대한내과학회지 : 제 71 권제 4 호 2006 의학강좌 - 개원의를위한모범처방전 대사증후군의진단과치료 영남대학교의과대학내과학교실 이형우 Diagnosis and treatment of metabolic syndrome Hyoung Woo Lee, M.D. Department of Internal Medicine, College of Medicine, Yeungnam University, Daegu, Korea 최근국내에서도식생활의서구화와생활양식의변화로비만인구가폭발적으로증가하고있으며이에따라대사증후군의유병율도빠르게증가되고있다. 대사증후군은심혈관질환과제2형당뇨병을유발하므로대사증후군의조기진단및치료는임상적으로매우중요하다. 본란에서는대사증후군의진단에대한최근의견해와치료에대해간략하게기술하고자한다. 진단당불내인성, 고혈압, 이상지혈증등심혈관계위험인자들이한사람에서함께잘나타나는현상은오래전부터기술되어왔으며 (1923년 Kylin, 1947년 Vague), 1988 년 Reavan은이러한군집현상의공통적인원인이인슐린저항성임을주장하며이를 syndrome X 또는인슐린저항성증후군으로명명하였다. 이런요소들을일컫는다른이름들은 deadly quartet, obesity dyslipidemia syndrome, cardio dysmetabolic syndrome 등이있다. 대사증후군의특징은동시발생이기때문에많은환자들이인슐린저항성뿐아니라많은특징을가진다. 1998년 WHO는이러한요소들을통합하여처음으로대사증후군이라명명하고이의진단기준을처음으로제시하였다. 그러나 WHO의기준은인슐린저항성에대한정의와진단기준이모호하며, 임상에서인슐린저항성을손쉽게측정하기어려워주로연구목적으로사용되어왔다. 이후 European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) 는 1999년에 WHO의진단기준을변 형하여당뇨병이아닌사람들을대상으로하여진단기준을제시하였는데, 공복시인슐린을측정하여인슐린저항성을추정하고고혈압, 고중성지방혈증, 저 HDL 콜레스테롤혈증을정의하는데있어 WHO의정의와는다른기준치를사용하였으며비만의지표로허리둘레를도입하여복부비만의중요성을강조하였다. 2001년 US National Cholesterol Education Program (NCEP) 의 Adult Treatment Panel (ATP) III 보고서에서는대사증후군을 LDL 콜레스테롤과더불어심혈관질환에대한중요한위험요인으로규정하고새로운진단기준을제시하였다. NCEP의진단기준은임상에서간편하게적용할수있어대규모역학적연구에적용하기쉬운장점이있다. 대사증후군의임상적진단은아래특징들중세가지를만족하는것으로하였다. 복부비만은남자인경우허리둘레가 102 cm (40 inch), 여자인경우 88 cm (35 inch) 이상. 혈청 triglyceride 150 mg/dl (1.7 mmol/l) 혈청 HDL cholesterol< 40 mg/dl(1 mmol/l) in men, < 50 mg/dl (1.3 mmol/l) in women 혈압 130/85 mmhg 공복혈당 110 mg/dl (6.1mmol/L). 하지만, 2004년 National Heart, Lung, and Blood Institute and American Heart Association 에서는공복혈당장애를 100 mg/dl (5.6 mmol/l) 로낮게보고하였다. 이는 2003년 American Diabetes Association 에서제정의한공복혈당장애 FBG 100 mg/dl와일치한다. - 463 -
-The Korean Journal of Medicine : Vol. 71, No. 4, 2006 - Table 1. Various criteria for diagnosis of metabolic syndrome Clinical Measures Insulin resistance WHO (1998) EGIR ATP III (2001) AACE (2003) IDF (2005) IGT, IFG, T2DM, or Plasma insulin > 75th None, IGT or IFG plus any None lovered insulin sensitivity* percentile plus any 2 of but any 3 of the of the following based plus any 2 of the the following following 5 features on clinical judgment following Body weight lipid(mg/dl) Blood pressure (mmhg) Men: waist-to-hip ratio WC 94 cm in men or >0.90; women: 80 cm in women waist-to-hip ratio >0.85 and/or BMI >30 kg/m 2 HDL-C<35 in men HDL-C <39 in men or <39 in women women 140/90 140/90 or on hypertension Rx WC 102 cm in men or 88 cm in women HDL-C<40 in men <50 in women 2 BMI 25 kg/m HDL-C<40 in men <50 in women Increased WC (population specific) plus any 2 of the following TG 150 or on TG Rx HDL-C<40 in men or <50 in women or on HDL-C Rx 130/85 130/85 130/85 or on hypertension Rx glucose (mg/dl) IGT, IFG, or T2DM IGT or IFG (but not diabetes) >110 (includes diabetes) IGT or IFG (but not diabetes) 100 (includes diabetes) others microproteinuria Other features of insulin resistance IDF에의한대사증후군진단기준 (2005) 은가장최근발표된기준으로써기본적으로는 NCEP-ATP III 기준을따르되인슐린저항성을가장잘반영하는필수조건으로복부비만을정하였고, 이를위한허리둘레기준에대한인종간차이를인정하였다는점이특징이다 ( 유럽인 ; 남자 ;94cm, 여자 ;80cm, 일본인 ; 남자 ;90 cm, 여자 ;85 cm). 대한당뇨병학회에서도이 2005년 IDF 기준을적용하려고있다 ( 표 1). 인슐린저항성은임상적으로공복인슐린농도를측정하는것으로정의될수있지만, 인슐린측정법의표준화미흡때문에인슐린저항성환자들의정확한인슐린농도범위는제한된다. 만약표준치가유용할수있다면비당뇨병환자들의공복인슐린의상위 1/4의측정치가사용될수있다. 인슐린저항성을측정하는대체방법이 homeostasis model IR이다 (HOMA IR=(Fasting insulin, μu/ml x FPG, mmol/l) 22.5). ATP III와 WHO에의한진단은암시적으로대사증후군의특징에제2형당뇨병을포함한다. 하지만모든전문가들이제2형당뇨병을대사증후군진단의일부로 하는것에동의하는것은아니며이는대사증후군이제 2형당뇨병의발생에위험요소로서중요한역할을하기때문이다. 대부분의제2형당뇨병환자들은대사증후군의형태를가지며임상적지표에따라치료되어져야한다. 대사증후군은준염증및준혈전상태로인식되어지며, 증가된 CRP, IL-6, PAI-1과연관이있다. 준염증과준혈전지표는이차적인심혈관질환과제2형당뇨병등의위험요소증가와관련이있다. 대사증후군의진단과치료를위해이런지표들의일상적임상검사는현재권유되고있지는않다. AHA/CDC 권고안에서는 CRP 검사에대해기본적이라기보다는선택적으로강조하고있으며이는 CRP가독립적인예측인자로는다소부적절하기때문이다. 치료대사증후군환자의대부분은당뇨병환자로대개관상동맥질환으로사망하게된다. 대사증후군환자치료의 1차목표는제2형당뇨병과심혈관질환에의한이환률과사망률감소에있다. 2001년 ATP III에서는대사증 - 464 -
-Hyoung Woo Lee : Diagnosis and treatment of metabolic syndrome - 후군환자의치료목표를아래의두가지로권유하였으며 2003년 AHA와 NIH에서그러한내용을재강조하였다. 1) 적극적인체중조절과신체활동증가로비만과활동량부족등의기저원인을치료해야한다. 2) 생활중재요법을시행하였으나심혈관질환의위험인자가지속시는이를치료한다. 위의치료법을이용하여효과적인치료를시행한대사증후군의경우에도제2형당뇨병과심혈관질환을직접적으로예방한다는연구는없다. 단지인슐린활동을증가시켜주는 thiasolidinedione이나 metformin과같은약제로인슐린저항성을치료하는것이도움이될수있다. 1. 생활습관중재요법비만, 특히복부비만을예방하고줄이는것은대사증후군환자의주된치료목표이다. 체중감량은식이요법, 운동그리고약물치료 (orlistat) 를포함하여여러가지다양한방법을이용하여시행한다. 식이요법은저당식이요법이특히효과적이다. 또한당뇨병과고지질혈증환자의내피세포기능과지질수치를향상시키는지중해식이요법도대사증후군환자에효과적이다. 지중해식식이요법은포화지방을적게섭취하고많은과일과채소, 견과류, 통곡물그리고올리브유를섭취하는것이다. 운동은체중감소효과뿐아니라적어도여성에게서는복부지방을감소시키는데효과적이다. 최근활동량권고안은실제적이고규칙적으로중등도정도의강도운동을하는것이다. 기본적인운동은매일중등도정도강도 ( 예를들어빠르게걷기 ) 로매일 30분하는것을권고한다. 이러한방법으로치료가만족스럽지못한경우약물치료가필요하다. 제니칼 (120 mg캡슐 1일 3회 ) 은장에서지방흡수를억제하는약물로서식후 3회복용하면소장의 lipase를억제하여 30% 의지방흡수를감소시켜체중을감소시킨다. 리덕틸 (10 mg정제 1일 1회 ) 은세로토닌의재흡수와파괴를억제하여시상하부에서이들의농도를증가시켜식욕을억제함으로써체중감소를일으킨다. 지방흡입술을포함한복부의지방세포를감소시키는것은인슐린감수성및관상동맥심장질환의위험인자를향상시키지못하며, 식이요법과운동으로내장지방을감소시키는것이체중을줄이는데가장효과적이다. 2. 제2 형당뇨병의예방당내인성장애가있는사람에서생활습관변화 ( 대개체중감소 5%, 하루 30분이상의중등도육체운동, 식이지방의일일총섭취열량에대한비율 (E%) <30 E%, 포화지방 <10 E%, 식이섬유 15 g/1,000 kcal) 를시행하여제2형당뇨병의발병을감소시킬수있는가에대해연구한중국당내인성장애환자를대상으로한 Da Qing IGT and Diabetes Study, 핀란드당내인성장애환자를대상으로한 Finnish Diabetes Prevention Study, 그리고미국당내인성장애환자를대상으로한 Diabetes Prevention Program 을조사하여생활습관변화로제2형당뇨병의발병을각각 42%, 58%, 58% 감소시킬수있었음을보여주었다. 반면당뇨병의예방을위해약물치료를시행한미국당내인성장애환자를대상으로한 Diabetes Prevention Program ( 메포민 ), 다국가당내인성장애환자를대상으로한 STOP-NIDDM ( 아카보즈 ), 임신성당뇨병을가진히스패닉미국인을대상으로한 TRIPOD Study ( 트로글리타존 ) 에서는제2형당뇨병의발병을각각 31%, 32%, 56% 감소시킬수있다고하여당뇨병예방에서약물치료보다도생활습관변화가더중요하며선행되어야한다고하였는데, 이는합리적이며비용효과적인면에서볼때도적절하다고생각된다. 3. 심혈관질환위험율감소위험요인감소를위한방법으로는고혈압치료, 금연, 당뇨병환자에서혈당조절, aspirin 복용, 혈청 cholesterol 수치를감소시키는것들이다. 1) 지질강하제 ATP III에서심혈관질환의 2차예방을위해 LDL 콜레스테롤을 100 mg/dl 이하로낮출것을권고하였으나, 그이후연구에서는 statin을포함한방법으로보다엄격하게 70 mg/dl 이하로유지할것을권하고있다. ATP III에서전에심근경색이없었던제2형당뇨병환자는전에심근경색을가진비당뇨병환자처럼새로운심근경색발생율이같은것을감안할때, 제 2형당뇨병은관상동맥질환과동등한것으로여겨진다. 최근에는지질저하치료를위한여러연구에서대사증후군을관상동맥질환과동등하게취급하지는않으나 4S 연구에서입증된내용은관상동맥질환을가진환자 - 465 -
- 대한내과학회지 : 제 71 권제 4 호통권제 554 호 2006 - Table 2. Therapeutic goals for management of metabolic syndrome Lifestyle risk factors Abdominal obesity Physical inactivity Atherogenic diet Metabolic risk factors Dyslipidemia Primary target elevated LDL-C Secondary target elevated non-hdl-c Tertiary target reduced HDL-C Goals Year 1: reduce body weight 7-10 percent. Continue weight loss thereafter with ultimate goal BMI <25 kg/m 2 At least 30 min (and perferable 60 min) continuous or intermittent moderate intensity exercise 5X/wk, but perferably daily Reduced intake saturate fat, trans fat, cholesterol Hight risk*: <100 mg/dl (2.6 mmol/>l); optional < 70 mg/dl Moderate risk: <130 mg/dl (3.4 mmol/l) Lower risk: <160 mg/dl (4.9 mmol/l) High risk*: <130 mg/dl (3.4 mmol/l); optional <100 mg/dl (2.6 mmol/l) very high risk Moderate risk: <160 mg/dl (4.1 mmol/l) Lower risk: <190 mg/dl (4.9 mmol/l) Raise to extent possible w weight reduction and exercise Elevated BP Reduce to at least <140/90 (<130/80 if diabetic) Elevated glucose Prothrombotic state Proinflammatory state For IFG, encourage weight reduction and exercise For type 2 DM, target A1C <7 percent Low dose aspirin for high risk patients Lifestyle therapies; no specific interventions 중에서대사증후군의성격을가진환자는주된관상동맥질환의높은위험율을가지고있으며, statin 치료로그위험율을줄인다고한다 (48% 감소 ). 2) 혈압강하제제2형당뇨병에서고혈압치료에사용된약물은인슐린내성을감소시키는데도움을줄수있다. 이것은 ACE 억제제가잘알려져있고, 심혈관질환의높은위험율을가진환자들을대상으로한 HOPE, LIFE 시험에서 ramipril 이나 losartan이추적관찰기간동안새로운제2형당뇨병의발병위험율을감소시켰다 (3.6 vs 5.4% 와 6 vs 8%). 심혈관질환환자나당뇨병환자에서권유혈압은각각 130/85 mmhg, 130/80 mmhg 이하이다. 고혈압이있는대사증후군환자는이런목표혈압치를얻기위해 ACE 억제제나 ARB와더불어저용량티아자이드이뇨 제 ( 예를들어 12.5 mg의 hydrochlorothiazide) 를함께사용한다. 기저고혈압이없는대사증후군환자 (BP<140/ 90 mmhg) 에서는 ACE억제제나 ARB로치료를한다. 심혈관질환환자나당뇨병을가지지않는대사증후군을가진고혈압환자에서 ACE 억제제나 ARB의가치는아직잘알려져있지않다. 우리는이런환자에서 JNC 7 권고안을따른다. 대사증후군환자에서혈압목표치는알려져있지않지만제2형당뇨병환자에서와같은목표치가합당할것이다. 3) 경구혈당강하제제2형당뇨병을치료하기위해사용되는경구혈당강하제중 thiazolidinediones (rosiglitazone 과 pioglitazone) 과 metformin은인슐린감수성을증가시켜내당능을향상시킨다. 이런약물은당뇨병환자나내당능장애를가진환자에서바람직한다른효과를가진다. - 466 -
- 이형우 : 대사증후군의진단과치료 - metformin과 thiazolidinediones은적당한혈압감소를가져온다. Thiazolidinedione 치료는당뇨병성이상지질혈증, 피브린용해, 경동맥IMT의향상과관련이있다. metfomin은내당능장애를가진환자에서당뇨병으로의진행을예방하거나지연시킬수있다. DPP 연구에서 metformin 치료와식이, 운동요법을함께했을때위약군과비교하여당뇨병의위험율을 31% 감소시켰다 (22 vs 29%). 그러나 metformin은엄격한생활중재요법보다는덜효과적이다 (22 vs 14%). 엄격한생활중재요법과 metformin 치료는기저대사증후군이없는환자에서대사증후군의예방에효과적이다. 또한 metformin은 UKPDS의소집단분석에서당뇨병성대혈관합병증을감소시켰다 Thiazolidinediones 역시선택적인환자에서보호효과가있다. 임신성당뇨를가진 Hispanic 여성을대상으로한소단위무작위시험에서 thiazolidinedione 치료가제 2형당뇨병으로진행의위험율을감소시켰다. 당뇨병이없는대사증후군환자에서혈당조절목표치에대한자료는없다. 공복혈당장애및내당능장애환자를치료하기위한최근권고사항은기저체중치의 5~10% 감소 ; 최소하루 30분동안의적정수준의육체적활동 ; 포화지방섭취, 트랜스지방, 콜레스테롤, 단순당섭취의감소와많은과일, 채소, 통곡물섭취의식이치료이다 ( 표 2). 결론대사증후군자체의명확한정의및진단기준에서부터각인자들이하나의증후군으로정의될수있는병태생리학적기전의동일성여부, 당뇨병을포함하는것의타당성, 진단기준에포함되지않은기타심혈관질환위험요소들이과연배제되는것이합당한지, 그리고증후군자체가각각의요소들이심혈관질환발생을예측할수있는이상으로유용한지등등, 대사증후군자체의가치에대한여러논란들이일고있다. 따라서대사증후군의섣부른진단이나치료에대한고려는좀더잘고안된대규모임상연구들의결과를기다려보아야할것으로 여겨지는것은사실이다. 그러나주요심혈관질환위험요소들을가진대사증후군환자에서기타위험요소들에대한추가적인검사및진단, 초기생활습관변화에대한교육및각요소들의철저한치료가필요할것임에는변함이없을것으로생각된다. Key Words : Metabolic Syndrome, Diagnosis, Treatment 중심단어 : 대사증후군, 진단, 치료 REFERENCES 1) Rakugi H, Ogihara T. The metabolic syndrome in the Asian population. Curr Hypertens Reports 7:103-109, 2005 2) International Diabetes Federation. International Diabetes Federation consensus worldwide definition of the metabolic syndrome, 2005 3) Grundy SM, Clleman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Frankin BA, Gordon DJ, Krauss RM, Savage PJ, Smith SC Jr, Spertus JA, Costa F. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institutes scientific statement. Circulation 18:1-18, 2005 4) Reaven GM. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different names, different concepts, and different goals. Endocrinol Metab Clin N Am 33:283-303, 2004 5) Reaven GM, et al. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37:1495-1607, 1988 게재목록 2006년 7월 : 해외여행과감염예방 2006년 8월 : 악성빈혈의치료 2006년 9월 : 새로운결핵치료의지침 게재예정목록 2006년 11월 : 부정맥의약물치료 2006년 12월 : 신질환환자에서이뇨제투여 - 467 -