제 7 장. 항생물질의약동력학 감염질환의치료를위해서는적절한항생제를선택하여야하며, 용량 용법을올바르게설정하여최대의효과를얻으면서독성을피하여야한다. 특정감염증에대한적절한항생제를선정에는, 원인균, 항생제에대한감수성, 감염부위및그부위로의유리 (free) 항생제침투, 국소요소 ( 산소의존재여부, ph, 감염균의수등 ), 내성발현의가능성, 숙주요소 ( 면역상태, 병발질환, 장기기능, 병용약물등 ), 그리고잠재적인부작용등많은요소들이고려되어야한다. 일단항생제를선택하면약동학및약력학적특성에따라최적의용량 용법을결정할수있다. 약동학 (Pharmacokinetics) 이란체내약물동태의특성을일컫는것이다. 약물의흡수, 분포, 대사, 배설 (ADME) 및그리고생체이용률, 단백결합등의중요한개념들을포함한다. 약동학의원리들은감염질환의분야에서널리이용되어왔으며, 가장대표적인것은 aminoglycoside 같은항생제의적절한농도를유지하는데이용하는것이그예이다. 항생제의약력학 (Pharmacodynamics) 은보다새로운개념으로서, 시간에따른작용부위에서의약물농도와항균작용간의상호작용에관련된분야임. 127/665 Pharmacokinetics 128/665
1. 흡수 (Absorption) 정맥주사후의약물의흡수는빠르고완전한것으로간주된다. 반대로경구또는근육주사등혈관외투여후의흡수는상대적으로느리기때문에, 최고혈중농도도달시간에지연이일어나며 ( 대개 1~2 시간 ), 흡수가되는동안에도약물의소실이일어나므로최고혈중농도도정맥주사시보다낮다. 또한일부환자에서경구또는근육주사제제의흡수는불규칙하거나불완전할수있다. 초회통과효과 (First-pass effect) 는약물이장내흡수후, 간을통과하면서전신순환에도달하기전에그일부가대사되는것을일컫으며, 경구투여된약물의혈중농도를낮추는원인이될수있다. 따라서, 경구투여시의생체이용률 (Bioavailability, 전신순환에도달하는활성약물의분율 ) 은흔히정맥주사시의생체이용율보다낮다. 많은경구투여약물들은중증의감염증에효과를보이기에충분한농도에도달하지못하기때문에, 이경우약물요법은흔히정맥주사로시작한다. 129/665 1. 흡수 (Absorption) 그러나 fluoroquinolone, fluconazole, rifampicin, metronidazole, doxycycline, chloramphenicol, cotrimoxazole 등의약물들은뛰어난경구흡수율를보여경구투여시에도정맥주사시와비슷한양상을보인다. 이들의경구용제제는비용이적게들고, 카테터관련감염및정맥염등주사요법과관련된위험성을피할수있고, 환자들이선호하기때문에, 많은의료기관에서가능한경우에높은생체이용률을보이는경구용제제의사용을권장하고있다. 이러한방법은장폐색, short-bowel syndrome, 장허혈, 구토, 설사등경구흡수를저해할수있는요소를지닌일부환자에서는부적절할수있다. 또한위장관내에서의약물상호작용이일부약물의경구흡수를감소시킬수있다. 제산제, 철분제제, 일부복합비타민 - 미네랄제제에함유된 2 가또는 3 가양이온 (cation) 의투여는, chelation 을통하여경구투여된 quinolone 또는 tetracycline 의흡수를상당히저해할수있다. 130/665
1. 흡수 (Absorption) 위장관내 ph 의변화도일부항생제의흡수에영향을줄수있다. Itraconazole, ketoconazole, cefuroxime proxetil, cefpodoxime proxetil 등은최대흡수를위하여위산도, 즉낮은 ph 의위액이요구된다. 중환자, 면역억제환자, 또는노인환자에서는위액의 ph 가증가할수있으므로이들제제의흡수가저하될수있다. 위액의 ph 를증가시키는약물 (H 2 길항제, proton pump 억제제, 제산제등 ) 의투여도이들약물의흡수를감소시킬수있다. 일부항생제에서는위내음식물의존재여부, 심지어는지방및단백질함량등음식물의종류까지도경구흡수에영향을미친다. 약물흡수에영향을미칠수있는상호작용을피하기위해서는, 경구용항생제를처방하기전에해당약물의정보를참조하여음식물및다른약물과관련하여알맞은투약시간을결정하여야함 131/665 2. 분포 (Distribution) 약물의체내분포에영향을주는요소는많다. 약물을조직에분포시키기보다는혈장내에머무르게하는요소로는, 낮은지용성, 단백결합의증가, 낮은조직결합등이있다. 약물을조직에보다많이분포시켜혈중농도를낮추는요소로는, 높은지용성, 단백결합의감소, 그리고높은조직결합등이있다. 분포용적 (volume of distribution; Vd) 은약물의분포를나타내는약동학적지표이다. 분포용적은일정양의약물이체내전체에혈중농도와같은농도로존재한다고가정하였을때, 체내약물의총량을함유하는데필요한용적의크기를의미한다. ( 혈중농도, 분포용적 ) 분포용적은실질적인체내구획이아닌가상적인용적이므로 겉보기 분포용적 ( apparent Vd) 이라고칭하는것이보다정확하다. 분포용적은일종의비례상수로생각할수있고, 체내약물의양을알고혈중농도를예측할때, 혹은원하는혈중농도에도달하기위한투여용량을산출할때유용하며, 정맥투여의경우다음식으로표현된다. Vd = ( 체내약물의양 / 측정된 Cp) = { 투여용량 / ( 투여직후 Cp 투여직전 Cp)} (Cp = 혈장또는혈중농도 ) 132/665
2. 분포 (Distribution) 세포외액 (extracellular fluid) 또는혈장에주로분포하는약물은 세포외액구획과비슷한작은분포용적을가질것이고, 특정용량에 대하여상대적으로높은혈중농도를나타낼것이다. Aminoglycoside 는이러한약물의예로서분포용적이약 0.3 L/kg 이다. 이와는반대로조직, 세포또는혈장외체액에넓게분포하는약물 은큰분포용적과상대적으로낮은혈중농도를나타낼것이다. 예를들어 azithromycin 은세포내농도및조직농도가상당히높고혈중농도는상대적으로낮으며, 분포용적은약 30 L/kg 로서매우크다. 분포용적이약물의조직분포정도에대한정보를주기는하지만, 약 물이어디에분포하는가를알려주지는않는다. 예를들어, 약물이큰분포용적을가진다고해서그약물이뇌척수액또 는전립선액에어느정도로분포하는가를알려주지는않는다. 그러므로감염부위및그약물이감염부위에얼마나잘침투하는가에대한세부정보를아는것이중요하다. 133/665 2. 분포 (Distribution) 약물이감염부위에얼마나잘침투하는가에따라항생제의용량을변경하는것이필요할수있다. Aminoglycoside 는기관지분비물에잘침투하지못하므로, 폐감염증에는보다높은용량이사용되어야한다. 많은항생제들은중추신경계에잘침투하지못하므로, 뇌막염을치료하는데에는보다높은용량의적절한항생제 (penicillin, 3 세대 cephalosporin, vancomycin 등 ) 가사용된다. 대조적으로소변등배설부위에서는혈중에비하여약물농도가상당히높을수있으며, 보다낮은용량을사용하는것이적절할수있다. Chlamydia, Legionella, Brucella 등의세균은세포내에존재하는경향이보이며, 약물이 (macrolide, tetracycline, fluoroquinolone 등 ) 세포내에침투하여활성을보이는가의여부는분포용적으로부터예측될수는없다. 134/665
2. 분포 (Distribution) 감염부위의혈류공급은항생제의분포및효능에영향을주는또다른요소가될수있다. 당뇨병환자에서족부가감염된경우처럼, 심한혈관질환을가진환자는말초감염부위에충분한양의약물을운반하기에는충분치못한혈류공급을보일수있다. 또한많은항생제들이눈, 뇌, 전립선등투과장벽을가진격리부위의감염에잘침투하지못하기때문에치료가어려울수있다. 이러한종류의감염에서는약물의지용성, 분자량, pka, 각체액 ph에서의이온전하, 능동수송펌프등이중요한고려사항이다. 따라서감염을치료하기위해서는원인균의종류, 감염부위, 그리고약물이그부위에분포하여활성을나타내는가등에대한지식을가지고있어야한다. 135/665 3. 대사및배설 약물의소실 (elimination) 은대사 (metabolism) 또는배설 (excretion) 을통하여일어난다. 대사는일반적으로체내약물소실의주된기전이며, 대부분간에서일어나나, 약물에따라신장, 피부, 폐, 혈액, 위장관벽등다른조직에서도대사가일어날수있다. 일부약물들은대사없이전적으로신장에서소실되나, 약물전체로볼때그러한약물들은상대적으로적은편이다. 배설과정은대부분신장에서일어나며, 일부약물들은담즙등분비물을통하여배설되고, 다른일부약물, 특히휘발성물질은호흡을통하여배설될수있다. 소실경로와는관계없이, 소실속도 (rate of elimination) 는흔히약물의반감기 (half-life) 에의하여표현된다. 반감기는혈중약물농도가반으로감소하는데걸리는시간으로정의된다. 136/665
3. 대사및배설 137/665 3. 대사및배설 T 1/2, Tmax, Cmax, AUC MIC 138/665
Post-Antibiotic Effect (PAE) 혈중농도가측정될수있는수준이하로감소되었는데도, 계속세균사멸효과를보이는경우이다. Aminoglycosides, fluoroquinolones, metronidazole Aminoglycosides의독성은혈장에서의농도와농도지속시간과관련이있다. 즉, aminoglycosides는하루에한번고농도로투여하는것이여러번낮은농도로투여하는것보다더효과적이고, 독성이발생할가능성이적다. 139/665 Pharmacodynamic Indices and Outcome C max = Peak C max / MIC Aminoglycosides, fluoroquinolones, lipopeptides, and lipoglycopeptides Concentration T > MIC AUC / MIC Fluoroquinolones Macrolides Ketolides Clindamycin Tetracyclines Aminoglycosides Glycopeptides Lipopeptides Lipoglycopeptides Oxazolidinones Glycylcylines MIC PAE Beta-lactams MRSA-active cephalosporins C min = Trough Time Craig. Infect Dis Clin North Am. 2003;17:479-501. Rybak. Am J Med. 2006;119:S37-S44. 140/665
Classification of Antibiotics on the Basis of PD Pattern of Activity Conc.-dependent killing & prolonged persistent effects Antimicrobials Aminoglycoside, Fluoroquinolone, Daptomycin, Ketolide Goal of Therapy & PK/PD Parameter correlating with Efficacy Maximize concentrations; 24hr AUC/MIC & peak/mic Time-dependent killing & minimal or no persistent effects Penicillin, Cephalosporin, Carbapenem, Monobactam Maximize duration of exposure; T>MIC Time-dependent killing & moderate to prolonged persistent effects Macrolide, Clindamycin, Streptogramin, Glycopeptide, Oxazolidinone Maximize amount of drug; 24hr AUC/MIC 141/665 Pharmacodynamics 에따른항균제의분류 Time-dependent, concentration-independent, no PAE b-lactam 계항생제 Smaller doses more frequently Continuous IV infusion 이가장좋다. Time-dependent, concentration-independent, intermediate PAE Vancomycin, carbapenems, macrolides, clindamycin Smaller doses more frequently Concentration-dependent, significant PAE Aminoglycosides, fluoroquinolones, metronidazole Larger doses less frequently 142/665
제 8 장. 주요항생물질의개요 천연에서분리된항생물질의수 - 약 10,000 개 이들천연항생물질을출발물질로하여합성된소위반합성항생물질의수도엄청나게많다. 이많은항생물질중에서의약품으로개발하여사용하고있는것은 200 여종에불과하다. 이중의대부분은반합성항생물질이다. 항생물질전부를그화학구조를중심으로하여분류하는것은불가능하나, 현재임상에서사용하고있는주요항생물질은몇개의항생물질소그룹에속하고있다. 베타락탐계항생물질 (β-lactam antibiotics) 테트라사이클린계항생물질 (Tetracyclines) 아미노배당체계항생물질 (Aminoglycosides) 마클로라이드계항생물질 (Macrolides) 안사마이신계항생물질 (Ansamycins) 펩타이드계항생물질 (Peptide antibiotics) 등 143/665