제이다. NKTR-214에대한고형암환자대상임상 1/2상 (NCT2869295) 의잠정결과에서 4% 의환자에게서종양감소효과가나타났으며, 나머지 6% 의환자에게서는종양의크기가변하지않았다. BMS는 NKTR-214의긍정적인임상결과를토대로자사의면역항암제의일종인옵디보 (Opdivo) 또는여보이 (Yervoy) 와 NKTR-214와의병용요법임상을본격적으로추진하기위해 Nektar와기술이전계약을체결했다. 제넥신, Nektar, Armo 주가수익률 Nektar Armo 제넥신 1, 8 6 4 2 17.1 17.3 17.5 17.7 17.9 17.11 18.1 18.3 자료 : Bloomberg, Quantiwise, KB증권주 : 217년 1월 2일은 1 www.kbsec.com
인터루킨이란? 인터루킨은체내에서면역시스템을조절하는물질이다. 면역시스템은질병과싸우기위해다양한전략을세운다. 먼저싸움을대비해 naïve T세포 ( 비활성상태의면역세포 ) 를대량으로만들어둔다. 만약암세포를발견하게되면 naïve T세포는 CD8+ T세포로활성화되어암세포를공격한다. 인터루킨은이런 T세포의증식, 활성화등에관여하는물질이다. 현재여러종류의인터루킨이발견되었는데확인된것은 IL-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 1, 12 등이있으며각각의기능은차이가있다. 몇몇, 바이오회사들은인터루킨을면역항암제로개발해왔으나, 인터루킨은과면역반응과같은부작용을일으키거나효능이예상보다미미하여항암제로써의가치는높지않았다. 하지만최근에는인터루킨이가진문제점을해결하면서차세대면역항암제로각광받고있다. 현재 IL-2, IL-6, IL-1, IL-15, IL-12, IL-18 등과같은인터루킨들이면역항암제로임상중에있다. 블록버스터면역항암제인항 PD-1, PD-L1 의약물반응률은 2% 밖에되지않는다. 반응률을높이기위해병용요법개발이필요한상황인데인터루킨과의시너지효과가 기대되고있다. 그리고인터루킨종류마다각각의기능이다르기때문에사실임상결과를통해서만어느 인터루킨이면역항암제로써효과가더나은지에대해확인할수있을것이다. 또한인터루킨 사이에서도병용요법을통한시너지효과를기대할수있다. 인터루킨 : Naïve T 세포, 효과기 T 세포, 기억 T 세포 등의증식, 활성등을조절 그림 1. 인터루킨의면역시스템활성화기전 자료 : Rochman et al., Nature review 29, KB 증권인용 주 : Naïve T cell, 원시 T 세포 ; Effector T cell, 효과기세포로직접적으로이물질을공격하는세포 ; Memory T cell, 기억 T 세포 2
인터루킨마다각각의고유의수용체들이있으며면역 활성을조절하는기전도다름 그림 2. 인터루킨종류와각각의수용체및작용기전 자료 : Lee et al., Cancers 211, KB 증권인용 Nektar Therapeutics: 인터루킨 -2 인터루킨중항암효과가가장명확하게증명된것은인터루킨-2이다. 인터루킨-2는 CD122와결합해 T 도움세포 (T helper cell), CD8+ T 세포 ( 세포독성 T세포 ), NK 세포 ( 자연살생세포 ) 의증식과분화를촉진시킨다. 1998년, 인터루킨-2는악성흑색종, 신장암치료제로 FDA로부터허가를받았다. 인터루킨-2 치료법이효과 ( 흑색종환자대상으로 15-2% 반응률 ) 가있지만, 암환자들의생존기간연장을증명하지는못했다 (Royal et al., 1996). 인터루킨-2의고질적단점은두가지가있다. 1) 인터루킨-2를고용량으로사용하게되면과면역반응으로인한부작용이나타날수있다. 또는 2) CD122뿐만아니라 CD25와결합해면역반응을오히려억제하는 Treg 세포 (T 조절세포 ) 를활성화시킬수있기때문에효능이나타나기어려울수있다. 인터루킨-2의한계점을극복할수있다면인터루킨-2는차세대면역항암제가될수있다. 이를극복한것이바로 Nektar의 NKTR-214이다. NKTR-214는인터루킨-2에 PEG를접합 (PEGylation) 한물질이다. PEGylation은일반적으로약물의반감기를늘리는목적으로사용된다. 하지만 NKTR-214는 6개의 PEG가접합되어있어반감기가늘어나면서도체내에투여시전구물질 (Prodrug) 형태로존재하기때문에과면역반응을일으키지않는다. 그리고접합된 PEGylation으로인해인터루킨-2는 Treg 세포가아닌항암효과에필요한 T 세포들만활성화시킬수있다. Nektar은 NKTR-214에대해임상 1/2상에서고형암환자대상으로긍정적인항암효과를입증했다 ( 지난 1월에열린 JP 모건헬스케어컨퍼런스에서 Nektar는임상 1/2상결과발표 ). 또한, BMS의면역항암제와병용요법으로임상도진행중에있으며 BMS에 36억달러규모로기술이전계약을체결했다. 3
그림 3. Nektar 의 NKTR-214 그림 4. Nektar 주가및시총추이 (USD) 주가 ( 좌 ) 시가총액 ( 우 ) 16 ( 백만 USD) 2, 14 12 1 8 6 4 2 NKTR-214 임상결과확인 15, 1, 5, 17.1 17.3 17.5 17.7 17.9 17.11 18.1 18.3 자료 : Nektar, KB 증권인용 자료 : Bloomberg, KB 증권정리 Armo Biosciences: 인터루킨 -1 인터루킨 -1 은저용량으로사용할때는항염증반응이나타나지만고용량으로사용하면 면역반응 (CD8+ T cell 활성 ) 을일으켜항암제로개발이가능하다. Armo Biosciences (ARMO US, 시가총액 11.6억달러 ) 는인터루킨-1에 PEG를접목한 AM1을개발하고있다. Armo는 AM1에대해단독요법뿐만아니라화학요법과병용투여, 옵디보 / 키트루다와같은 PD-1 치료제와의병용투여하는바스켓임상 1/1b상을진행중에있다. 지난 2월임상중간결과에따르면 DCR (Disease control rate, 질병조절률 ), PFS (Progression-free survival, 무진행생존기간 ) 등과같은변수에서 AM1과옵디보또는키트루다와의시너지효과를입증했다. Armo 는지난 1 월 26 일에 1.3 억달러에상장되었고, 현재시가총액은 11 억달러로 인터루킨 -1 에대한투자자들의기대감을확인할수있다. 그림 5. Armo 의 AM1 의임상 1/1b 결과 ( 비소세포폐암 ) 그림 6. Armo Biosciences 주가및시총추이 (USD) 8 7 6 5 4 3 2 1 주가 ( 좌 ) 시가총액 ( 우 ) ( 백만USD) 2, 1,5 1, 5 18.1.26 18.2.5 18.2.15 18.2.25 18.3.7 18.3.17 자료 : Armo, KB 증권인용 자료 : Bloomberg, KB 증권정리 주 : Nivolumab, BMS 의옵디보 ; Pembrolizumab, 머크의키트루다 ; ORR, 전체반응률로종양이 감소한환자들비중 ; CDR, 질병조절율로종양이멈추거나감소한환자들비중 ; PFS, 무진행생존기간 ; OS, 전체생존기간 4
제넥신 : 인터루킨 -7 인터루킨-7은면역세포인 T 세포의증식, 생존등을유도해면역세포의활성을돕는다. 최근보고에따르면인터루킨-7은항암요법이후에 T 세포수의회복을촉진시키며부작용도적다고알려졌다. 또한인터루킨-2와는다르게면역을억제하는 Treg를건드리지않기때문에면역효과가좋을수있다 (Rosenberg et al., Immunother. 26). 하지만인터루킨-7을치료제로개발하기위해서는두가지단점을극복해야했다. Cytheris ( 프랑스바이오기업 ) 는인터루킨-7을 HIV ( 에이즈치료제 ), 림프구감소증치료제등으로개발하려했으나낮은생산수율 (CMC, Chemical Manufacturing controls) 및짧은반감기로인한효능미미등의이유로개발을중단했다. 하이루킨 (hyleukin, GX-I7) 은인터루킨-7에제넥신의 hyfc 기술을접목하면서짧은반감기문제가해결되었다. 그리고생산수율문제를극복하기위해 IL-7의 N-말단을조작했다. 따라서하이루킨은길어진반감기로자연상태의 IL-7보다안정적인효능이나타날수있으며바이오의약품의수익성을결정하는수율문제도해결했기때문에상업적성공가능성도높아졌다. 하이루킨은제넥신관계회사 ( 지분율 17.9%) 인네오이뮨텍이개발중에있으며하이루킨에 대한파이프라인가치는대략적으로제넥신 6.5: 네오이뮨텍 3.5 로배분이예상된다. 그림 7. 제넥신 : 하이루킨 그림 8. 제넥신주가및시가총액추이 ( 원 ) 12, 주가 ( 좌 ) 시가총액 ( 우 ) ( 십억원 ) 2,5 1, 8, 6, 4, 2, 2, 1,5 1, 5 17.1 17.3 17.5 17.7 17.9 17.11 18.1 18.3 자료 : KB 증권인용 자료 : Quantiwise, KB 증권정리 인터루킨 -7 과 R&D 트렌드 인터루킨과같은물질이차세대면역항암제가될가능성이크다. 차세대면역항암제로부각 될수있는이유는다음과같다. 현재글로벌 R&D 트렌드와부합되는인터루킨-7의중요한기능은크게두가지이다. 1) 면역을비활성화시킬수있는 PD-1이 CD8+ T 세포 ( 암을공격하는면역세포 ) 에서만들어지지않도록억제할수있다. 따라서항 PD-1 항체의약품치료제와병용요법으로시너지효과가나타날수있다. 대표적인항 PD-1 항체의약품은 BMS의옵디보, 머크의키트루다, 그리고사노피 (Sanofi; SNY US) / 리제네론 (Regeneron; REGN US) 의세미플리맙등이있다. 2) 암세포는 CD8+ T 세포의증식을억제하는 TGF-beta를분비한다. 인터루킨-7은 TGFbeta 분비를막아 CD8+ T 세포의증식을촉진한다. 최근사노피는세미플리맙 +TGF beta 저해제로병용요법을개발중에있으며항암효과를극대화시키기위해인터루킨과의삼제요법개발도기대된다. 5
투자자고지사항 KB증권은동조사분석자료를기관투자가또는제3자에게사전제공한사실이없습니다. 본자료를작성한조사분석담당자는해당종목과재산적이해관계가없습니다. 본자료작성자는게재된내용들이본인의의견을정확하게반영하고있으며, 외부의부당한압력이나간섭없이신의성실하게작성되었음을확인합니다. 투자등급비율 (217. 12. 31 기준 ) 매수 (Buy) 중립 (Hold) 매도 (Sell) 71.8 28.2 - 투자의견분류및기준 종목투자의견 (6개월예상절대수익률기준 ) Buy: 15% 초과 Hold: 15% ~ -15% Sell: -15% 초과비고 : 217년 2월 23일부터 KB증권의기업투자의견체계가 4단계 (Strong BUY, BUY, Marketperform, Underperform) 에서 3단계 (Buy, Hold, Sell) 로변경되었습니다. 산업투자의견 (6개월예상상대수익률기준 ) Positive: 시장수익률상회 Neutral: 시장수익률수준 Negative: 시장수익률하회 이보고서는고객들에게투자에관한정보를제공할목적으로작성된것이며계약의청약또는청약의유인을구성하지않습니다. 이보고서는 KB증권이신뢰할만하다고판단하는자료와정보에근거하여해당일시점의전문적인판단을반영한의견이나 KB증권이그정확성이나완전성을보장하는것은아니며, 통지없이의견이변경될수있습니다. 개별투자는고객의판단에의거하여이루어져야하며, 이보고서는여하한형태로도고객의투자판단및그결과에대한법적책임의근거가되지않습니다. 이보고서의저작권은 KB증권에있으므로 KB증권의동의없이무단복제, 배포및변형할수없습니다. 이보고서는학술목적으로작성된것이아니므로, 학술적인목적으로이용하려는경우에는 KB증권에사전통보하여동의를얻으시기바랍니다. 비고 : 217 년 6 월 28 일부터 KB 증권의산업투자의견체계가 (Overweight, Neutral, Underweight) 에서 (Positive, Neutral, Negative) 로변경되었습니다. 6