Korean J Hematol Vol. 40, No. 2, June, 2005 Case Report 표준치료에불응한자가면역혈구감소증환자 2 명에서 Rituximab 치료에의한장기관해효과 가톨릭대학교의과대학성모자애병원혈액 - 종양내과 박수정 한치화 The Long Term Remission Effect of Rituximab in Two Patients with Autoimmune-associated Cytopenias that were Refractory to Standard Treatments Soo-Jeong Park, M.D. and Chi-Wha Han, M.D. Division of Hemato-Oncology, Department of Internal Medicine, Our Lady of Mercy Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea Rituximab, anti-cd20 chimeric monoclonal antibody directed against the CD20 antigen on B lymphocytes, induces a targeted B lymphocytes depletion in the aim of eradicating autoreactive clones in various autoimmune disorders. Because of its biological properties, it has been used as a treatment option for a variety of autoimmune diseases. We report two complicated patients: a 26-year-old female with steroid induced Cushing's syndrome and avascular necrosis of both femur heads, and a 56-year-old female with multiple spine compression fractures due to osteoporosis, diabetes mellitus and cataracts. They had long lasting, more than 10 years, lupus-associated hemolytic anemia and Evans syndrome, refractory to corticosteroids and immunosuppressive agents. The patients were treated with Rituximab, 375mg/m 2 once weekly for 3 consecutive weeks. They showed a remarkable recovery about 5 th week and have been free of transfusion after the treatment with Rituximab. Therapy was well tolerated, and no infectious complications occurred. They are still in complete remission at 20 and 4 months following the treatment, respectively. We suggest that Rituximab can be a valuable agent in the management of autoimmune cytopenias refractory to standard treatments. (Korean J Hematol 2005;40:101-105.) Key Words: Rituximab, Anti-CD20, Autoimmune disease, Cytopenia 서 Rituximab (Rituxan R ) 은 B림프구의표면항원인 CD20 에대한인간 / 마우스키메라형단클론항체로비호지킨 접수 :2005년 4월 22일, 수정 :2005년 5월 27일승인 :2005년 6월 17일교신저자 : 한치화, 인천광역시부평구부평 6동 665 }403-720, 가톨릭대학교의과대학성모자애병원혈액종양내과 Tel: 032-510-5507, 5684, Fax: 032-510-5683 E-mail: cwhan@unitel.co.kr 론 림프종 (non-hodgkin's lymphoma) 과일부림프세포증식질환들 (lymphoproliferative diseases) 에우수한치료효과를갖고있다. 1-5) 또한 B림프구에특이적으로작용하는 Rituximab이 B림프구가병인으로알려진자가항 체를생성하는자가면역질환들에대해서도효과를보 Correspondence to:chi-wha Han, M.D. Division of Hemato-Oncology, Our Lady of Mercy Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine # 665, Bupyeong 6-dong, Bupyeong-gu, Incheon 403-720, Korea Tel: +82-32-510-5507, 5684, Fax: +82-32-510-5683 E-mail: cwhan@unitel.co.kr. 101
102 Korean J Hematol Vol. 40, No. 2, June, 2005 일가능성이있어, 표준치료에불응성인여러자가면역질환들의치료에적용한결과상당히고무적인성적들이발표되고있다. 6-9) 저자들은지난 10년간다양한치료를시행했음에도불구하고치료불응상태로진행한자가면역혈구감소증환자 2인 ( 루프스-연관용혈빈혈 1예, Evans 증후군과관련된자가면역중증혈소판감소증 1예 ) 에게 Rituximab 을투여하여우수한치료성적을얻었기에그결과를요약하여국내에처음으로보고하고자한다. 증례 1 증 환자 : 국, 여자 26 세 주소 : 전신부종, 현기증 과거력 : 1995 년, 당시 15 세였던환자는중증심비대, 혈압저하, 호흡부전, 단백뇨및혈뇨, 전신부종및얼굴홍반등을주소로응급실을거쳐내원하였다. 검사후전신성홍반성낭창 (systemic lupus erythematosus) 과이로인한신증후군 (nephrotic syndrome) 및자가면역용혈빈혈 (autoimmune hemolytic anemia) 로진단되어, 고용량스테로이드 (methylprednisolone) 주사와선택적혈장반출술 (selective plasmapheresis) 후 cyclophosphamide (1,000mg/m 2 ) 동시치료 (synchronization) 로안정화되었다. 외래에서점차스테로이드경구투약용량을줄여유지하던중발병 11개월째다시용혈발작으로재차응급입원하였고발병 22개월, 환자나이 16세때비장절제술을시행받았다. 비장절제술에도불구하고용혈경향이지속되어저용량 cyclosporine A, prednisolone 15 례 ~30mg 등을경구복용하며유지하였으나 1년에 1~2 회정도응급용혈발작 (hemolysis attack) 을경험하였다. 이차성쿠싱증후군, 양쪽대퇴골두의무혈관괴사 (1999 년대퇴골두치환술시행 ) 및빈번한감염등장기간스테로이드사용에따른부작용이발생하여 prednisolone은 deflazacort로바꾸었고스테로이드용량을줄일목적으로다른면역억제제들 (azathioprine, metho- trexate, cyclophosphamide 등 ) 을효과를추적하며바꾸어유지하였으나 2003년부터모든치료들에불응상태로진행하였다. 가족력 : 특이사항은없었다. 이학적소견 : 혈압 100/60mmHg, 맥박 100회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.5 o C이었으며얼굴은코를중심으로양볼에나비발진 (butterfly rash) 이뚜렷하였고얼굴, 사지및전신에부종을동반한발진이있었다. 경부및기타부위에만져지는림프절종대는없었으며간종대도저명하지않았다. 검사소견 : 일반혈액검사에서혈색소 6.7g/dL (MCV 152fL, MCH 59.1pg, MCHC 38.9g/dL), 교정망상적혈구 13.68%, 혈소판 699 10 3 /ul, 백혈구 6.5 10 3 /ul ( 호중구 71%, 림프구 18%, 단구 10%, 골수세포 [myelocyte] 1%) 이었으며합토글로빈은 10mg/dL 이하로측정되었다. 말초혈액도말소견은 Howell-Jolly체와적혈구응집소견 (RBC agglutination), 그리고거대적혈구 (macrocytic RBC) 형태를보였고혈소판증가와백적아구현상 (leukoerythroblastic reaction) 등이관찰되었다. 혈액화학검사에서총빌리루빈 1.6mg/dL (normal value: 0.3~1.3 mg/dl), 직접빌리루빈 0.8mg/dL (normal value: 0.1~0.6 mg/dl), LDH 940U/L (normal value: 150~450U/L) 이었으며, BUN 19.2mg/dL, creatinine 0.7mg/dL이었다. 자가면역검사에 Fig. 1. The response of hemoglobin and corrected reticulocyte count before and after Rituximab treatment. CsA, Cyclosporine A; PD, Pednisolone; Dexa, Dxamethasone; p.o., Per oral; Hg, Hemoglobin; c-reticulocyte, corrected- Reticulocyte; i.v., Intravenous.
박수정 한치화 : 불응성자가면역혈구감소증환자에서 Rituximab 장기관해효과 103 Fig. 2. The response of platelet count before and after Rituximab treatment. PD, Prednisone; CsA, Cyclosporine A; IVIg, Intravenous immunoglobulin. 서는직접글로불린검사 (direct anti-globulin test) 4(+), 간접글로불린검사 (indirect anti-globulin test) 2(+) 이었으며, 항핵항체 (anti-nuclear antibody) 는 1:160 cytoplasmic pattern 양성소견을보였다. 흉부방사선사진에서는심장 / 흉곽비 70% 정도의심비대가있었으며심전도는약 100 회정도의동성빈맥 (sinus tachycardia) 이있었다. 치료및경과 : 2003년 11월 Rituximab 375mg/m 2 /day 6시간주사를 1주간격으로 3회시행하였다. Rituximab 투약 30분전 dexamethasone, diphenhydramine, ranitidine, 및 acetaminophen을사용하였으며, 이전 Rituximab 투약에서열이나오한이있었을경우 meperidine을주사하였다. 면역글로불린감소에따른감염예방및용혈방지를위하여 Rituximab 투약후다음날면역글로불린 400mg/kg를 1회주사하였다. 투약에따른부작용은없었으며전처치를제외한면역억제제는모두중단하였다. 첫주사후빠른속도로망상적혈구수치가정상범위로안정화되면서약 4주째망상적혈구수치는정상화되었고혈색소는 10.7g/dL까지상승하였다 (Fig. 1). 첫투약후 22주째혈색소는 12.0g/dL에도달하였으며이후혈색소가 13.6g/dL까지상승하였다. 현재환자는 Rituximab 주사후 20개월동안스테로이드금단 (withdrawal) 증상을방지하기위하여경구 prednisolone 5mg 만투약받고안정된상태를유지하고있으며그간어떠한용혈발작이나감염도발생하지않았다. 증례 2 환자 : 권, 여자 56세주소 : 전신부종, 현기증과거력 : 1995년 11월, 46세여자환자가심한현기증, 혈뇨, 전신부종등을주소로내원하였다. 검사후자가면역용혈빈혈로진단하였으며고용량스테로이드주사후안정화되어경구스테로이드로 10mg까지감량한상태에서퇴원하여외래추적하였다. 5개월후용혈발작으로다시내원하여고용량스테로이드및면역글로불린주사, 선택적혈장반출술과 cyclophosphamide 동시치료후안정화되었으나, 치료에불응하여면역항체를만드는비장을제거하기위하여비장절제술을시행받았다. 비장절제술후약 4년간경구스테로이드 5~ 20mg, azathioprine 50mg를투약받았으며 1년에 3~4 회정도용혈발작이생기면입원하여혈장반출술을포함한치료를받았다. 진단후 5년째부터당뇨, 골다공증 ( 중증골다공증및관련된척추압박골절로풍선척추성형술시행 ) 과쿠싱증후군, 백내장등이악화되었으며용혈발작횟수가줄어든대신자가면역혈소판감소증 (12~100 10 3 /ul) 이동반된 Evans 증후군이발생되었다. 간헐적인입원치료를포함하여저용량 azathioprine, cyclospoine A, 경구 cyclophosphamide 투약등과함께스테로이드는 deflazacort로바꾸어치료를유지하였다. 진단 9년째인 2004년부터혈소판감소로인한전신출혈증상으로수회입원하여면역글로불린주사및고용량스테로이드주사를반복하여투약받았다. 2005년 1월구강전체에출혈성수포, 전신점상출혈그리고흑색변과함께혈소판수치 4,000/uL으로내원하였다. 면역글로불린및고용량스테로이드주사와혈소판수혈을수일간시행하였으나호전이없어보호자동의하에 Rituximab 치료를시행하기로하였다. 가족력 : 특이사항은없었다. 이학적소견 : 혈압 90/60mmHg, 맥박 95회 / 분, 호흡수
104 Korean J Hematol Vol. 40, No. 2, June, 2005 20회 / 분, 체온 36.5 o C이었으며, 구강내에다발성출혈성수포들 (hemorrhagic bullae) 과사지및복부그리고등에점출혈 (petechiae) 및자색반 (purpura) 등이산재해있었다. 경부및기타부위에만져지는림프절종대는없었으며간종대도없었다. 검사소견 : 일반혈액검사에서혈색소 9.8g/dL (MCV 123.2fL, MCH 43.8pg, MCHC 35.5g/dL), 교정망상적혈구 3.47%, 혈소판 4 10 3 /ul, 백혈구 6.1 10 3 /ul ( 호중구 64%, 림프구 29%, 단구 7%) 이었다. 말초혈액도말소견은 Howell-Jolly체와거대적혈구 macrocytic RBC) 형태를보였고현저한혈소판감소소견이관찰되었다. 혈액화학검사에서총빌리루빈 0.9mg/dL, 직접빌리루빈 0.4mg/dL, LDH 723U/L이었으며, BUN 10.9mg/dL, creatinine 0.7mg/dL이었고, 공복혈당과 Hb A 1C 는정상범위로조절되고있었다. 자가면역검사에서는직접글로불린검사 2(+), 간접글로불린검사 2(+) 이었으며, 항핵항체는음성소견을보였다. 흉부방사선사진및심전도에서특이소견은없었으며복부사진에서는척추압박골절로풍선척추성형 (vertebroplasty) 을시행한흔적이외에특이소견은없었다. 치료및경과 : 2005년 2월 Rituximab 375mg/m 2 /day 1주간격으로 3회시행하였다. 투약에따른부작용은없었으며전처치를제외한모든면역억제제는중단하였다. 첫주사후빠른속도로혈소판수치가상승하였으며 (Fig. 2), 5주째부터는혈소판수치와헤모글로빈수치모두정상화되었다. 현재환자는 Rituximab 주사후경구 prednisolone 5mg 투약으로안정된정상혈소판수치를유지하고있으며, 용혈발작이나감염도발생하지않았다. 고 조혈모세포에서기원한림프계전구세포들은발생과정중만나는수많은항원들에반응하여생성된 10 10 이상다양한클론들의집합체이다. 10) 이러한림프구들중자기 (self) 세포에반응할수있는자가반응성림프구 (autoreactive lymphocytes) 들은발달과정중흉선성숙시기혹은직후에 CD40-CD40c 의존성음성선발 (negative selection) 과정을통해제거되어야하는데, 자가반응성림프구제거가실패할경우자가면역질환이발생한다. 11,12) 또한자가면역질환은항원성이비슷하거나, 약제등에의해항원성에변화가오거나, 스트레스혹은충격에의해숨겨졌던항원이노출될경우에도이차적으로발생할수있다. 13-15) 자가면역질환치료는일반적으로장기간스테로이드 찰 를사용하는것이기본치료인데, 세포독성효과 (cytotoxic effect) 가있는면역억제제와조합할수도있고단독스테로이드요법만사용할수도있다. 세포독성약제를조합할경우면역계에관련된포식세포 (phagocyte), T림프구, 그리고 B림프구등을모두공격하여무차별적인비선택적효과 (non-selective action) 를나타나게되므로약제와관련되어전신적인독성도함께발생된다. 스테로이드불응성혹은부분반응자가면역질환의경우이러한독성을감수하면서세포독성약제를조합하여치료하지만, 세포독성약제에도불응한자가면역질환일경우고용량세포독성약제를사용하는전골수제거 (myeloablative) 전처치및조혈모세포이식을시행하기도한다. 16) 이경우전체면역계를재배치 (resetting) 함으로써자기-관용 (self-tolerance) 을획득함이목적이다. 그러나자가면역질환에대한표준치료를포함한강력한치료에도불구하고이러한치료들을받을수있는환자의제한성, 치료후많은치료-관련사망, 그리고장기간완전관해를보장할수없다는점이불응성자가면역질환이당면한문제점이다. 최근항림프구치료에초점을맞춘단클론항체들에관심이집중되고있는데, 이들중항체생성에관련된 B림프구를고갈시킬목적의단클론항체가 anti CD20, 즉 Rituximab이다. Rituximab의 B림프구파괴기전은보체활성 (complement activation), 항체-의존성세포독성 (antibody-dependent cytotoxicity), 아포토시스유도 (apoptosis induction), 항증식효과 (antiproliferative effect), Fc 수용체다형성 (Fc receptor polymorphism) 등으로면역계의각기다른과정에모두작용하는데근거하고있다. 본증례의경우약 10년간스테로이드제제사용, 비장절제, 면역글로불린투여, 다양한세포독성약제의조합치료등을시행하여왔으나치료에불응상태로진행한환자들로, 다음치료의기회로강력한전골수제거세포독성약제사용과조혈모세포이식, 혹은 Rituximab 치료의선택에있어환자들의전신상태와의사를고려 Rituximab 치료를선택하였다. Rituximab 치료와관련하여우려하였던아나필락시스, 심부정맥, 감염등은발생하지않았다. 장기간면역억제제를사용하여면역상태가저하된환자에서감염이발생되지않았던이유는 Rituximab 투여다음날면역글로불린 400mg/kg를보충한것이효과가있었는지명확하지않지만자가면역혈구감소증에서치료적면역글로불린역할을고려한다면면역글로불린보충을병행하는것이도움이될것이라고생각한다. Rituximab 치료후혈액학적으로정상범위에근접하는데는약 5주정도시간이걸렸다.
박수정 한치화 : 불응성자가면역혈구감소증환자에서 Rituximab 장기관해효과 105 현재환자들은혈액학적완전관해상태를유지하고있으며 (20개월, 4개월 ) 스테로이드부작용인전신부종도완전히사라진상태이다. Rituximab 치료횟수에대하여외국보고들은 6-9) 매주주사하여총 4회주사하는스케줄을대부분보고하였지만본증례의경우환자들의경제적인여건과혈액학적추적을참고하여 3회만시행하였고효과적이었다. 향후불응성자가면역질환과연관된혈구감소증환자들에서 Rituximab 치료와관련하여 1) 몇회주사하는것이효과적인지, 2) 완전관해유지기간이어느정도이며다음치료를시행해야하는시기는언제인지, 3) 전골수제거세포독성치료및조혈모세포이식과비교하여어떤장단점이있는지, 4) 어떠한자가면역질환에효과적인지검증하는연구를통하여 Rituximab 치료의역할과적응증을국내현실에맞게도입하는것이필요하다고사료된다. 요 자가면역질환에서 B림프구의표면항원인 CD20에대한키메라형단클론항체인 Rituximab은자가반응성클론제거를목표로하여 B림프구를고갈시킨다. 이러한생물학적효과때문에 Rituximab은다양한자가면역질환치료에도입되고있다. 저자등은지난 10년간다양한치료를시행하여왔음에도불구하고치료불응상태로발전한치료관련주요장기합병증이동반된자가면역혈구감소증환자 2인 ( 루프스-연관용혈빈혈 1예, Evans 증후군과관련된자가면역중증혈소판감소증 1예 ) 에게 Rituximab을투약하여혈액학적완전관해에도달하였다. 현재환자들은투약관련부작용및감염도경험하지않은채각각 20 개월, 4개월째완전관해를유지하고있다. Rituximab 치료는표준면역억제치료에불응성이거나, 장기간면역억제제사용으로인하여심각한부작용이있어더이상치료가어려운자가면역질환과연관된혈구감소증을치료하는데좋은대안으로생각한다. 약 참고문헌 1) Yang DH, Lee JJ, Kim YK, et al. The clinical efficacy of R-CHOP chemotherapy in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. Korean J Hematol 2004;39:59-65. 2) Gibson AD. Rituximab improves rate and duration of chemotherapy-induced remissions in indolent and aggressive Non-Hodgkins lymphoma. Clin Lymphoma 2004;5:81-3. 3) Dillman RO. Treatment of low-grade B-cell lymphoma with the monoclonal antibody rituximab. Semin Oncol 2003;30:434-47. 4) Park US, Choi CB, Kim IS, et al. A case of posttransplantation lymphoproliferative disease developed in renal transplant recipient and treated with rituximab. Korean J Med 2004;67:94-9. 5) Ganne V, Siddiqi N, Kamaplath B, et al. Humanized anti-cd20 monoclonal antibody (Rituximab) treatment for post-transplant lymphoproliferative disorder. Clin Transplant 2003;17:417-22. 6) Chambers SA, Isenberg D. Anti-B cell therapy (rituximab) in the treatment of autoimmune diseases. Lupus 2005;14:210-4. 7) Bonduel M, Zelazko M, Figueroa C, Magaldi G, Rossi J, del Pozo A. Successful treatment of autoimmune hemolytic anemia with rituximab in a child with severe combined immunodeficiency following nonidentical T-cell-depleted bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2005;35:819-21. 8) Raj K, Narayanan S, Augustson B, et al. Rituximab is effective in the management of refractory autoimmune cytopenias occurring after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2005;35:299-301. 9) Ten Cate R, Smiers FJ, Bredius RG, et al. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) for refractory autoimmune thrombocytopenia in a girl with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2004;43:244. 10) Kornberg AJ, Pestronk A. Antibody-associated polyneuropathy syndromes: principles and treatment. Semin Neurol 2003;23:181-90. 11) Fry AM, Jones LA, Kruisbeek AM, Matis LA. Thymic requirement for clonal deletion during T cell development. Science 1989;24:1044-6. 12) Williams JA, Sharrow SO, Adams AJ, Hodes RJ. CD40 ligand functions non-cell autonomously to promote deletion of self-reactive thymocytes. J Immunol 2002;168:2759-65. 13) Levin MC, Lee SM, Kalume F, et al. Autoimmunity due to molecular mimicry as a cause of neurological disease. Nat Med 2002;8:509-13. 14) Wautier JL, Rouger P. Drug-induced hemolytic anemia. Transfus Clin Biol 2001;8:377-80. 15) Gasch AT, Foster CS, Grosskreutz CL, Pasquale LR. Postoperative sympathetic ophthalmia. Int Ophthalmol Clin 2000;40:69-84. 16) Burt RK, Traynor AE, Pope R, et al. Treatment of autoimmune disease by intense immunosuppressive conditioning and autologous hematopoietic stem cell transplantation. Blood 1998;92;3505-14.