Korean J Hematol Vol. 44, No. 2, June, 2009 Case Report 폐포단백증환자에서발생한혼합형급성백혈병 1 예 부산대학교의과대학내과학교실 정홍렬ㆍ이하린ㆍ박수범ㆍ김효정ㆍ이나리아정재훈ㆍ김미라ㆍ최영진ㆍ정주섭ㆍ조군제 A Case of Acute Biphenotype Leukemia after Diagnosis of Pulmonary Alveolar Proteinosis Hong-Ryeol Cheong, M.D., Ha-rin Lee, M.D., Su-Bum Park, M.D., Hyo-Jeong Kim, M.D., Na-Ri-A Lee, M.D., Jae-Hoon Cheong, M.D., Mi-Ra Kim, M.D., Young-Jin Choi, M.D., Joo-Seop Chung, M.D. and Goon-Jae Cho, M.D. Department of Internal Medicine, College of Medicine, Pusan National University, Busan, Korea We present the case of a 34-year-old man with acute biphenotype leukemia that co-expressed B-lymphoid and myeloid antigen after the diagnosis of pulmonary alveolar proteinosis (PAP). The diagnosis of PAP was established by Periodic Acid-Schiff reaction staining on the Video Associated Thoracoscope guided lung biopsy and biphenotype leukemia was revealed by immunohistochemical stains of the blasts harvested from the bone marrow biopsy. Supposedly, PAP follows a hematologic malignancy, yet this case shows the reverse sequence. (Korean J Hematol 2009;44:117-121.) Key Words: Pulmonary alveolar proteinosis, Acute biphenotype leukemia, B-lymphoid, Myeloid 서 폐포단백증은지질이풍부한 Periodic-Acid-Schiff (PAS) 염색양성의단백물질이폐포와원위부기관지에차있는특이한질환으로서폐간질의구조는정상적으로유지되면서폐포내축적된비정형의단백양물질로인해가스교환의장애를일으키는미만성폐질환이다. 1) 1958년 Rosen 등이처음보고한이래로아직까지그발병기전에대해서명백히규명되지않고있다. 2) 폐포단백증은유전적혹은후천적인다양한원인이있는것으로알려져있고, 이중급성백혈병에서골수구성아세포 (myeloid blast) 에의한결손된 GM-CSF (Granulocyte macrophage colony-stimulating factor) 의생성 론 이이차적인폐포단백증을유발하는것으로보고된바있다. 3) 현재까지급성골수성백혈병이진단된환자, 혹은백혈병의진단과동시에폐포단백증이진단된몇몇증례들이보고된바있지만, 폐포단백증이진단된이후급성백혈병이발생한증례는없었다. 이에저자들은폐포단백증진단 6년이후, 혼합형급성백혈병이진단된 34세남자를보고하는바이다. 증례환자 : 34세, 남자주소 : 진행하는호흡곤란현병력 : 환자는 6년전흉강경하쐐기생검상폐포단백증 (pulmonary alveolar proteinosis) 을진단받고 (Fig. 접수 :2009 년 3 월 17 일, 수정 :2009 년 5 월 14 일승인 :2009 년 5 월 17 일교신저자 : 조군제, 부산시서구아미동 1-10 번지 602-739, 부산대학교의과대학내과학교실 Tel: 051-240-7225, Fax: 051-254-3127 E-mail: chyj@pusan.ac.kr 117 Correspondence to:goon-jae Cho, M.D. Department of Internal Medicine, College of Medicine, Pusan National University 1-10, Ami-dong, Seo-gu, Busan 602-739, Korea Tel: +82-51-240-7225, Fax: +82-51-254-3127 E-mail: chyj@pusan.ac.kr
118 Korean J Hematol Vol. 44, No. 2, June, 2009 1) 전폐세척술(whole lung lavage)시행 후 증상 및 방사 선학적 소견이 호전되어(Fig. 2) 외래에서 경과관찰중 이던 환자로 수일간 지속된 고열과 호흡곤란을 주소로 Fig. 1. VATS lung biopsy. VATS biopsy showed many homogeneous, eosinophilic diastase-resistant PAS reactive material deposition in intra alveolar space (H&E 400). 응급실을 내원하였다. 신체검사소견: 내원당시 혈압 120/70mmHg, 맥박 분 o 당 80회, 호흡수 분당 22회, 체온 38.5 C였고 급성병색 을 보였으며 의식은 명료하였다. 두경부에 림프절은 만져지지 않았으며 흉부청진상 양측호흡음이 감소되 Fig. 3. BM aspiration. BM aspiration showed several undifferentiated blasts. Fig. 2. Computed tomography done before (A) and after (B) whole lung lavage.
정홍렬 외: 폐포단백증 환자에서 발생한 혼합형급성백혈병 1예 어 있었다. 복부검사에서 장음은 정상이었고 간과 비 장은 촉지되지 않았으며 그밖에 특이사항은 관찰되지 않았다. 검사소견: 내원당시 말초혈액검사에서 적혈구 15.6g/ dl, 혈소판 338,000/μl, 백혈구 52,000/μL로 백혈구증 다증이 관찰되었고, 이들중 46%는 아세포(blast)들이었 다. 골수 검사에서 53%가 아세포였고(Fig. 3), 면역학 적 검사상 골수성 및 B림프구성 표지자를 동시에 나타 내었고(CD19+, CD10+, Tdt+, MPO+, CD13+, CD33+), 세포유전자검사상 BCR/ABL1 유전자재배열을 보였다 (Fig. 4). 혈청검사에서 LDH (lactate dehydrogenase) 1,217 IU/L로 증가되어 있었고, AST/ALT 27/33IU/L, BUN/ Cr 8.9/0.9mg/dL였다. 동맥혈가스 검사에서 ph 7.45, PaO2 39mmHg, PaCO2 59.7mmHg, HCO3 27.7mEq/L, 산소포화도 92%로 저산소혈증과 고이산화탄소혈증을 보였다. 폐기능검사에서 중증제한성환기장애 소견을 119 보였다. 방사선검사소견: 본원에서 시행한 흉부단순방사선검 사에서 양측폐하엽에 망상과립형의 음영이 관찰되었 으며, 흉부전산화단층촬영에서 양측폐하엽에 소위 crazy paving 양상의 간유리음영(ground glass opacity)이 관 찰되었다(Fig. 5). 기관지내시경소견: 기관지내 특별한 이상소견은 관 찰되지 않았고, 좌하엽에서 기관지세척 검사를 시행한 결과 회수액이 폐포단백증에서 보이는 전형적인 우유 양 혼탁을 보였다. 치료 및 임상경과: 환자의 전신상태가 양호하지 않 았고, 폐평변이 폐렴을 완전히 감별할 수는 없었기 때 문에 전신마취하에 전폐세척술은 시행하지 못하였다. 환자의 백혈구 수치가 73,220/μl까지 증가하여, Hydroxyurea 4g을 투여하였다. 10일 이후 확인한 혈액검사 상 백혈구수치는 14,500/μl까지 감소하였고, 호흡곤란 Fig. 4. Cytogenetic study showed BCR/ABL1 gene rearrangement. Fig. 5. Plain chest X-ray and computed chest tomography at 2 nd admission. X-ray showed interval increasing extent of crazy paving appearance and ground glass opacity in both lungs.
120 Korean J Hematol Vol. 44, No. 2, June, 2009 도완화되었다. 동반된폐렴으로인해항암제는곧바로투약하지못하였다. 2주간항생제를투약하였고, 이후항암제투약을권유하였으나, 환자와보호자는거절하였고, 15일후보존적치료위해 2차병원으로전원하였다. 고 폐포단백증은표면활성제기원의인지질이폐포내에다량으로축적되어산소화의장애가생기는질환으로표면활성제의분해가감소하거나그기능에문제가생기는것이병인으로알려져있다. 1) 원인에따라선천성과후천성으로분류되며후천성은다시이차성과특발성으로분류할수있다. 선천성폐포단백증은표면활성단백 B의결핍또는 GM-CSF 수용체베타연쇄의이상으로발생하는것으로생각되며, 후천성중에 90% 를차지하는특발성폐포단백증은 GM-CSF 자가항체의존재로인한대식세포의기능이상으로표면활성제의제거에문제가생기면서발생하는것으로보인다. 4) 폐포단백증에서 GM-CSF의역할을증명하는여러연구들이시행되었는데 Dranoff 등은 GM-CSF가결손된돌연변이쥐에서폐포단백증과유사하게표면활성물질과표면활성아포단백이축적되는것을관찰하였고, 5) 다시돌연변이쥐에게 GM-CSF 유전자를재구성시켰을때폐포단백증이완치되는것을관찰하였다. 6) 이차성폐포단백증은규사, 시멘트분진, 알루미늄분진, 이산화티타니움등과같은화학물질에의노출이발병과관계가있다는보고가있으며, 혈액종양이나후천성면역결핍증에서폐포단백증의발생도보고되고있다. 7) 현재까지의문헌고찰에따르면혈액종양과동반된폐포단백증은전체원인의 8% 정도이며, 전세계적으로수십례가보고되었다. 폐포단백증의발병이혈액종양자체와관련있는지, 혹은치료과정과관련이있는지명확하지는않지만, 골수구성아세포에의한결손된 GM-CSF의생성이이차적인폐포단백증을유발하는것이가설로보고된바있다. 8) 폐포단백증의발생빈도는 100,000명당 1명정도로매우드문질환으로 20대에서 50대의연령층에서많이발생하며남녀의비는 2대 1 정도로남자에게서많은것으로알려져있다. 임상증상으로는저산소증으로인한점진적인호흡곤란과소량의객담을동반한기침등이흔하며, 이차감염이동반될경우, 발열, 흉통, 객혈등이발생하기도한다. 이학적소견으로는청진상수포음, 청색증, 곤봉지, 간비대등을보이기도하지만 찰 상당수의환자들에게서이학적소견상특이소견을찾기어려운경우가많다. 3) 검사소견상적혈구증다증, 백혈구증다증, 고글로블린혈증및고지혈증이올수있으며혈청총 LDH가증가할수도있다. 혈청 LDH의증가는병의활성도와관계있다고한다. 9) 혈청SP-A (surfactant protein A) 와 SP-D (surfactant protein D) 가폐포단백증에서현저하게증가된소견을보이기도하지만특이도가높지는않다. 10,11) 폐기능검사는질병의경과에따라폐용적감소로인한제한성환기장애, 확산능의감소, 폐탄성의감소를보이며, 동맥혈저산소증이보인다. 20% 정도에서폐쇄성기능장애를보이는경우도있다. 단순흉부방사선소견으로는양측폐를비교적비슷한정도로침범하고폐부종의양상과비슷하나, 엽상침윤혹은결절상병변을나타낼수있다. 흉부전산화단층촬영에서는엽간격벽의비후와함께간유리양음영이지도상으로분포하여고르지못한포장길모양같은소위 crazy-paving appearance 가나타나면본증을시사한다. 12) 진단은폐포세척술, 경지관지폐생검으로확진할수있고, 기관지경에의한진단방법이실패했을때개흉폐생검으로확진할수있다. 폐포세척술에서우윳빛의삼출액이나오고이삼출액이나기관지생검표본을광학현미경으로관찰하면폐포내에 PAS염색에강한양성을나타내는호산성과립성침착이관찰되며, 전자현미경소견에서층판상소체를나타내는표면활성단백질을증명하면확진이가능하다. 7) 최근에는특발성폐포단백증의병인이주로 GM-CSF의자가항체에의한폐포대식세포의이상에기인함이밝혀지면서혈청내 GM-CSF의자가항체를측정함으로써폐포단백증을진단하거나선별검사에이용하려는시도가이루어지고있다. 13) 치료는이차성의경우기저질환에대한치료가근간을이루고있다. 백혈병과동반된이차성폐포단백증의경우, 치료목적의전폐세척술은별효과가없었으며, 호중구감소증에서회복되거나완전관해가온시점과동시에폐포단백증이호전되어이차성폐포단백증이가역적일수있음을주장한보고가있다. 14) 특발성의경우는일단폐포단백증으로진단이되면환자를적극적으로치료할것인지아니면임상경과를보면서자연적인치유를기다릴것인지를결정해야한다. 증상이없고특별한장애가없으면치료없이기다려볼수있다. 대략 25% 정도에서자연관해가올수있기때문이다. 증상이있고지속적인저산소증으로인한조
정홍렬외 : 폐포단백증환자에서발생한혼합형급성백혈병 1 예 121 직손상의증후가있으면치료를시작한다. 현재가장효과적인치료는전폐세척술이인정받고있다. 전폐세척술을시행한환자는거의모두건강한상태로회복되며, 일부의환자에서만반복적인전폐세척술이요구되는것으로알려져있다. 최근에는 GM-CSF 자가항체에의한병인이밝혀지면서 GM- CSF치료가활발히연구되어지고있으나아직까지는전폐세척술이치료의표준으로여겨지고있다. 4,15) 본증례는 6년전흉강경하쐐기생검을통하여광학현미경상폐포내에 PAS 염색양성을보이는표면활성단백질을확인하여진단을하였다. 전폐세척술을전신마취하에시행후증상호전되어외래에서경과관찰하던중진행하는호흡곤란과발열로다시내원하였고, 검사상폐포단백증의악화와혼합형급성백혈병을진단하였다. 현재까지급성골수성백혈병이진단된환자, 혹은백혈병의진단과동시에폐포단백증이진단된몇몇증례들이보고된바있지만, 폐포단백증이진단된이후급성백혈병이발생한증례는없었다. 저자들이보고한환자는폐포단백증이먼저진단되고, 이후혈액암이진단되었기에, 이차성폐포단백증과발생기전에차이가있을것으로생각되나, hydroxyurea 투여이후폐포단백증증상이완화되었으므로, 두질병사이에는선후관계이상의상관관계가있음을시사하고있다. 요 저자들은폐포단백증진단후, 골수성및 B림프구성표지자를동시에나타내는혼합형급성백혈병이진단된 34세남자를보고하는바이다. 폐포단백증은흉강경을통한폐생검에서 PAS 염색에강한양성을나타내는침착물질을확인함으로써진단을하였고, 혼합형급성백혈병은골수검사및면역조직검사를통해진단을할수있었다. 현재까지급성골수성백혈병이진단된환자, 혹은백혈병의진단과동시에폐포단백증이진단된몇몇증례들이보고된바있지만, 폐포단백증이진단된이후급성백혈병이발생한증례는없었다. 약 참고문헌 1) Claypool WD, Rogers RM, Matuschak GM. Update on the clinical diagnosis, management, and pathogenesis of pulmonary alveolar proteinosis (phospholipidosis). Chest 1984;85:550-8. 2) Rosen SH, Castleman B, Liebow AA. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 1958;258:1123-42. 3) Prakash UB, Barham SS, Carpenter HA, Dines DE, Marsh HM. Pulmonary alveolar phospholipiproteinosis, experience with 34 cases and a review. Mayo Clin Proc 1987;62:499-518. 4) Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2003;349:2527-39. 5) Dranoff G, Crawford AD, Sadelain M, et al. Involvement of granulocyte-macrophage colonystimulating factor in pulmonary homeostasis. Science 1994;264: 713-6. 6) Huffman JA, Hull WM, Dranoff G. Pulmonary epithelial cell expression of GM-CSF corrects the alveolar proteinosis in GM-CSF-deficient mice. J Clin Invest 1996;97:649-55. 7) Park MS, Jung SC, Jin MI, et al. A case of pulmonary alveolar proteinosis associated with pulmonary tuberculosis. Tuberc Respir Dis 2002;52:411-8. 8) Doki N, Hoshino T, Irisawa H, Sakura T, Miyawaki S. Acute myeloid leukemia complicated with pulmonary alveolar proteinosis at presentation. Rinsho Ketsueki 2005;46:522-6. 9) Martin RJ, Rogers RM, Myers NM. Pulmonary alveolar proteinosis: shunt fraction and lactic acid dehydrogenase concentrations as aids to diagnosis. Am Rev Respr Dis 1978;117:1059-62. 10)Honda Y, Kuroki Y, Shijubo N, et al. Aberrant apearnace of lung surfactant protein A in sera of patients with idiopathic pulmonary fibrosis and its clinical significance. Respiration 1995;62:64-9. 11) Honda Y, Kuroki Y, Matsuura E, et al. Pulmonary surfactant protein D in sera and bronchoalveolar lavage fluids. Am J Respir Crit care Med 1995;152: 1860-6. 12) Holbert JM, Costello P, Li W, Hoffman RM, Roqers RM. CT features of pulmonary alveolar proteinosis. AJR AM J Roentgenol 2001;176:1287-94. 13) Bonfield TL, Russell D, Burgess S, Malur A, Kavuru MS, Thomassen MJ. Autoantibodies against granulocyte macrophage colony-stimulating factor are diagnostic for pulmonary alveolar proteinosis. AM J Respi Cell Mol Biol 2002;27:481-6. 14) Cordonnier C, Fleury-Feith J, Escudier E, Atassi K, Bernaudin JF. Secondary proteinosis is reversible cause of respiratory failure in leukemic patients. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:788-94. 15) Venkateshiah SB, Yan TD, Bonfield TL, et al. An open-label trial of granulocyte macrophage colony stimulating factor therapy for moderate symptomatic pulmonary alveolar proteinosis. Chest 2006;130:227-37.