만성폐쇄성기도질환혁신신약개발전략 포항공과대학교생명과학과김윤근 1. 서론 최근 WHO에서는 2020년에인간의수명과삶의질을결정하는 4대질환군을지정하였는데, 이중에하나가기도폐색에의한호흡곤란을특징으로하는만성폐쇄성기도질환 (chronic obstructive airway disease) 이다. 만성폐쇄성기도질환은가역적인기도폐색을특징으로하는천식 (asthma) 과비가역적인기도폐색을특징으로하는만성폐쇄성폐질환 (chronic obstructive pulmonary diseases, COPD) 으로구별할수있다. 천식은공기중에있는알레르겐등에의한과민반응으로만성적인기도염증과이에따른기도과민성에의해가역적인기도폐색을특징으로하는질환이다. 반면, COPD는천식과달리비가역적인기도폐색을특징으로하는질환으로서만성 ( 세 ) 기관지염 (chronic bronchitis/bronchiolitis) 과폐기종 (emphysema) 이비가역적기도폐색을일으키는주요원인질환으로알려져있다. 특히, COPD로인한사망률은전세계적으로 4위를차지하고있고, 더욱이 10대사망원인질환중에서사망률이유일하게증가하는질환이다. 고령인구의증가로인해향후유병률과사망률이더욱증가할것으로예측되어, WHO에의하면질병부담지수가 1990년 12위에서 2020년에는세계적으로 5위로올라설것으로전망하고있다. 2. 만성폐쇄성기도질환의산업적중요성 천식은전연령층에걸쳐유병률이높고, 가옥구조의서구화와함께실내생활에보내는시간이증가하면서유병률이급증하는질환이다. 현재까지천식의주치료약제는흡입스테로
이드제, 지속성교감신경자극제, 데오필린제제, 류코트리엔수용체차단제등이주요치료약물이다. GSK의흡입스테로이드 + 교감신경자극제인 Advair/seretide인경우전세계시장의 4위, MSD의류코트리엔차단제인 singulair인경우 15위를차지할정도로시장규모가매우크다. 만성폐쇄성폐질환의질병경과는만성적으로수십년간에걸쳐서진행하고비가역적인기도폐색을보이므로, 이로인한치료비의부담과사회적손실은막대하다. 미국의경우 1993년만성폐쇄성폐질환으로인한총비용은 239억달러에이르고, 질환으로인한평균재원기관은 6.9일, 클리닉방문횟수는 14.3백만회에이르고있다. 이러한사회경제적부담은예측되는만성폐쇄성폐질환의발병률및사망률의증가로인해향후더욱더커질것으로예상된다. 하지만아직까지질병의발생이나진행을억제하는약물이없는상황이다. 3. 만성폐쇄성기도질환의 unmet medical need 천식은호산구성염증을특징으로하는질환으로알려져있고, 호산구성염증은기존의흡입스테로이드제에잘반응하는특징을갖고있다. 그러나중증천식인경우호산구성염증보다는호중구성염증이병인에중요하고, COPD인경우에는환자의 90% 이상에서호중구성염증이관찰된다. 그러나호산구성염증과는달리호중구성염증인경우스테로이드에대한저항성이있어이를극복할수있는약물개발이절실한실정이다.
4. 병인기전을기반으로한만성폐쇄성기도질환혁신신약개발전략 1) 면역학적병인기전에근거한치료약물작용점설정 가역적인기도폐색을특징으로하는천식인경우집먼지진드기등에서분비되는흡입알레르겐이주요원인인자로생각한다. 그렇지만, 알레르겐이외에도천식을유도할수있다는증거가최근주목받고있다. 또한, 천식의면역학적병인과관련해선 Th2 면역반응에의한호산구성염증이중요하다고알려져있으나, 반수이상의천식환자에서보이는비호산구성천식의면역학적병인을 Th2 면역반응보다는 Th1 및 Th17 면역반응이중요하다는연구결과가주목받고있다. 한편, 비가역적기도폐색을특징으로하는 COPD인경우에는흡연, 대기오염등의자극물질이원인인자로서중요하다고알려져있으나, 담배연기를반복흡입시뚜렷한 COPD의병리소견을보이지않고, 특히중증 COPD 환자에서보이는 T cell의침윤소견이흡연등의자극물질로는유도되지않는다. 그래서 COPD의병인에흡연등의자극물질보다는감염성인자의중요성이최근부각되기시작하였다. 또한, 감염성인자에의한호중구성염증의주요면역학적병인기전으로 Th17 면역반응이중요하다는여러증거가대두되고있다. 따라서혁신적인신약을개발하기위한전략으로서스테로이드에잘반응하지않는 Th1/Th17 면역반응을조절할수있는신약개발이중요하다.
2) 단일약물작용점 (single target) 대신에여러약물작용점 (multiple target) 에작용하는후보약물발굴 신약개발은크게경험적으로효능이있는후보약물에서출발하여약효를검증하는효능기반약물발굴 (phenotype-based drug discovery) 과병인기전에근거하여 therapeutic target에작용하는후보약물을도출하는표적기반약물발굴 (target-based drug discovery) 로대별할수있다. Target-based drug discovery인경우, 주로는 single target에작용하는후보약물을발굴하는데초점을두고있다. 그러나만성폐쇄성기도질환과같은만성염증질환인경우에 single target 보다는 multiple target이질병의병인에작용하므로, magic bullet (single drug) 전략이적합하지않으며, multiple target에대한약리작용을갖는물질을발굴하는것이바람직하다. 이를위해선 single target에초점을둔약물스크리닝보다는병인기전을잘대변하는약물스크리닝시스템을통해유효물질 (hit) 을발굴하고, 질병상태를잘반영하는질환동물모델에서효능을평가하여선도물질 (lead compound) 을발굴하는것이중요하다. 5. 결론 20세기후반분자생물학이의생명과학분야연구의대세로자리잡으면서만성폐쇄성기도질환을포함한난치성만성질환에대한혁신신약개발이가능할것으로많은사람이예상하였다. 분자생물학을기반으로한만성염증질환의병인을분자수준에서이해하고자하는연구결과새로운약물작용점이도출되었지만, 단일약물작용점에작용하는약물개발이한계를보이고있다. 따라서만성폐쇄성기도질환에대한혁신신약을개발하는데있어단일약물작용점보다는여러약물작용점에작용하는후보약물을발굴하는것이좀더효율적인신약개발전략이라생각한다. 또한, 스테로이드에잘반응하는호산구성염증보다는스테로이드저항성의주요병태생리인호중구성염증을타겟으로하는것이혁신신약개발의핵심사항이다. 따라서만성적인
원인인자노출에의해발생하는호중구성염증을특징으로하는만성폐쇄성기도질환을치료하는약물을개발하기위해선정확한원인인자와이로인한면역학적병인기전을잘이해하고, 이를기반으로새로운약물스크리닝방법과질병동물모델을통한효능평가를통해효율적인후보물질을발굴하는것이, 혁신신약을개발하기위한선결조건이라생각한다. 참고문헌 1. Barnes, P.J. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nature Reviews Immunology 2008, 8, 183-92. 2. Terstappen, G.C., Schlupen, C., Raggiaschi, R., Gaviraghi, G. Target deconvolution strategies in drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 891-903. 3. Kim, Y.M., Kim Y.S., Jeon, S.G., Kim, Y.K. Immunopathogenesis of allergic asthma: more than the Th2 hypothesis. Allergy Asthma Immunol. Res. 2013, 189-96. 4. Kim, Y.K., Oh, S.Y., Jeon S.G., et al. Airway exposure level to lipopolysaccharide determine type 1 versus type 2 experimental asthma. J. Immunol. 2007, 15, 5375-81. 5. Jeon, S.G., Moon, H.G., Park, H.G., et al. Th2 and Th1 lung inflammation induced by airway allergen sensitization with low and high doses of double-stranded RNA. J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 120, 803-12. 6. Decramer, M., Janssens, W., Miravitles, M. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2012, 379, 1341-51. 7. Shafazand, S. Review: Inhaled medications vary substantively in their effects on mortality in COPD. Annals of Internal Medicine 2013, 158, JC2.