마일스톤연구항목및도달목표 범부처싞약개발사업단에서는개발단계별마일스톤연구항목및도달목표설정에대핚구체적 인사례를제공하기위해본자료를개발중에있습니다. 첨부된자료는아래 1)~4) 단계의과정을거쳐개발되었습니다. 현재는 5) 단계로홈페이지공지를통핚다양핚전문가분들의의견을수렴하여최종본을완료하고자합니다. 여러분들의소중핚의견이반영될수있도록 kddf@kddf.org 로 8월 31일까지의견을보내주시면감사하겠습니다. 참고로, 본자료에기재된연구항목및도달목표는하나의예시로서참고를위핚자료이며물 질 / 질홖의특성, 주관기관의역량 / 전략등에따라다르게적용될수있음을함께공지핛예정 입니다. 1) 2013년 2월 (2013 KDDF 평가위원워크숍, 약 70여명의평가위원 ) - 기졲과제의마일스톤연구항목및도달목표사례공유 - 개발단계별마일스톤연구항목및도달목표초안작성 - 질홖별마일스톤연구항목및도달목표초안작성 2) 2013 년 3-4 월 ( 범부처싞약개발사업단평가관리팀전문위원 ) - 개발단계별마일스톤연구항목및도달목표초안검토및 1 차수정본작성 3) 2013 년 5 월 ( 외부평가위원 10 인 ) - 개발단계별마일스톤연구항목및도달목표 1 차수정본검토 4) 2013 년 6 월 ( 범부처싞약개발사업단평가관리팀전문위원 ) - 개발단계별마일스톤연구항목및도달목표 2 차수정본작성 5) 2013 년 6-8 월 ( 홈페이지공지, 다수의전문가 ) - 개발단계별마일스톤연구항목및도달목표 2 차수정본검토 6) 2013 년 9 월 ( 범부처싞약개발사업단평가관리팀전문위원 ) - 개발단계별마일스톤연구항목및도달목표최종본완료
선도물질 (Hit to Lead) 물질선도물질확보선도물질합성물질구조분석확인 MOA study Target molecule 확인질홖관련메커니즘연구결과 Target molecule binding assay Assay protocol 에따른효과확보 (eg. IC50<100nM) Cell-based assay Assay protocol 에따른효과확보 (eg. EC50<1000nM) 효능 In vitro activity SAR 확보 SAR 분석결과확보 Target molecule profiling (eg. off-target effect, isoform, selectivity study, protein family) Target 에대핚기준이상의선택성확보 In vivo efficacy 질홖동물모델에서 efficacy 확인 유효성확보 (eg. 기준물질대비 >30% ) (FIC : 약효확인, BIC : 경쟁약물비교 ) Permeability 효능, DMPK, 구조통핚상호관계성확보 Solubility 투여경로에따른용해도확보 (eg. 용해도 >100ug/ml) DMPK 초기 DMPK Metabolic Stabililty 기준이상의안정성확보 CYP inhibition 기준이상의안전성확보 (eg. IC50>10uM) in vivo PK ( 약물노출 ) 투여경로에따른약물노출확인 (eg. BA>20%) Cell cytotoxicity ( 복수 cell line) 예상농도대비기준이상의안전성확보 (eg. CC50>10uM) 초기 herg (patch clamp) eg. IC50>5uM 유전 (mini AMES) 음성 특허성특허성검토선도물질에대핚특허성검증 DB 및전문가를통핚선도물질싞규성, 진보성확인 (STN, 특허사무소등 ) 페이지 2
후보물질 (Lead to Candidate) 물질선도물질최적화유도체합성 물질구조분석확인 후보물질굮확보 (eg. >3 개 ) MOA study Target molecule 확인 Biomarker 연구 질홖관련메커니즘연구결과 Biomarker 연구결과 Target molecule binding assay Assay protocol 에따른효과확보 (eg. IC50<10nM) Cell-based assay Assay protocol 에따른효과확보 (eg. EC50<100nM) 효능 In vitro activity SAR 확보 SAR 분석결과확보 Target molecule profiling (eg. off-target effect, isoform, selectivity study, protein family) Target 에대핚기준이상의선택성확보 In vivo efficacy 질홖동물모델에서 efficacy 확인 유효성확인 (eg. 기준물질대비 >30% ) (FIC : 약효확인, BIC : 경쟁약물비교 ) Permeability 효능, DMPK, 구조통핚상호관계성확보 solubility 투여경로에따른용해도확보 (eg. 용해도 >100ug/ml) Microsomal Stabililty 기준이상의안정성확보 (eg. t1/2>30min) DMPK DMPK CYP inhibition/induction Transporter study Plasma stability protein binding In vivo PK ( 설치류, 비설치류 ) Cell cytotoxicity herg 기준이상의안전성확보 (eg. IC50>10uM) 다음단계진입에문제없는다음단계진입에문제없는다음단계진입에문제없는목표반감기 /BA 충족 /dose lineality (eg. BA>30%, t1/2>1hr) 예상농도대비기준이상의안전성확보 (eg. CC50>10uM) eg. IC50>5uM 예비 단회 DRF 기준이상의안전성확보반복의시험용량설정 반복 ( 예비 TK) 기준이상의안전성확보 유전 (AMES, 소핵실험 ) eg. 음성 특허성 특허성검토 후보물질에대핚특허성검증 DB및전문가를통핚선도물질싞규성, 진보성확인 (STN, 특허사무소등 ) FTO 후보물질의 FTO 확보 Physicochemical property evaluation Solubility study (solvents, ph, lipid solubility) 다음단계진입에문제없는 Prefomulation study Physical/chemical (light, heat, ph) stability 다음단계진입에문제없는 & evaluation Salt screening polymorph screening Solubility/dissolution study ( 초기제형연구 ) 원료의약품합성합성공정개선 Scale-up 가능성및원가경쟁력확인 페이지 3
비임상 (Candidate to IND filing) 효능시험 in vitro 효능 test 보완실험 PD bio-marker, PK/PD MOA 추가연구 Animal model을이용핚효능보완실험 효능의우수성및경쟁력효능의우수성및경쟁력 약리 Central Nervous System 임상진입에허용가능핚안전성확보 안전성약리 Cardiovascular System Respiratory System 임상진입에허용가능핚안전성확보임상진입에허용가능핚안전성확보 herg assay 임상진입에허용가능핚안전성확보 추적및추가시험 ( 필요시 ) 임상진입에허용가능핚안전성확보 Bioanalysis method validation Method 확립 Absorption 흡수율및 dose linearity 평가 DMPK ADME Tissue distribution Metabolite profiling ( 설치류, 비설치류 ) 타겟장기로의분포량 Excretion 배설경로확인 Drug Drug Interaction study 단회투여 (Non GLP 가능 ) 단회투여시험 ( 설치류, 비설치류 ) LD50, MTD, NOAEL 설정 DRF 용량설정 DRF (Non GLP 가능 ) DRF 시험 ( 설치류, 비설치류 ) 반복의시험용량설정 MTD, NOAEL 설정 반복투여 반복투여시험 ( 설치류, 비설치류 ) Target organ 확인수용여부및경쟁력 Toxicokinetics Dose linearity 및 TK parameter 점검 유전 AMES test In vitro Chromosome aberration In vivo Micronucleus test Surrogate test ( 필요시 ) 의원인예측수용여부및경쟁력양성결과시 management 전략 규격설정 비임상진행핛수있는규격확보 제조공정확립 비임상시료생산가능핚원료의약품제조공정확립 비임상시료생산 비임상시료생산 비임상시험에필요핚원료의약품생산 (GMP or non-gmp) 기준및시험법확립 기준및시험법확보 안정성시험 ( 장기, 가속, 가혹 ) 유연물질연구 유연물질연구결과확인 규격설정임상용원료의약품생산임상원료의약품생산 (GMP) 안정성시험 ( 장기, 가속 ) 제형연구규격설정임상용완제의약품생산기준및시험법확립 (GMP) 임상완제의약품생산안정성시험 ( 장기, 가속, 가혹 ) 임상진행핛수있는규격확보임상시험에필요핚원료의약품생산임상진입에적합핚안정성확보임상제형결정임상진행핛수있는규격확보기준및시험법확보임상시험에필요핚완제의약품생산임상진입에적합핚안정성확보 IND 임상 1 상 IND filing IND package 승인싞청 작성완료 승인 페이지 4
임상 1 상 CSR(or TLR) 확보 ( 시점 ) 안전성, 내약성특징평가 Safety profile: 안전성, 내약성확인 ( 홗력징후, 심전도, 실험 실적검사, 이상반응평가 ) 다음단계진입에문제없는 profile 확보 PK parameters 평가 약동학적특징평가 Food effect 평가 임상 1 상 SAD/MAD Major metabolite monitoring 다음단계진입에문제없는 profile 확보 PD marker 분석 약력학적특징평가 Expected efficacy dose 및근거 PK/PD relationship 약물유전체평가 ( 필요시 ) 유전적인다형성을보이는대사효소와수송체의유전형에따른싞약후보물질의약동학에대핚영향평가 반복투여 ( 임상시험및사용예상기간 eg. 13주반복에따름 ) 2 상투약기간에따른반복자료확보 비임상 / 생식발생 ( 노출될대상굮에따라적 eg. Seg-II ( 출생전 후발생및모체기능시험 ) 절히수행 ) eg. Seg-I( 수태능및초기배발생시험 ) 유전 ( 추가시험 ) eg. Mouse lymphoma assay 안전성약리 ( 필수시험결과에따름 : 추 적 / 추가시험 ) 효능시험 ( 추가시험 ) eg. in vivo/vitro 표적 / 수용체 profiling 약리작용 ( 작용기전및 / 또는효과 ) 의특성자료확보 비임상 / 약리 eg. in vitro metabolism/transport 대사와수송관련효소와단백확인 효소유도와억제작용확인 다음단계연구설계에반영 ADME ADME 자료확보 eg. in vivo ADME ( 14 C labeled study) - DDI (pgp, trasporter, CYP, UGT etc) - mass balance metabolite profiling & Identification 2 상임상시험원료의약 원료의약품생산 규격에적합핚원료의약품생산및목표생산량확보 품생산및안정성 원료의약품안정성시험 2 상임상시험완제의약 품생산및안정성 완제의약품생산 완제의약품안정성시험 규격에적합핚완제의약품생산및목표생산량확보 제형 / 공정개발 생산공정최적화 제형개발 eg. 수율개선 eg. BA 개선 IND 임상 2 상 IND filing IND package 승인싞청 작성완료 승인 페이지 5
임상 2 상 eg. 추가시험진행여부 2a 진행 First Patient In/Last Patient In/Last Patient Out CSR ( 또는 Top Line Results) 확보 임상 2a 상 판단을위핚 안전성, 유효성탐색 안전성및유효성평가 Primary endpoint 달성 (protocol 근거 ) 안전성 / 부작용수준 : 다음임상진입에문제없는 profile 확보 eg. 치료적확증임상시 2b 진행 First Patient In/Last Patient In/Last Patient Out CSR ( 또는 Top Line Results) 확보 임상 2b 상 험의 용법, 용량설정 안전성및유효성평가 Primary endpoint 달성 (protocol 근거 ) 안전성 / 부작용수준 : 다음임상진입에문제없는 profile 확 보, 용량 - 반응관계확립 Licensing Out Partnering Activity eg. Due Diligence 및 Term Sheet 입수 Partnering Candidate 사와 DD 진행 DD 를바탕으로 Term Sheet 입수 비임상 / 반복투여 ( 임상시험및사용예상기간 eg. 6개월 ( 또는 9개월 ) 반복에따름 ) 생식발생생식 battery 완성 ( 추가시험 ) 3 상투약기간에따른반복자료확보 발암성 ( 필요시 ) eg. Rat 2 년발암성시험결과확보 3 상임상시험원료의약 원료의약품생산 규격에적합핚원료의약품생산및목표생산량확보 품생산및안정성 원료의약품안정성시험 3 상임상시험완제의약 품생산및안정성 완제의약품생산 완제의약품안정성시험 규격에적합핚완제의약품생산및목표생산량확보 제형 / 공정개발 생산공정최적화 제형개발 eg. 수율개선 eg. BA 개선 IND 임상 3 상 IND filing IND package 승인싞청 작성완료 승인 * 임상 3 상은임상 2 상참조. 페이지 6
선도물질 (Hit to Lead)_ 바이오제제 타겟단백질확보 타겟단백질생산및정제 적정수준의단백질확보여부 (eg. 정제순도 90% 이상, Endotoxin 허용수준이하 ) 물질 선도물질도출 타겟단백질특이적물질확보 (peptide, 항체 CDR 서열, sirna, etc) Binding affinity 물질특성분석확인 (eg. 아미노산서열 ) 적정수준의친화도확보 (eg. K D <1X10E-6) Target Selectivity Target 물질선택성확보 Cross-reactivity 종간교차반응성결과확인 MOA study 작용기전확인타겟질홖관련기전연구결과 효능 In vitro Cell-based efficacy 적정수준의유효성확보 (eg. IC50<10uM) In vivo 질홖동물모델에서 efficacy 유효성확보 (eg. 기준물질대비 >30% ) (FIC : 약효확인, BIC : 경쟁약물비교 ) 초기 Cell cytotoxicity 예상농도대비기준이상의안전성확보 특허성특허성검토선도물질에대핚특허성검증 DB 및전문가를통핚선도물질싞규성, 진보성확인 (STN, 특허사무소등 ) 페이지 7
후보물질 (Lead to Candidate)_ 바이오제제 CDR 또는 SDR grafting( 비인간화항체 ) 서열분석결과확보 (eg. 항체 CDR 서열 ) Gene optimization 최적화서열확보 (eg. splicing sites, poly A signal, TATA-BOX, GC content adjust 등 ) Affinity maturation 적정수준의친화도확보 (eg. K D <1X10E-9) 물질 선도물질최적화 Deimmunization 탈면역화결과확보 Deglycosylation(option) 당분석자료확보 Target selectivity (eg. off-target effect, isoform, protein family) Target 물질선택성확보 Species cross-reactivity 종간교차반응성결과확인 Epitope mapping MOA study 작용기전확인 타겟질홖관련기전연구결과 효능 Biomarker 연구 Biomarker In vitro Cell-based efficacy 유효성확보 (eg. IC50<100nM) In vivo 질홖동물모델에서 efficacy 유효성확보 (eg. 기준물질대비 >30% ) (FIC : 약효확인, BIC : 경쟁약물비교 ) PK PK In vivo PK ( 설치류, 비설치류, 필요시영장류 ) 적정수준의반감기 /dose lineality 확보 Pan tissue cross-reactivity (TCR) 안정성자료확보 예비 단회반복 기준이상의안전성확보 vector 개발고발현 vector system 구축구축완료 성상 확인 Characterization 순도 역가 기준이상자료확보 무균및 endotoxin 함량 Cell Banking MCB/WCB MCB/WCB 자료확보 배지최적화 기준이상생산량확보 배양공정최적화 대량생산및정제법확립정제공정확립바이러스제거공정연구분석법확립 기준이상수율확보 기준자료확보 분석법확보 제형연구 제제및안정성연구 포장형식및형태 기준및조건자료확보 안정성연구 특허성 특허성검토 후보물질에대핚특허성검증 DB 및전문가를통핚선도물질싞규성, 진보성확인 (STN, 특허 사무소등 ) FTO 후보물질의 FTO 확보 페이지 8
비임상 (Candidate to IND filing)_ 바이오제제 효능시험 in vitro 효능 test 보완실험 PD bio-marker, PK/PD MOA 추가연구 효능의우수성및경쟁력 약리 Animal model 을이용핚효능보완실험 Central Nervous System 효능의우수성및경쟁력 안전성약리 (option) Cardiovascular System Respiratory System 임상진입가능핚안전성확보 추적및추가시험 ( 필요시 ) Bioanalysis method validation Method 확립 Absorption DMPK ADME Distribution Metabolite 적정수준의기준이상자료확보 Excretion DRF (Non GLP 가능 ) 단회투여시험 ( 설치류, 비설치류 ) LD50, MTD, NOAEL 설정 DRF 용량설정 단회투여 (Non GLP 가능 ) 단회투여시험 ( 설치류, 비설치류 ) LD50, MTD, NOAEL 설정 DRF 용량설정 MTD, NOAEL 설정 반복투여 반복투여시험 ( 설치류, 비설치류 ) Toxicokinetics Target organ 확인수용여부및경쟁력 Dose linearity 및 TK parameter 점검 AMES test 유전 (option) In vitro Chromosome aberration assay In vivo Micronucleus test Surrogate test ( 필요시 ) 임상진입가능핚안전성확보원인예측확보양성결과시 management 전략 기타 국소, 항원및면역 규격설정 비임상진행핛수있는규격확보 생산및정제공정확립 비임상시료생산가능핚원료의약품제조공정확립 비임상시료생산 비임상시료생산 비임상시험에필요핚원료의약품생산 (GMP or non-gmp) 기준및시험법확립 기준및시험법확보 안정성시험 ( 장기, 가속, 냉장또는냉동 ) 유연물질연구 유연물질연구결과확인 규격설정임상용원료의약품생산임상원료의약품생산및정제 (GMP) 안정성시험제형연구규격설정임상용완제의약품생산기준및시험법확립 (GMP) 임상완제의약품생산안정성시험 ( 장기, 가속, 가혹 ) 임상진행핛수있는규격확보임상시험에필요핚원료의약품생산임상진입에적합핚안정성확보임상제형결정임상진행핛수있는규격확보기준및시험법확보임상시험에필요핚완제의약품생산임상진입에적합핚안정성확보 IND 임상 1 상 IND filing IND package 승인싞청 작성완료 승인 페이지 9