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종수 문
5 years ago
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1 2019 KALAS International Symposium 신물질개발에서의비임상시험 최연식

2 목차 1. 서론 2. 신약개발과정 3. 비임상시험과 GLP 4. 비임상시험에서 LAT 역할 5. 결론 - 2/68-

3 왜신약개발을해야하나? 자동차 300 만대수출과맞먹음 = X 300 만대 - 3/68-

신약개발현황 (1999 ~ 2018) 1. SK케미칼 선플라 ( 백금화합물항암제 ) 2. 대웅제약 EGF외용액 ( 당뇨성족부궤양적응증 ) 3. 동화약품 밀리칸 ( 간암치료제 )-세계첫방사성의약품 4. 중외제약 큐록신 ( 퀴놀론계항균제 ) 5. LG생명과학팩티브 ( 퀴놀론계항균제 )-미국 FDA승인 6. 동아제약 스티렌 ( 위장질환치료제 ) 7.

4 신약개발현황 (1999 ~ 2018) 1. SK케미칼 선플라 ( 백금화합물항암제 ) 2. 대웅제약 EGF외용액 ( 당뇨성족부궤양적응증 ) 3. 동화약품 밀리칸 ( 간암치료제 )-세계첫방사성의약품 4. 중외제약 큐록신 ( 퀴놀론계항균제 ) 5. LG생명과학팩티브 ( 퀴놀론계항균제 )-미국 FDA승인 6. 동아제약 스티렌 ( 위장질환치료제 ) 7. CJ 슈도박신 ( 녹농균예방백신 ) 8. 종근당 캄토벨 ( 항암제 ) 9. 유유 맥스마빌 ( 골다공증 ) 10. 유한양행 레바넥스 ( 위장질환치료제 ) 11. 동아제약 자이데나 ( 발기부전치료제 ) 12. 부광약품 레보비르 (B형간염 ) 13. SK케미칼 엠빅스 ( 발기부전 ) 14. 일양약품 놀텍 ( 위장질환치료제 ) 15. 보령제약 카나브 ( 고혈압치료제 ) 16. 신풍제약 피라멕스 ( 말라리아치료제 ) 17. JW중외제약 제피드 ( 발기부전치료제 ) 18. 일양약품 슈펙트 ( 벽혈병함암제 ) 19. LG생명과학 제미클로 ( 당뇨치료제 ) 20. 종근당 듀비에 ( 당뇨치료제 ) 21. 카엘젬백스 리아백스 ( 항암제 ) 22. 크리스탈지노믹스 아셀렉스 ( 관절염치료제 ) 23. 코오롱티슈진 인보사 ( 무릅골관절염유전자치료제 ) 24. CJ 헬스케어 케이캡 ( 위식도역류질환치료제 ) - 4/68-

5 신약개발과정 Market NDA Clinical Trial IND Processing Toxicology Idea Safety PK In vivo In vitro - 5/68-

6 신약개발과정 - 6/68-

7 개발신약의퇴출사유 ADME 39% Absorption Distribution Metabolism Elimination NCE=198 Animal Toxicity 11% Lack of Efficacy 30% Miscellaneous 5% Adverse Effects In Man 10% Commercial Reasons 5% Kennedy, T. (1997) DDT, 2, /68-

8 왜동물실험이필요한가? 독일에서개발된탈리도마이드 (1957년) 임신중안정제로사용됨부작용으로만명이상의기형아출산실험동물에서이상없었으나토끼에서기형발생미국에서는 17명발생-미국 FDA의판매금지조치 - 8/68-

9 - 9/68-

10 비임상시험의목적및종류 안전성평가 : 비임상시험및임상 I, II, III, IV 상시험을통하여의약품의안전성확보비임상시험목적 : 과학적으로의미있고윤리적으로합당한임상시험을위한기초자료의확보 종류 : 약효시험 ADME 안전성약리독성시험 질환모델동물사용 정상동물사용 - 10/68-

11 의약품제조품목허가신청 (NDA) 1. 의약품의품목허가 신고심사규정 ( 식약처고시제 호, ) 구비자료 : 1. 기원또는발견및개발경위에관한자료 2. 구조결정 물리화학적성질및생물학적성질 ( 생물의약품 ) 자료 ( 자사기시법포함 ) 3. 안정성에관한자료 ( 의약품등의안정성시험기준 ) 가. 장기보존 ( 경시변화인정되는품목, 항생물질, 생물의약품 ) 또는가속시험자료나. 가혹시험자료 4. 독성에관한자료 ( 의약품안전성시험관리기준 (GLP), 의약품등의독성시험기준 ) 가. 단회투여독성시험자료나. 반복투여독성시험자료다. 생식ㆍ발생독성시험자료라. 유전독성시험자료마. 면역독성시험자료 ( 항원성시험및기타면역독성시험자료 ) 바. 발암성시험자료사. 의존성시험자료아. 국소독성시험자료 - 11/68-

12 의약품제조품목허가신청 (NDA) 1. 의약품의품목허가 신고심사규정 ( 식약처고시제 호 ) 구비자료 : 5. 약리작용에관한자료 ( 전문기관, SCI, 외국허가승인자료 ) 가. 효력시험자료나. 일반약리시험자료다. 흡수, 분포, 대사및배설시험자료 6. 임상시험성적에관한자료 ( 의약품임상시험관리기준 (GCP) 가. 임상시험자료집 나. 가교자료 7. 외국의사용현황등에관한자료 8. 국내유사제품과의비교검토및당해의약품등의특성에관한자료 - 12/68-

13 CMC ( 허가용 ) 기준및시험방법제출범위 번호 기재항목 원료의약품 완제의약품 1 명 칭 2 구조식또는시성식 3 분자식및분자량 4 기원및제법 5 함량기준 6 성 상 7 확인시험 8 시성치 ( 물리화학적성질등 ) 9 순도시험 10 건조감량, 강열감량또는수분 11 강열잔분, 회분또는산불용성회분 12 제제시험 13 특수시험 14 기타시험 15 정량법 ( 완제의약품은함량시험 ) 16 표준품및시약 시액 - 13/68-

14 CMC ( 허가용 ) 평가항목 Scale-up synthesis Hygroscopicity Intrinsic dissolution rate (IDR) Structure determination (XRD) Preclinical formulation Particle size analysis Excipient compatibility Polymorphism study Preclinical stability test Dissolution test 분석법개발 수십 ~ 수백 kg 단위합성 평가기준 Hydrate 형성유무, non- or slightly hygroscopic 경구제형 : ph 1.2 에서 1 시간이내에 90% 이상용출되는것이바람직 R1 value 10% 이하, R2 value 30% 이하 원하는용해도와 Stability 를만족하는경우 Size (Uniformity), Shape (Uniformity, 선호도 Prismatic > Plate, Needle) 등결과를종합하여판단 새로운 peak 생성여부로판단 Solubility, Stability, IDR 25 안정성에문제가없어야함 Scientific 하게판단하여 Q value 설정 분석에문제가없어야함 - 14/68-

15 INVOSSA - 15/68-

16 - 16/68-

17 In vitro Study 세포수준약리효능검색기술 바이러스, 병원균, 표적세포및암세포등을이용한약리효능검색기술 세포의생리활성변화또는생존율등을측정하여약리효능평가 강점 : 비교적실험이간단하며, 간접적으로독성등의예측이가능함. 단점 : 종합적정보의확보가어려움 - 17/68-

18 In vivo Study 동물수준약리효능검색기술 실험용쥐, 토끼및개등을이용한약리효능검색기술 결과의해석에고도의전문지식과경험이필요함 강점 : 종합적정보를확보할수있음 단점 : 실험설계가어렵고, 비용이많이들어감 - 18/68-

19 약효약리시험 난소적출유발골다공증랫드모델시험골절-치유랫드모델시험위궤양랫드시험피부상처치유랫드시험고혈압랫드시험 Adjuvant유발관절염랫드시험혈관수축이완시험동맥혈전랫드시험발암성시험뇌허혈랫드시험심근경색랫드시험천식마우스시험 Bone Mineral Densitometry Arthritis induced arthritis Brain ischemia - 19/68- Gastric Ulcer

20 약효평가시험 In vivo anti-cancer efficacy 항암효과를 nude mouse 등다양한동물모델에서평가 Xenograft initiation animal model Xenograft regression animal model 인체암세포이식시 인체암세포이식후항암제처리 - 20/68-

21 안전성약리시험 I. 필수시험항목 (Core battery) - CNS ( 중추신경계 ) - CV ( 심장순환계 ) - Respiration ( 호흡기계 ) - QT-Prolongation (herg assay, APD assay) - 21/68-

22 안전성약리시험 II. 추가적및보조적시험항목 (Follow-up & supplemental studies) - Renal function test ( 신장기능검사 ) - Gastrointestinal system test ( 소화기계 ) - Isolated heart study ( 적출심장 ) - Convulsion test - Analgesic test - Isolated organ study - 22/68-

23 약물의체내동태 (ADME) - 23/68-

25 ADME 항목 분석법 흡수 분포 대사 배설 기타 혈장 validation PAMPA Plasma protein binding In vitro metabolic stability 랫드, 개담즙배설 약물상호작용 독성동태분석 Caco-2* 랫드, 개뇨, 변배설 Chiral inversion In-situ permeability Blood partiton 랫드조직분포 Metabolite profiling & identification* RI labeled Mass balance 질환모델약동력학 체내동태용량의존성 ( 마우스, 랫드 ) 개 랫드 BBB uptake Major CYP 규명 DDI 음식물영향평가 ( 개 ) CYP inhibition/induction 성차평가 ( 랫드 ) 개 - 25/68-

의약품의독성시험 의약품등의독성시험기준 ( 식품의약품안전처고시제 2017-71호, 2017. 8.

26 의약품의독성시험 의약품등의독성시험기준 ( 식품의약품안전처고시제 호, ) 독성시험의종류 단회투여독성시험 반복투여독성시험 유전독성시험 생식, 발생독성시험 발암성시험 기타독성시험 ( 국소독성, 의존성, 항원성, 면역독성, 국소내성등 ) - 26/68-

27 일반독성시험의목적 부작용및표적장기의파악 용량과의상관성 ( 독성동태 ) 독성기전 ( 임상에서독성예측 ) 회복성여부 Safety Margin 종차에근거한 Human과의연관성 임상시험초기투여용량설정 임상시험 safety parameters 제시 - 27/68-

28 일반독성시험의중요 point 물질의종류 Guideline(case-by-case) 실험동물의선택 투여의경로 용량설정에대한근거 시험의 Design 임상에서복약법및투약기간 임상사용예정량 - 28/68-

29 시험 design 의고려사항 충분한사전의검토필요 PD-PK 상관성, ADME 결과, 물리화학적특성 시험목적의명확 시험항목의중요성 시험계선정의명확한근거 시험방법에대한정확한이해 SOP의숙지 - 29/68-

30 의약품의독성시험 1. 단회투여독성시험 설치류 (mouse, rat) 비설치류 (dog, exclude rabbit ) DRF 로대체가능 일반증상, 체중측정 LD 50 혹은최소치사량 (MLD) 결정 기본적인독성지표로사용 반복투여독성시험의용량설정 - 30/68-

31 의약품의독성시험 2. 반복투여독성시험 설치류및비설치류이용 용량 : 3개용량이상 ( 무독성량, 확실중독량, 용량반응성, target organ) 독성동태 (Toxicokinetic profiles) 체중, 사료 ( 물 ) 섭취량, 혈액검사, 뇨검사, 생화학검사, 안검사, 병리소견등 - 31/68-

32 의약품의독성시험 MFDS ICH M3(R2) 임상 1 상및임상 2 상 임상 3 상및신약허가 설치류비설치류설치류비설치류 단회투여 2-4 주 2-4 주 2 주이하 2-4 주 2-4 주 1 개월 1 개월 1 개월이하 1 개월 1 개월 3 개월 3 개월 3 개월이하 3 개월 3 개월 6 개월 3 개월 3 개월 6 개월 6 개월 6 개월 6 개월이상 6 개월만성 필요하다고인정되는경우 임상 1 상, 2 상및 3 상 6 개월만성 (9 개월 ) 6 개월만성 (9 개월 ) 신약허가 설치류비설치류설치류비설치류 2 주이하 2 주 2 주 1 개월 1 개월 2 주 1 개월 3 개월 3 개월 1개월 3개월임상기간과동일 6개월 6개월 3 개월이상 6 개월이상 6 개월 9 개월 6 개월 9 개월 - 32/68-

33 의약품의독성시험 - 33/68-

34 동물실험의기본원칙 Science: 정확하고과학적인실험 동물실험원칙 Economic: 효율적인타당성있는실험 Ethics: 동물애호적이고인도적인실험 Three Rs Refinement 과학적이고인도적인실험방법을통하여동물의스트레스와고통을최소화하여야한다. Three Rs Reduction 과학적 / 통계적으로의미있는실험결과를위하여최소한의동물을사용하고중복실험을감소시켜동물사용을줄여야한다, Replacement 시험관내시험등대체시험을통하여동물실험자체를줄여야한다. - 34/68-

35 의약품의독성시험 3. 유전독성시험 복귀돌연변이시험 (S. typhimurium and E.coli) 염색체이상시험 ( 포유류배양세포혹은포유류골수세포, 임파종등이용 ) 소핵시험 ( 설치류이용 ) 기타 ( 우성치사시험, 반성열성치사시험, 자매염색분체교환시험등 ) 발암성 / 최기형성등의예측및해석 - 35/68-

36 의약품의독성시험 ( 복귀돌연변이시험 ) - 36/68-

37 의약품의독성시험 ( 복귀돌연변이시험 ) - 37/68-

38 의약품의독성시험 ( 염색체이상시험 ) - 38/68-

39 의약품의독성시험 ( 소핵시험 ) 각동물로부터적출한대퇴골로부터 23 게이지주사침을사용, 3 ml FBS로골수를씻어내려현탁하여 1000 rpm으로 5 분간원심분리하였다. - 39/68-

$fractionated bone$

40 의약품의독성시험 ( 소핵시험 ) PCE w/ MN (bone marrow) NCE (Column fractionated bone marrow) - 40/68-

41 의약품의독성시험 4. 생식, 발생독성시험 수태능및초기배발생시험 : 암ㆍ수동물대상, 교배4주전 ~ 착상 ( 교미후 7일 ) 배ㆍ태자발생시험 ( 최기형성시험 ) : 암컷대상, 착상 ( 교미 7일 ) ~ 경구개폐쇄시기 ( 교미 18일 ) 출생전후발생및모체기능시험 : 암컷대상, 착상 ( 교미 7일 ) ~ 이유기 ( 출생후 22일 ) - 41/68-

42 의약품의독성시험 수태능및초기배발생시험 -Segment I 생식세포발생 교배 Gestation to day 14 p.c. Males 2-10 weeks Females 2 weeks 착상 Treatment until day 6 p.c Start with unpaired animals N EC R O PS Y 검사항목 일반독성학적검사 ( 임상증상, 사료섭취, 체중 ) 성주기 ( 교배전 2 주간 ) 교배기간 교배율, 임신율 황체수, 착상수등 정자분석 생식기에대한조직학적검사 Rats are hyperfertile - 42/68-

43 의약품의독성시험 성주기검사 Diestrus Diestrus Proestrus Early Proestrus Proestrus Proestrus estrus Estrus - 43/68-

44 의약품의독성시험 성주기검사 Estrus Estrus Metestrus Metestrus Metestrus Metestrus Diestrus Metestrus Diestrus - 44/68-

45 의약품의독성시험 정자의검사 - 45/68-

46 의약품의독성시험 정자수측정 - 46/68-

47 - 47/68-

48 의약품의독성시험 정자형태학적검사 Normal sperms Excessive hook Blunt hook Folded tail - 48/68-

49 의약품의독성시험 배ㆍ태자발생시험 -Segment II Pairing Gametogenesis Gestation until one day before birth Start with pregnant females Organogenesis Implantation Treatment start day 6 p.c. until end of organogenesis N ec r o p sy Parameters 일반독성검사 ( 일반증상, 체중, 사료섭취 ) Exposition of Dam (Kinetik) Number and Quality of Implantations Intrauterine Mortality (Embryo or Fetus) Fetal Weight, Sex Anomalies external, visceral, skeletal - 49/68-

50 의약품의독성시험 Fetal Examinations (Day 20pc) external skeletal visceral (n=800; 4 g; 3.5cm) (n=400) - 50/68- (n=400)

51 의약품의독성시험 - 51/68-

52 의약품의독성시험 출생전후발생및모체기능시험 -SEG-3 Gametogenesis Pairing Gestation Birth Lactation Weaning Puberty Gametogenesis (Pairing F1) Implantation Parameters Nursery 행동 F1 Generation Mortality 감각 의생식능력 Body Weight 성장 Treatment day 6 p.c. until day 21 p.p. Reflexes Development Sex Ratio 생식 Start with pregnant females - 52/68-

53 의약품의독성시험 차세대행동및기능검사 - 53/68-

54 의약품의독성시험 기억력시험모리스수미로시험 - 54/68-

55 의약품의독성시험 수동회피반등시험 - 55/68-

56 의약품의독성시험 5. 발암성시험 동물 : rat, mouse ( 암수각군당 50 마리이상 ) 기간 : rat(24~30 months), mouse(18~24 months) 용량 : 3용량이상 - 용량설정시험 (DRF) 필요 강제투여혹은사료 ( 물 ) 혼입투여 혈액검사, 병리학적검사 일반적으로임상 II상시험개시후시작 - 56/68-

57 의약품의독성시험 6. 기타독성시험 국소독성시험 ( 피부자극성시험, 안점막자극성시험 ) 의존성시험 ( 마약류등 ) 항원성시험 ( 면역유발 ) Active systemic anaphylaxis (ASA) Passive cutaneous anaphylaxis (PCA) Skin sensitization study (GPMT) 면역독성시험 ( 면역억제 ) Cell-mediated immunity, humoral immunity, Macrophage function, natural killer cell function 등 국소내성 ( 주사제 ) - 57/68-

58 기타물질의독성시험법 6. 의약품등의독성시험기준 이외의독성시험 급성흡입독성시험 ( 흡입제, 산업용신물질등 ) 아급성흡입독성시험 ( 흡입제, 산업용신물질등 ) 지발성신경독성시험 ( 농약, 산업용신물질등 ) 어류를이용한독성시험 ( 농약, 산업용신물질등 ) 기타물질의안전성평가 : 임상시험이없음 ( 기능성식품제외, 2004) - 58/68-

59 PHMG - 59/68-

60 GLP( 비임상시험기준 ) Good Laboratory Practice ( 우수실험실운영규정 ) - 비임상시험에대한제반준수사항을규정함으로써시험과정및결과에대한신뢰성확보를목적으로한다. - ( 식품의약품안전처고시제 호 ) - 60/68-

61 GLP( 비임상시험기준 ) GLP(Good Laboratory Practice) 란? 시험기관에서행해지는시험이계획, 실행, 점검, 기록, 보고되는체계적인과정과그조건들에관하여총체적사항을규정하는것 GLP 의범위 의약품, 의약외품, 화장품, ( 기능성식품 ) 등의비임상시험 GLP 의목적 신뢰성확보, 자원의효율성증대, 생명체의희생을최소화 GLP 운영의필요성 - 국내의약품독성자료규격 OECD GLP 요구 (2003년 1월부터의무화 ) - 해외개발시시간적, 경제적중복투자방지 - 개발물질에대한정확한 toxicity profile 확보 - 61/68-

62 GLP( 비임상시험기준 ) GLP 운영의기본요건 1. 조직과인원운영책임자, 시험책임자, 주임시험자, 시험담당자, 신뢰성보증 (QAU) 책임자, 신뢰성보증담당자, 기타 2. 표준작업수순서 (SOP) 3. 신뢰성보증부서 (QAU) 4. 시설 5. 장비 6. 시험계획서 7. 시험의수행 8. 최종보고서 9. 자료의보관 - 62/68-

63 QAU 활동의목적 GLP 특성 : Record( 기록화 ), Document( 문서화 ), Verify( 증거화 ) 신뢰성향상구성요소, 문서화, 제3자에의한보증 완전성향상 사고미연방지, 최소한영향 / 신속회복, 재발방지 QAU 활동 윤리성향상 인권존중, 도덕 효율성향상 자원의최대한활용, 비용 / 퍼포먼스향상 - 63/68-

64 다함께생각해보는시간 1. 작은실수의파급효과 Animal care & CK increase Cage에 foot 끼여부운상태에서측정 Sexual immaturity & Spermatogenesis study Dog의성성숙정도에기인, 3month Human study에서확인 2. Documentation 의중요성 Hypercholesterolemia in HD emaciated dogs Feed intake가적어 can feed 공급으로발생 - 64/68-

65 匠人精神의新藥開發 과연신약개발에서가장중요한것은? Human MIND (Reliance) - 65/68-

66 이쥐가내쥐다!!! - 66/68-

67 마치면서! HUMAN - ANIMAL RELATIONS One of the most important aspects of laboratory animal husbandry is the role played by the animal technician. The care giver is the primary source of well-being. 실험동물을이용한동물실험의결과는실험동물의올바른사육에서시작됩니다. 실험동물의복지와윤리적사용에가장중요한역할은실험동물기술사들의손끝에달려있습니다. - 67/68-

68 Thank you for your attention! Tel: /68-

내시경 conference

내시경 conference 부울경소화기내시경학회 6월집담회 고신대학교복음병원소화기내과전임의서광일 F/63 CASE C.C) epigastric pain for 2 wks P. I) 2014.04.16 EGD at LMC adm via OPD for further evaluation. P. Hx) CASE HTN/DM/Hepatitis/Tbc (+/+/-/-) S. Hx) N-S ROS)